ArchivDeutsches Ärzteblatt39/2018CAR-T-Zelltherapie: Neuland: Wie man „lebende“ Arzneimittel bewertet

MEDIZINREPORT

CAR-T-Zelltherapie: Neuland: Wie man „lebende“ Arzneimittel bewertet

Dtsch Arztebl 2018; 115(39): A-1702 / B-1435 / C-1421

Schüßler-Lenz, Martina; Müller-Berghaus, Jan; Keller-Stanislawski, Brigitte

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Die erste Immuntherapie, die sich genmanipulierter menschlicher T-Zellen bedient, ist nun in Europa verfügbar. Die innovative CAR-T-Zelltherapie stellte eine Herausforderung an die wissenschaftliche Bewertung der klinischen Studiendaten und die Nutzen-Risiko-Bewertung dar.

Schema der Vorgehensweise bei einer CAR-T-Zell-Therapie. Foto: Science Photo Library Elam, Gunilla
Schema der Vorgehensweise bei einer CAR-T-Zell-Therapie. Foto: Science Photo Library Elam, Gunilla

Mit der Zulassung der CAR-T-Zellen Axicabtagene ciloleucel (Yescarta®) und Tisagenlecleucel (Kymriah®) geht die Behandlung von malignen B-Zell-Lymphomen und B-Zell-Leukämien in eine neue Ära. Das innovative Therapiekonzept besteht darin, dass Krebspatienten durch Leukapherese T-Lymphozyten entnommen werden, diese ex-vivo mithilfe viraler Gentransfervektoren mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) ausgestattet, expandiert und dem Patienten nach nicht-ablativer Lymphodepletion intravenös injiziert werden.

Das CAR-Molekül besteht aus drei Komponenten:

  • einem extrazellulären, antigenbindenden Antikörperfragment, das die gewählte Zielstruktur auf der Tumorzelle detektiert;
  • einem Transmembranteil, der den CAR in der Membran der T-Zelle verankert, und
  • der für die therapeutische Aktivität entscheidenden intrazellulären Signalsequenz, die für die Aktivierung der CAR-T-Zelle verantwortlich ist.

Diese so veränderten Zellen werden anschließend dem Patienten verabreicht mit dem Ziel, gezielt die Krebszellen abzutöten. Nach Aktivierung durch die Tumorzellbindung werden die CAR-T-Zellen zu zytotoxischen T-Zellen, zerstören die Tumorzellen und beginnen zu proliferieren. Dadurch werden sie zu einem einzigartigen therapeutischen Wirkstoff, der sich im Patienten vermehrt („living drug“) und so über die Zeit zu einer Wirkstofferhöhung führt. Nach Verschwinden des Tumors können die CAR-T-Zellen länger im Patienten persistieren und bei Wiederauftreten des Tumors erneut aktiv werden.

Nebenwirkungen

Bei Aktivierung der zytotoxischen CAR-T-Zellen treten unterschiedlich schwere Nebenwirkungen auf, die eine zeitweise intensivmedizinische Betreuung des Patienten notwendig machen können. Ursache sind unter anderem eine massive Freisetzung körpereigener Botenstoffe (Zytokinsturm), die zu hohem Fieber und lebensbedrohlichen Organschäden führen. Weitere mögliche Nebenwirkungen sind Neurotoxizität und Tumorlysesyndrom, bei dem es durch das Zerfallen der attackierten Tumorzellen zu einer Freisetzung der Zellinhalte mit entsprechenden Nebenwirkungen kommt.

Auch können sogenannte Off-tumor/On-target-Effekte auftreten, falls das Tumorantigen nicht nur auf Tumorzellen, sondern auch auf gesunden Zellen exprimiert wird (1). Ein Beispiel ist die B-Zell-Aplasie und die damit verbundene Agammaglobulinämie, die den Patienten anfälliger für Infektionen machen kann. Die Behandlung erfolgt mit intravenösen Immunglobulinen (2).

In der Europäischen Union werden die CAR-T-Zellen arzneimittelrechtlich als genetisch modifizierte Zellen und als Gentherapeutika eingeordnet. Sie gehören damit zu den sogenannten Neuartigen Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP). ATMPs müssen für ihre Marktzulassung das zentralisierte Zulassungsverfahren durchlaufen. Der speziell für diese Produktgruppe bei der EMA geschaffene Ausschuss für Neuartige Therapien (CAT) ist federführend für die wissenschaftliche Bewertung von Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einschließlich der Umweltverträglichkeit zuständig. Im CAT sind Wissenschaftler und Ärzte aus allen europäischen Zulassungsbehörden vertreten, für Deutschland sendet das Paul-Ehrlich-Institut Vertreter.

