ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenDiabetologie 2/2018Metabolische Chirurgie: Diabetiker profitieren – unabhängig vom Gewicht

Supplement: Perspektiven der Diabetologie

Metabolische Chirurgie: Diabetiker profitieren – unabhängig vom Gewicht

Dtsch Arztebl 2018; 115(41): [12]; DOI: 10.3238/PersDia.2018.10.12.02

Scheurlen, Katharina M.; Billeter, Adrian T.; Müller, Beat P.

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Foto: Sakramir iStockphoto
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Bei einem bariatrischen Eingriff drückt der Chirurg die Reset-Taste für den Metabolismus. Die positiven Folgen der Operationen sind bis ins Genom zu spüren – und geben Rätsel auf.

Die metabolische Chirurgie rückt den Fokus bariatrischer Eingriffe weg von der reinen Adipositaschirurgie. Sie konzentriert sich auf die Therapie metabolischer Erkrankungen und deren Komplikationen unabhängig von starkem Übergewicht. Die neue S3-Leitlinie zur „Chirurgie der Adipositas und metabolischer Erkrankungen“ vom Februar 2018 trennt erstmals metabolische Eingriffe klar von der klassischen Adipositaschirurgie. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einem BMI > 40 kg/m² besteht nun eine primäre Operationsindikation ohne Notwendigkeit eines vorangehenden multimodalen Therapiekonzepts zur Gewichtsreduktion.

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Im Rahmen prospektiver und randomisiert-kontrollierter Studien ließ sich zeigen, dass durch metabolische Eingriffe eine effektive Diabetesremission und eine Verbesserung diabetesassoziierter Komplikationen erzielt werden können (15). Wie der Eingriff den Metabolismus modifiziert, ist allein durch die erzielte Gewichtsreduktion nicht zu erklären und bis heute nicht ausreichend verstanden.

Im Rahmen der DiaSurg-1- und DiaSurg-2-Studien wurden in Heidelberg noch nicht stark adipöse Patienten (BMI 25–35 kg/m2) mit medikamentös nicht kontrollierbarem, insulinpflichtigem Diabetes mellitus Typ 2 einer Magenbypass-Operation unterzogen (5, 6). Auch hierbei wurden die diabetische Stoffwechsellage und assoziierte Folgeerkrankungen wie die diabetische Neuropathie und Nephropathie positiv beeinflusst – obwohl die Gewichtsreduktion geringer war als bei klassischen Adipositaspatienten (5, 7).

Der Kern des Effekts von Schlauchmagen- und Magenbypass-Operationen liegt in der Beeinflussung komplexer metabolischer Abläufe, die die Veränderung gastrointestinaler Hormone, der Darm-Hirn-Achse, des Mikrobioms und des Leberstoffwechsels sowie die Reduktion inflammatorischer Prozesse und oxidativen Stresses umfassen (810). Darüber hinaus sind die metabolischen Effekte offenbar auch durch eine postoperativ veränderte Genexpression von Energie- und Wärmehaushalt bestimmenden Proteinen getriggert (11).

Signifikant weniger diabetes- assoziierte Komplikationen

Vergleicht man die Wirkung von konservativer medikamentöser Therapie mit der metabolischen Chirurgie im Hinblick auf diabetische Komplikationen, so schneidet Letztere durchweg besser ab (Tabelle).

Risikoreduktion der metabolischen Chirurgie im Vergleich zur besten konservativen und medikamentösen Therapie auf Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität sowie auf makro- und mikrovaskuläre diabetische Komplikationen
Risikoreduktion der metabolischen Chirurgie im Vergleich zur besten konservativen und medikamentösen Therapie auf Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität sowie auf makro- und mikrovaskuläre diabetische Komplikationen
Tabelle
Risikoreduktion der metabolischen Chirurgie im Vergleich zur besten konservativen und medikamentösen Therapie auf Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität sowie auf makro- und mikrovaskuläre diabetische Komplikationen

Dies zeigte bereits die vor 30 Jahren gestartete Swedish-Obese-Subjects-(SOS-)Studie bei Adipösen (BMI > 40 kg/m2): Die operierten Patienten erzielten 2 Jahre nach dem Eingriff eine signifikant höhere Diabetesremission (72 %) im Vergleich zu denen mit medikamentöser Therapie (16 %). Zudem war eine signifikant geringere Inzidenz makrovaskulärer Komplikationen pro 1 000 Patientenlebensjahre (py) nachweisbar (1) mit 31,7 bei den Operierten und 44,2 in der Kontrollgruppe.

Hierzu zählten die Atherosklerose der Extremitäten (periphere arterielle Verschlusskrankheit, pAVK), das diabetische Fußsyndrom, kardiovaskuläre Komplikationen (koronare Herzkrankheit, KHK, Myokardinfarkt) sowie Schlaganfälle. Darüber hinaus zeigte sich eine deutlich geringere Inzidenz mikrovaskulärer Komplikationen, wie der diabetischen Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie, nach operativer Therapie im Vergleich zur konservativen Therapie (20,6 vs. 41,8 pro 1 000 py).

Ergebnisse einer eigenen Metaanalyse zu makrovaskulären Komplikationen nach metabolischen Eingriffen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und BMI < 35 kg/m2 ergaben eine signifikant geringere Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität nach metabolischer Chirurgie sowie eine geringere Inzidenz von Myokardinfarkten im Vergleich zur konservativen Therapie (eigene, unpublizierte Daten).

