ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenDiabetologie 2/2018Diabetes bei Leberinsuffizienz: Zielgerichtete Auswahl und Dosierung der Antidiabetika

Supplement: Perspektiven der Diabetologie

Diabetes bei Leberinsuffizienz: Zielgerichtete Auswahl und Dosierung der Antidiabetika

Dtsch Arztebl 2018; 115(41): [18]; DOI: 10.3238/PersDia.2018.10.12.04

Schweikert-Wehner, Peter M.

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Bei gleichzeitig bestehender Lebererkrankung zeigen Antidiabetika eine veränderte Wirkung. Auch die Neigung zu Hypoglykämie ist bei diesen Diabetespatienten meist relativ ausgeprägt.

Foto: decade3d stock.adobe.com
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In Deutschland nehmen Lebererkrankungen derzeit den 5. Platz in der Sterblichkeitsstatistik ein. Bei den 25- bis 45-jährigen Patienten sind sie mittlerweile sogar die führende Todesursache. Eine wesentliche Rolle spielt dabei die Leberzirrhose, deren Häufigkeit in den letzten Jahren stetig gestiegen ist. Momentan wird von einer Inzidenz von 350 000 Zirrhosekranken (1 pro 240 Einwohnern) ausgegangen, sodass der durch Lebererkrankungen verursachte volkswirtschaftliche Schaden auf circa 5 Milliarden Euro pro Jahr veranschlagt wird (1).

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Lebererkrankungen und Diabetes Mellitus sind eng miteinander assoziiert. Typ-2-Diabetes stellt einen wesentlichen Risikofaktor für die Entwicklung einer nichtalkoholischen Fettleber (NASH) dar und gilt als ungünstiger Faktor bei Hepatitis B und C. Patienten mit Leberzirrhose haben auch ohne vorherige Zuckererkrankung ein deutlich höheres Diabetesrisiko („Leberdiabetes“).

Die Inzidenz einer Glukoseintoleranz wird bei Patienten mit Leberzirrhose auf 20–60 % geschätzt. Ein manifester Diabetes Mellitus wird bei 20–30 % aller Patienten mit Zirrhose diagnostiziert (2). Bei diesen Patienten lassen sich eine gesteigerte hepatische Glukoseproduktion und eine gestörte Glukoseaufnahme in die peripheren Gewebe nachweisen. Außerdem entwickelt sich bei fortschreitender Leberinsuffizienz eine Insulinresistenz. Diese resultiert vor allem aus einer Störung der hepatischen Insulin-Clearence (3). Generell kann bei Lebererkrankungen die hepatische Metabolisierung und Elimination von Medikamenten erheblich gestört sein (4).

Antidiabetika

Insuline: Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann der Insulinbedarf aufgrund der verringerten Glukoneogenesekapazität und des verminderten Insulinstoffwechsels herabgesetzt sein. Hieraus resultiert auch ein erhöhtes Risiko für Hypoglyk-ämien, die bei Lebererkrankungen – vor allem wegen einer gestörten Glykogenspeicherung – nur insuffizient kompensiert werden können. Aus diesen Gründen ist Humaninsulin („Normalinsulin“) den anderen Insulinen gegenüber zu bevorzugen. Zudem ist eine engmaschige Blutzuckerkontrolle notwendig (2).

Einteilung der Leberinsuffizienz nach der Child-Pugh-Score:
Einteilung der Leberinsuffizienz nach der Child-Pugh-Score:
Tabelle
Einteilung der Leberinsuffizienz nach der Child-Pugh-Score:

Metformin: Es reduziert die hepatische Glukoseproduktion und die Insulinresistenz. Metformin senkt den Spiegel der Transaminasen und die Inzidenz eines hepatozellulären Karzinoms. Da die hepatische Laktatelimination bei Leberzirrhose reduziert ist, sollte bei fortschreitender Leberzirrhose oder akuter Alkoholintoxikation Metformin nicht mehr zum Einsatz kommen (Gefahr der Laktatazidose) (2).

Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid, Gliclazid, Glimepirid und Gliquidon): Sie werden vor allem über CYP 2C9 in der Leber verstoffwechselt. Die Metaboliten sind nach derzeitigen Erkenntnissen nicht pharmakologisch aktiv. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Elimination aus dem Plasma verzögert. Eine Querschnittsstudie mit 346 Diabetespatienten zeigt eine Verdoppelung des Fibroserisikos unter Sulfonylharnstoffen (5).

Auch über die reversible Erhöhung der Transaminasen wurde berichtet. Des Weiteren ist von einem Einsatz wegen des verstärkten Risikos von Hypo-glykämien bei Lebererkrankungen abzuraten. Eine schwere Leberfunktionsstörung gilt ohnehin als Kontraindikation (6).