Axicabtagene ciloleucel (Yescarta®) besitzt einen gegen CD19 gerichteten CAR, der intrazellulär die von CD28 abgeleitete Sequenz zusammen mit der Signaldomäne von CD3zeta trägt. Die klinische Entwicklung war überwiegend in den USA durchgeführt worden. Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden in einer offenen, unkontrollierten multizentrischen klinischen Prüfung an erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom evaluiert (ZUMA-1-Studie).

Die Einschlusskriterien beinhalteten unter anderem das diffuse, großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL), das primäre mediastinale B-Zell-Lymphom (PMBCL) und transformierte follikuläre Lymphome (TFL). Unterstützende klinische Daten stammten aus einer Studie von akademischen Entwicklern am Nationalen Cancer Institute (NCI) der USA mit einem Produkt, das ein identisches Vektorsystem, aber einen etwas unterschiedlichen Herstellungsprozess verwendete.

ZUMA-1-Studie

Von 111 Patienten, die in die pivotale Studie eingeschlossen wurden (intention to treat, ITT), erhielten 101 Patienten Yescarta (modifizierte ITT). 10 Patienten wurden nicht behandelt: 9 Patienten wegen Krankheitsprogress oder interkurrenten Ereignissen (Thrombose, Spinalstenose, Ileus), bei einem Patienten konnte das Prüfpräparat nicht hergestellt werden. Von den 101 behandelten Patienten hatten 77 Patienten ein DLBCL, 16 Patienten ein DLBCL, das aus einem follikulären Lymphom entstanden war (transformiertes follikuläres Lymphom) und 8 ein PMBCL.

Das Prüfpräparat wurde in einer Dosierung von 2 x 106 transduzierter anti-CD19 CAR-T-Zellen/kg Körpergewicht intravenös infundiert. Das vorangehende Lymphodepletionsregime bestand aus 500 mg/m2 Cyclophosphamid und 30 mg/m2 Fludarabin i.v. an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Tag minus 5 bis minus 3). Primärer Endpunkt der Studie war die Ansprechrate (objective response rate, ORR), definiert als ein partielles Ansprechen oder komplettes Ansprechen (IWG- Kriterien) (3) auf Basis der Beurteilung durch das Studienzentrum. Die Studie wurde geplant, um eine signifikant höhere Ansprechrate als 20 % nachzuweisen.

Die aktualisierte Wirksamkeitsanalyse nach 12 Monaten Follow-up zeigte, dass 66 % (95 % CI 56; 75) der 111 eingeschlossenen Patienten (ITT) ein Ansprechen (ORR) zeigten. 47 % der Patienten hatten eine komplette Remission. Während die meisten Patienten nach einem Monat auf die Therapie ansprachen, gab es auch Patienten, bei denen erst nach 6,5 Monaten eine komplette Remission eintrat.

Tisagenlecleucel (Kymriah®) ist ein ebenfalls gegen CD19 gerichteter CAR, der die 4-1BB-Sequenz zusammen mit der Signaldomäne von CD3zeta trägt. Die klinischen Daten umfassten sowohl die Indikation „Patienten mit rezidiviertem oder refraktären diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom“ als auch die Indikation „Rezidivierte oder refraktäre B-Zell akute lymphatische Leukämie bei Kindern und jungen Erwachsenen“. Die klinische Entwicklung fand in den USA, Kanada und der EU statt, wobei auch hier die überwiegende Zahl der Patienten in den USA behandelt worden war.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit Kymriah® wurde in einer offenen, unkontrollierten, multizentrischen klinischen Prüfung an pädiatrischen Patienten und jungen Erwachsenen im Alter von 3–25 Jahren mit refraktärer oder rezidivierter akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie evaluiert (B-2202-Studie). Von 92 Patienten, die in die pivotale Studie eingeschlossen wurden (ITT- Population) erhielten 75 Patienten Kymriah® (mITT Population). 17 Patienten wurden nicht behandelt: bei 7 Patienten konnte die Prüfsubstanz nicht hergestellt werden, 10 Patienten konnten wegen progredienter Erkrankung oder Toxizitäten nicht behandelt werden. 12 von 75 Patienten wurden mit der in der EU hergestellten Prüfsubstanz behandelt.

