ArchivDeutsches Ärzteblatt35-36/2018Gastroösophageale Adenokarzinome: Checkpointinhibitor als Zweitlinie nicht effektiver als Taxan, aber verträglicher

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Gastroösophageale Adenokarzinome: Checkpointinhibitor als Zweitlinie nicht effektiver als Taxan, aber verträglicher

Dtsch Arztebl 2018; 115(35-36): A-1545 / B-1306 / C-1294

Siegmund-Schultze, Nicola

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Foto: Science Photo Library/Cnri
Foto: Science Photo Library/Cnri

Für Pembrolizumab, ein Antikörper gegen das Checkpoint-Molekül PD-1, war in einer Phase-2-Studie eine gute Antitumor-Aktivität bei Patienten mit fortgeschrittenen, vorbehandelten gastroösophagealen Adenokarzinomen belegt worden (1). Nun wurde der Checkpointinhibitor in Phase 3 bei Patienten geprüft, die nach einer Platin-Fluoropyrimidin-basierten Erstlinientherapie ein Rezidiv hatten (2). 148 Zentren in 30 Ländern waren beteiligt, auch deutsche Kliniken. 592 Patienten wurden prospektiv randomisiert: Eine Gruppe erhielt Pembrolizumab (200 mg) alle 3 Wochen für maximal 35 Zyklen (n = 296) und eine zweite Paclitaxel 80 mg/m2 an Tag 1, 8 und 15 in 4-Wochen-Zyklen (n = 296). Vor Therapie wurde der PD-L1-Expressionsgrad ermittelt. 395 Teilnehmer hatten einen PD-L1 combined positive score (CPS) ≥ 1, und eine Hälfte wurde der Pembrolizumab-Gruppe zugeordnet (n = 196), die zweite zu Paclitaxel (n = 199). Primäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) jeweils in den Populationen mit CPS ≥ 1.

Die Studie verfehlte knapp eine statistische Signifikanz beim Unterschied im Gesamtüberleben: Es betrug median 9,1 Monate unter Pembrolizumab und 8,3 Monate unter dem Taxan. Die 95-%-Konfidenzintervalle (95-%- KI) lagen bei (6,2; 10,7) und (7,6; 9,0), die Hazard Ratio (HR) für ein Versterben unter Checkpointinhibition vs. Paclitaxel betrug 0,82 (p = 0,042). Es gab keine wesentlichen Unterschiede über Subgruppen hinweg wie Alter (≤/> 65 Jahre), Geschlecht, ECOG-Performance, histologischem Subtyp oder primärer Tumorlokalisation.

Ausnahme waren Patienten mit starker PD-L1-Expression (CPS ≥ 10; n = 108; 53 vs. 55 pro Gruppe): Das OS lag bei Pembrolizumab-Therapie bei median 10,4 Monaten vs. 8,0 Monate unter Paclitaxel (HR: 0,64; [0,41; 1,02]). Nach 12 Monaten waren 14 % unter Antikörpertherapie progressionsfrei am Leben und 9 % im Paclitaxel-Arm.

Wenn Patienten auf den Checkpointinhibitor ansprachen, dann im Median länger als auf das Taxan: 18,0 vs. 5,2 Monate. Ebenfalls deutlich waren Unterschiede in der Subgruppe mit einem hohen Level an Mikrosatelliten-Instabilität (n = 27): Das mediane OS bei Paclitaxel betrug 8,1 Monate (ca. 22 % Überleben nach 1 Jahr) und war in der Pembrolizumabgruppe noch nicht erreicht (ca. 67 % OS nach 1 Jahr).

Fazit: „Die Studie hat insofern ihr Ziel verfehlt, als Pembrolizumab in der Gesamtgruppe nicht signifikant wirksamer war als das Taxan“, erläutert Prof. Dr. med. Jörg Trojan, Leiter des Schwerpunkts Gastrointestinale Onkologie der Universitätsklinik Frankfurt/Main. „Es gab aber deutliche Vorteile des Checkpointinhibitors bei hoher PD-L1-Expression und hohem Level an Mikrosatelliten-Instabilität. In der Selektion von Patienten auf die beiden Biomarker hin könnte die Zukunft von Pembrolizumab bei dieser Tumorentität liegen. Einen klaren Vorteil für Pembrolizumab gab es bei den Nebenwirkungen: Übelkeit, Diarrhöe, Fatigue und Alopezie waren deutlich seltener als bei der Taxantherapie, immunologische Nebenwirkungen von Pembrolizumab selten schwerwiegend.“

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

  1. Fuchs CS, Doi T, Jang RW, et al.: Safety and efficacy of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: phase 2 clinical KEYNOTE-059 trial. JAMA Oncol 2018; 4: e180013.
  2. Shitara K, Özgüroğlu M, Bang YJ, et al.: Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet 2018; 392: 123–33.

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