Glinide: Nateglinid und Repaglinid haben ein ähnliches Wirkungsprofil wie Sulfonylharnstoffe, aber deutlich kürzere Halbwertszeiten, was sie als Therapeutika zur Behandlung postprandialer Blutzuckerspitzen qualifiziert. Hierdurch ist das gefürchtete Hypoglykämierisiko geringer. Es gibt aber keine Studien über Patienten mit Leberinsuffizienz. Unter der Behandlung wurde über Einzelfälle mit Anstieg von Leberenzymen berichtet. Sehr selten sind Fälle schwerer Leberfunktionsstörungen.

Beide Substanzen werden in der Leber metabolisiert. Die Wirkung der Metaboliten spielt keine relevante klinische Rolle. Die Repaglinid-Konzentration steigt deutlich (AUC bis zu 4-fach) bei Leberinsuffizienz an. Nateglinid und Repaglinid sind bei schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (6).

Pioglitazon: Bereits unter einer kurzzeitigen Therapie verbessert sich der Leberfettgehalt und die Leberhistologie bei Typ-2-Diabetikern. Pioglitazon vermindert sowohl den Schweregrad einer Fibrose als auch die Insulinresistenz von Leber, Muskel und Fettgewebe. Die Freisetzung freier Fettsäuren aus der Leber nimmt ab (7). Pioglitazon wird in der Leber über CYP 2C8 – durch eine Alpha-Hydroxylierung des radikalisch reaktiven Kohlenstoffs neben dem Aromaten – zu Hydroxypioglitazon metabolisiert (M-IV-Metabolit). Dieser Metabolit hat etwa die 3-fache Wirkung von Pioglitazon. Obwohl die Gesamtkonzentration von Pioglitazon bei eingeschränkter Leberfunktion etwa gleich bleibt, ist durch die verminderte Metabolisierung eine geminderte Wirksamkeit zu erwarten. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Pioglitazon kontraindiziert (6).

GLP1-Analoga: Sie stimulieren als Inkretinmimetika die glukoseabhängige Insulinsekretion, senken aber auch das Körpergewicht, die Insulinresistenz und die Transaminasewerte (7). Die Ausscheidung ist heterogen. Sie werden wie Proteine verstoffwechselt. Nur Exenatid wird in erster Linie über die Niere ausgeschieden.

Exenatid in der retardierten Form: Bydureon® wird, wie oben erwähnt, kaum über die Leber verstoffwechselt. Es gibt keine Studien zu Patienten mit Leberinsuffizienz. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Lebererkrankungen scheint nicht erforderlich. Mangels Daten sollte die Anwendung bei schwerer Leberinsuffizienz nicht erfolgen (8).

Liraglutid verbessert bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettleber und Diabetes Mellitus die Inflammation und die Fibrose (9). In der LEAN-Studie konnte gezeigt werden, dass im Vergleich zu Placebo häufiger Kriterien der NASH-Auflösung (39 vs. 9 %), eine Verbesserung des Leberfettgehalts (83 vs. 45 %) und seltener eine Verschlechterung der Fibrose (9 vs. 36 %) auftreten (10).

Verglichen mit gesunden Probanden ist die Liraglutid-Exposition bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 13–23 % vermindert. Eine Dosisreduktion ist bei diesen Patienten nicht erforderlich. Liraglutid ist bei schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (8).

Dulaglutid: Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigen im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe eine statistisch signifikante Abnahme der Delaglutid-Exposition von bis zu 30–33 % für die mittlere Cmax und die AUC. Eine Dosisanpassung scheint nicht erforderlich. Von der Verwendung bei schwerer Leberinsuffizienz ist abzuraten (8).

DPP-4-Hemmer: Angesichts des geringen Hypoglykämierisikos könnten Sitagliptin, Saxagliptin und Vildagliptin vielversprechende Substanzen sein. Zudem senkt Sitagliptin die Serumtransaminasen. Effekte auf histologische Leberparameter wurden jedoch nicht beobachtet. Auch Vildagliptin vermag die Transaminasen zu senken und hat zudem einen positiven Einfluss auf den Leberfettgehalt (7).

Sitagliptin: Sitagliptin wird vorwiegend (79 %) unverändert im Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eine untergeordnete Rolle. Es wurden 6 Metaboliten gefunden (über CYP), die keine Wirkkomponenten darstellen. Patienten mit leichter oder mittlerer Leberfunktionsstörung benötigen keine Dosisanpassung. Für Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score > 9) liegen keine Studien vor, sodass hier Vorsicht bei der Gabe geboten ist (8).