B-2202-Studie

Das Prüfpräparat wurde in einer Dosierung von 0,1–2,5 x 108 transduzierter anti-CD19 CAR-T-Zellen i.v. infundiert (Patienten unter 50 kg 2–5 x 106 CAR-T-Zellen/kg). Das vorangehende Lymphodepletionsregime bestand aus 500 mg/m2 Cyclophosphamid an 2 aufeinanderfolgenden Tagen und 30 mg/m2 Fludarabin i.v. an 4 aufeinanderfolgenden Tagen. Primärer Endpunkt der pivotalen Studie war die innerhalb von 3 Monaten nach Infusion der Prüfsubstanz aufgetretene Ansprechrate (overall remission rate, ORR) auf Basis der Bewertung durch ein unabhängiges Expertengremium.

Der statistischen Hypothese zum Nachweis der Wirksamkeit lag die Annahme zugrunde, dass die innerhalb 3 Monaten aufgetretene Ansprechrate für Kymriah über 20 % liegt. Die aktualisierte Wirksamkeitsanalyse zeigte, dass 66 % (95% CI 55,7;75,8) der 92 eingeschlossenen Patienten (ITT) ein Ansprechen (ORR) zeigten. 48,9 % der Patienten hatten eine komplette Remission.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit Kymriah® wurde in einer offenen, unkontrollierten, multizentrischen klinischen Prüfung an erwachsenen Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem DLBCL evaluiert (C-2201-Studie). Von 165 Patienten, die in die pivotale Studie eingeschlossen wurden (ITT), erhielten 111 Patienten Kymriah® (mITT).

54 Patienten wurden nicht behandelt, weil sie verstarben, ihr Einverständnis zurück nahmen, ihr Arzt eine andere Behandlung empfahl oder das Produkt nicht hergestellt werden konnte. Von den 111 behandelten Patienten hatten 88 Patienten ein DLBCL und 21 Patienten hatten ein transformiertes follikuläres Lymphom, 2 Patienten einen anderen Lymphom-Subtyp. 16 von 111 Patienten wurden mit der in der EU hergestellten Prüfsubstanz behandelt.

Das Prüfpräparat wurde in einer Dosierung von 0.6–6.0 x 108 CAR- T-Zellen i.v. verabreicht. Das vorangehende Lymphodepletionsregime bestand aus 250 mg/m2 Cyclophosphamid und 25 mg/m2 Fludarabin i.v. an drei aufeinanderfolgenden Tagen. 91 % der Patienten erhielten zusätzlich eine überbrückende Chemotherapie. Primärer Endpunkt der pivotalen Studie war die innerhalb von 3 Monaten nach Infusion der Prüfsubstanz aufgetretene Ansprechrate (overall remission rate, ORR). Die aktualisierte Wirksamkeitsanalyse zeigte 24,2 % komplette Remissionen in der ITT-Population und 39,8 % komplette Remissionen in der mITT-Population.

Toxizitäten

Der deutlichen antitumoralen Wirkung in stark vorbehandelten Patienten stehen spezifische Nebenwirkungen gegenüber. Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), Infektionen, Hypogammaglobulinämie, Fieber und Neurotoxizität, wobei CRS und Neurotoxizität zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen zählen.

Im wissenschaftlichen Gutachten des CAT wird die Gesamtheit der vorgelegten Daten betrachtet, also Herstellung und Qualität des Arzneimittels, nicht-klinische Untersuchungen, klinische Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit und risikominimierende Maßnahmen für das zugelassene Arzneimittel. Die aus der Analyse der Daten resultierende Nutzen-Risiko-Bewertung fasst die Daten unter Beachtung der Schwere der Erkrankung, der therapeutischen Möglichkeiten, dem Evidenzgrad, noch vorhandener Unsicherheiten und Einschränkungen zusammen.

Die nach Yescarta® und Kymriah® dokumentierten anhaltenden Remissionen bei Erwachsenen mit rezidiviertem Lymphom beziehungsweise bei Kindern mit stark vorbehandelter Leukämie wurden als wichtigste günstige Effekte gewertet. Demgegenüber standen ungünstige Effekte wie die hohe Rate und Schwere der unerwünschten Wirkungen. Als Faktoren, die eine höhere Unsicherheit bedingen, wurden genannt: fehlende Kontrollarme, die kleinen Patientenzahlen der klinischen Studien, die begrenzte Nachbeobachtungszeit mit fehlenden Überlebenszeitdaten, die Anzahl der Patienten, die in die Studien eingeschlossen und aus unterschiedlichen Gründen nicht behandelt werden konnten.

Damit verbunden ergab sich für Kymriah in Studie C2201 die Einschätzung, dass ein Unterschied zwischen den behandelten Patienten (mITT) und den in die Studie eingeschlossenen aber nicht behandelten Patienten bestehen könnte. Eine mit externen klinischen Experten besetzte Gruppe (Scientific Advisory Group, SAG) wurde vom CAT einberufen und kam zu dem Schluss, dass klinisch relevante Wirksamkeit in den Studien gezeigt wurde, auch unter Berücksichtigung der ITT-Daten.

Zellmembran, die an der CAR-T-Zell-Immuntherapie beteiligt ist. Das CARProtein (hellblau) im Kreis bindet spezifisch an CD19-Antigen-Moleküle (lila). Foto: Science Photo Library Gaertner, Juan
Zellmembran, die an der CAR-T-Zell-Immuntherapie beteiligt ist. Das CARProtein (hellblau) im Kreis bindet spezifisch an CD19-Antigen-Moleküle (lila). Foto: Science Photo Library Gaertner, Juan

Therapie von Toxizitäten

Dies war eine im CAT und im Ausschuss für Risikobewertung und Pharmakovigilanz (PRAC) sehr intensiv diskutierte Frage, angesichts der häufigen und zum Teil schweren CAR-T-Zell-induzierten Nebenwirkungen wie Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS), Neurotoxizität, Infektionen und febriler Neutropenie. Der Mechanismus der häufigsten Nebenwirkung CRS hängt wahrscheinlich eng im Sinne einer „on-target“ Toxizität mit dem Wirkungsmechanismus zusammen, es gibt jedoch auch neuere Untersuchungen aus präklinischen Modellen, die eine besondere Rolle von Monozyten/Makrophagen postulieren.

Das CRS geht vermutlich mit einer Expansion und Aktivierung der CAR-T-Zellen sowie der Abtötung der Tumorzellen einher. Klinisch manifestiert es sich, wenn eine große Anzahl von Lymphozyten und/oder myeloischen Zellen aktiviert werden und entzündliche Zytokine freisetzen. Ob die Häufigkeit und Schwere des CRS mit der Tumorlast korreliert (möglicherweise aufgrund einer erhöhten T-Zell-Aktivierung) sollte weiterhin untersucht werden. Das CRS tritt 1–10 Tage nach Infusion der CAR-T-Zellen auf und wird begleitet von hohem Fieber, Müdigkeit, Übel-keit und Herz-Kreislauf-Störungen, Niereninsuffizienz und/oder Leberenzymerhöhungen, ausgelöst durch die Interleukine IL-10, IL-12, IL-2 und IL-6 sowie Tumornekrosefaktor-α und Interferon-γ.

Das CRS lässt sich durch die Gabe des Antikörpers Tocilizumab, der den IL-6-Rezeptor blockiert, und/oder zusätzlich Kortikosteroiden behandeln. Geschieht dies nicht rechtzeitig, kann sich eine Schocksymptomatik mit schwerem Kapillarleck-Syndrom und disseminierter intravasaler Koagulopathie entwickeln. Die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) und das Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) im Zusammenhang CAR-T-Zell-Therapien gelten ebenfalls als Manifestation eines schweren CRS.

Schwere Neurotoxizität (Grad 3 und 4) wurden bei 31 % der Patienten nach Therapie mit Yescarta® und bei 12 % der Patienten nach Therapie mit Kymriah® bei Patienten mit DLBCL beobachtet. Da es sich um Daten aus unterschiedlichen Studien handelt, sind die Raten der Neurotoxizität nicht direkt vergleichbar.