Saxagliptin: Saxagliptin wird sowohl renal als auch hepatisch eliminiert. Die Metabolisierung von Saxagliptin erfolgt hauptsächlich über das Cytochrom-P-450 3A4/5. Der Hauptmetabolit von Saxagliptin ist auch ein selektiver, reversibler, kompetitiver DPP-4-Inhibitor, der halb so potent ist wie Saxagliptin. Bei Probanden mit leichter, mäßiger oder schwerer Leberinsuffizienz war die Saxagliptin-Exposition um das 1,1-, 1,4- beziehungsweise 1,8-Fache erhöht. Saxagliptin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz angewendet werden und wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz empfohlen (8).

SGLT-2-Hemmer: Sie senken den Blutzucker und das Körpergewicht durch renal-tubuläre Glukoseausscheidung. In Studien konnte eine Senkung der Transaminasen beobachtet werden, die vermutlich auf der Senkung des Hba1C-Wertes und des Gewichtes beruht. Daten zur Auswirkung auf die Leberhistologie liegen nicht vor (7).

Dapagliflozin wird extensiv metabolisiert, wobei hauptsächlich Dapagliflozin-3-O-Glucuronid entsteht. Dieser oder andere Metaboliten tragen nicht zur blutzuckersenkenden Wirkung bei. Bei Personen mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen A und B) waren die mittleren Cmax- und AUC-Werte bis zu 12 % beziehungsweise 36 % höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch relevant erachtet.

Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung waren die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Dapagliflozin um 40 % beziehungsweise 67 % höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Dementsprechend ist bei Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Anfangsdosis von 5 mg empfohlen. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, kann sie auf 10 mg erhöht werden.

Empagliflozin: In klinischen Studien wurden Fälle einer Leberschädigung beobachtet. Empagliflozin wird in erster Linie renal eliminiert. Im Humanplasma wurden keine wesentliche Metaboliten gefunden. Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung nach der Child-Pugh-Klassifikation nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um circa 23, 47 und 75 % und die Cmax um circa 4, 23 und 48 % zu. Eine Dosisanpassung ist somit bei Patienten mit leicher und mittlerer Leberfunktionsstörung nicht erforderlich.

Da zudem die therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung begrenzt sind, wird die Anwendung von Empagliflozin bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Ertugliflozin, das es zunächst nur in Kombination mit Sitagliptin unter dem Handelsnamen Steglujan® gibt, wird primär mittels Metabolisierung ausgeschieden, hauptsächlich durch UGT1A9- und UGT2B7-vermittelte O-Glucuronidierung. Die 2 dabei entstehenden Glucuronide sind bei klinisch relevanten Konzentrationen pharmakologisch inaktiv.

Eine moderate Einschränkung der Leberfunktion (gemäß Child-Pugh-Klassifikation) führte zu keinem Anstieg der Exposition von Ertugliflozin. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) vor. Bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Leberfunktion ist somit eine Dosisanpassung für Steglujan® nicht erforderlich.

Da die Anwendung von Steglujan® bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht wurde, wird es für diese Patienten nicht empfohlen (11).

Fazit

  • Obwohl es nur begrenzt Daten zur Anwendung der Antidiabetika bei Leberinsuffizienz gibt, haben Metformin, Pioglitazon, Liraglutid und Sitagliptin positive und protektive Eigenschaften bei Lebererkrankungen und können in den Child-Pugh-Klassen A und B eingesetzt werden.
  • Bei schweren Leberfunktionsstörungen (Child C) kann nach derzeitigem Erkenntnisstand nur noch Insulin und Dapagliflozin unter engmaschiger Blutzuckerkontrolle gegeben werden.

DOI: 10.3238/PersDia.2018.10.12.04

Dr. rer. nat. Peter M. Schweikert-Wehner

Apotheke am Kreiskrankenhaus, Mechernich

Interessenkonflikt: Der Autor erhielt Vortragshonorare von den Firmen Sanofi-Aventis und Berlin-Chemie sowie eine Reisekostenerstattung von Sanofi-Aventis.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4118

1.
Friess H, Kornberg A, Schmid RM, Umgelter A: Lebererkrankungen sind auf dem Vormarsch. Klinikarzt 2012; 41 (06/07): 275.
2.
Grundling F, Schepp W, Schumm-Draeger PM: Der hepatogene Diabetes bei Leberzirrhose. J Klin Endokrinol Stoffwechsel 2013; 6 (3): 26
3.
Häring H-U, et al.: Diabetologie in Klinik und Praxis, 6. Aufl. Stuttgart: Thieme 2011.
4.
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