Die Neurotoxizität tritt oft während oder kurz nach abgeklungenem CRS auf und äußert sich in Tremor, Delir, Aphasie, Sprachstörungen und generalisierten Krampfanfällen. Die Symptome sind in der Regel transient, können aber auch lebensbedrohlich werden. Die supportive Therapie besteht aus Glukokortikoiden, beim gleichzeitigen Bestehen eine CRS auch in der Gabe von Tocilizumab. Der Mechanismus ist derzeit noch nicht bekannt.

Leukopenie mit Infektionen und Thrombozytopenie wurden ebenfalls als Arzneimittelnebenwirkungen beobachtet, es ist jedoch zu erwarten, dass die Zentren, die CAR- T-Zellen in Zukunft anwenden, mit der Handhabung dieser Nebenwirkungen vertraut sind.

Es ist möglich, dass durch die Depletion auch von normalen CD19-Zellen eine Hypogammaglobulin-ämie eintritt. Eine entsprechende Überwachung der Immunglobulin-Spiegel, insbesondere beim Auftreten von Infektionen, ist erforderlich.

Anwendung in Spezialzentren

Die Zulassungsinhaber werden im Rahmen der Zulassung verpflichtet, die Arzneimittel nur an qualifizierte Therapiezentren und Kliniken abzugeben. Sie müssen Erfahrung haben in der Behandlung von Patienten mit hämato-onkologischen Erkrankungen. Verpflichtend sind auch Schulungen des Personals in den Kliniken. Entsprechendes Schulungsmaterial wird entwickelt und ist demnächst online einsehbar (https://www.pei.de/DE/arzneimittelsicherheit-vigi lanz/schulungsmaterial/schulungs material-node.html). Dies beinhaltet die:

  • Bedingungen für Gewinnung/Versendung des Leukapheresats,
  • Lagerung und das Auftauen der CAR-T-Zell-Produkte,
  • Erkennung und Behandlung der spezifischen Risiken CRS und Neurotoxizität sowie
  • Notwendigkeit einer schnellen Verfügbarkeit von Tocilizumab.

Basierend auf den Erfahrungen der klinischen Studien geben die Fachinformation und das Schulungsmaterial Empfehlungen zur Art und Dauer der Überwachung sowie zur Therapie insbesondere von CRS und Neurotoxizitäten.

Zur weiteren Generierung von Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten (z. B. in Populationen, die typischerweise nicht in klinische Studien aufgenommen werden), wird ein Einschluss der Patienten in spezifische Krankheitsregister empfohlen. Hierbei hat sich der CAT für die Verwendung eines EU-weiten, schon existierenden Registers wie das EBMT-Register der European Society for Blood and Marrow Transplantation ausgesprochen. Ihm sollte der Vorrang vor produktspezifischen Registern gegeben werden.

Dr. med. Martina Schüßler-Lenz,

Dr. med. Jan Müller-Berghaus,

Dr. med. Brigitte Keller-Stanislawski.

Paul-Ehrlich-Institut, Langen

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.


Dieser Beitrag unterliegt nicht dem Peer-Review-Verfahren.

CAR-T-Zelltherapie: Indikationen

  • Yescarta®: Die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktären diffusem, großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), und Patienten mit primärem mediastinalen B-Zell-Lymphom (PMBCL), nach zwei oder mehr Linien systemischer Therapie.
  • Kymriah®: Die Behandlung von pädiatrischen Patienten und jungen Erwachsenen (bis 25 Jahren) mit refraktärer oder rezidivierter akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie, die refraktär ist oder in zweitem oder späterem Rezidiv und für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktären diffusem, großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien systemischer Therapie.
  • Die Zulassungsinhaber sind verpflichtet, zusätzliche Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten auf Basis eines schon existierenden Krankheitsregisters zu generieren. Auch spezifische risikominimierende Maßnahmen sind zu implementieren: Dazu gehören die Auswahl von qualifizierten Kliniken für die Anwendung der CAR-T-Zellen und die Schulung des Personals im Hinblick auf den Umgang mit den Arzneimitteln und die Therapie der Nebenwirkungen.
1.
Brudno JN, Kochenderfer JN: Toxicities of chimeric antigen receptor T cells: recognition and management. Blood 2016; 127: 3321–30 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al.: Chimeric Antigen Receptor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia. N Engl J Med 2014; 371: 1507–17 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al.: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014; 32: 3059–68 CrossRef MEDLINE PubMed Central
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