Im Rahmen einer kürzlich veröffentlichten Meta-analyse zu mikrovaskulären Komplikationen bei Typ-2-Diabetikern nach chirurgischer versus medikamentöser Therapie konnte gezeigt werden, dass nicht nur die Inzidenz von Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie nach Operation geringer ist. Sogar eine manifeste diabetische Nephropathie lässt sich bei jedem zweiten operierten Patienten verbessern, wenn nicht gar normalisieren (12) (Grafik).

Entgegen den Ergebnissen der SOS-Studie, die diesen positiven Effekt nur innerhalb von 4 Jahren nach Diabetesdiagnose nachgewiesen haben, zeigte unsere Metaanalyse, dass auch bei langjährigem Diabetes eine signifikante Verbesserung mikrovaskulärer Komplikationen erzielt werden kann. Die durchschnittliche Diabetesdauer lag bei 6,4 ± 2,7 Jahren bei chirurgisch therapierten Patienten und bei 6,9 ± 3,7 Jahren bei konservativ therapierten Patienten. Die Remissionsrate des Typ-2-Diabetes, definiert nach den jeweiligen Kriterien der Studien anhand von HbA1c oder Nüchternblutzucker, lag in der Analyse bei 42,3 % nach Operation und bei 10,9 % nach konservativer Therapie, womit die chirurgische Therapie hochsignifikant überlegen war (12) (Grafik).

Remission von Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie nach chirurgischer und konservativer medikamentöser Therapie und Inzidenz von mikrovaskulären Komplikationen, diabetischer Nephropathie, diabetischer Retinopathie und diabetischer Neuropathie nach chirurgischer und konservativer medikamentöser Therapie
Remission von Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie nach chirurgischer und konservativer medikamentöser Therapie und Inzidenz von mikrovaskulären Komplikationen, diabetischer Nephropathie, diabetischer Retinopathie und diabetischer Neuropathie nach chirurgischer und konservativer medikamentöser Therapie
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Remission von Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie nach chirurgischer und konservativer medikamentöser Therapie und Inzidenz von mikrovaskulären Komplikationen, diabetischer Nephropathie, diabetischer Retinopathie und diabetischer Neuropathie nach chirurgischer und konservativer medikamentöser Therapie

Die Niere erholt sich effektiver als durch Medikamente

Dies ist mit einer konservativen medikamentösen Therapie (Renin-Angiotensin-Antagonisten, Blutdruckeinstellung und cholesterinsenkende Therapie) nicht zu erreichen. Sie kann lediglich das Voranschreiten einer bestehenden Nephropathie verzögern. Die in dieser Metaanalyse berücksichtigten Operationen umfassten nicht nur metabolische Eingriffe wie Schlauchmagen und Magenbypass, sondern auch Magenbänder und Magenplastiken. Berücksichtigt man diesen Umstand, so darf davon ausgegangen werden, dass bei Patientenkollektiven mit rein metabolischen Eingriffen ein deutlich größerer Vorteil zu sehen wäre. Das ist insbesondere deswegen von hoher Relevanz, da die diabetische Nephropathie stark mit kardiovaskulären Ereignissen assoziiert ist. Patienten mit diabetischer Nephropathie haben erwiesenermaßen ein besonders hohes kardiovaskuläres Risiko (13). Außerdem stellt die diabetische Nephropathie eine der teuersten diabetischen Komplikationen dar (14, 15).

Die Mechanismen der Effekte metabolischer Operationen auf die Nierenfunktion sind in Teilen noch nicht aufgeklärt. Es gibt tierexperimentelle Evidenz, dass unter anderem das Adipokin Adiponectin eine Schlüsselrolle einnimmt (16). In Mausmodellen verschiedener Studien wurde ein direkter Effekt des Adiponectins auf die Podozytenmorphologie an der glomerulären Basalmembran nachgewiesen. Adiponectin reguliert hiernach inflammatorische Prozesse und oxidativen Stress, wodurch dysfunktionelle Podozyten regeneriert werden. Die Albuminurie als klinisch etablierter Nierenfunktionsparameter bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz ging daraufhin zurück (16). Adiponectin beeinflusst auch die kardiovaskuläre Gesundheit positiv und kommt somit als Mediator infrage, durch den metabolische Eingriffe auf die Nieren und auch auf das kardiovaskuläre System wirken.

Fettleber und NASH erholen sich nach dem Eingriff

Die günstigen Wirkungen metabolischer Eingriffe gehen indes noch weiter. Sie können ebenfalls zu einer Verbesserung oder gar Remission der nichtalkoholischen Fettlebererkankung beziehungsweise der nichtalkoholischen Steatohepatitis führen (1720). Aktuell stellt die metabolische Chirurgie sogar die effektivste unter den verfügbaren NASH-Therapien dar. Das gilt insbesondere für die fortgeschrittene nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) – inklusive einer Leberfibrose (21).

Bei adipösen Patienten mit einem BMI > 35 kg/m², Typ-2-Diabetes plus nichtalkoholischer Fettlebererkankung (NAFLD) mit präoperativ erhöhten Transaminasen (ALT) > 35 U/l) besserte sich sowohl nach Schlauchmagen- als auch nach Magenbypass-Operation die Leberfunktion signifikant. Während sich die Alanin-Aminotransferase nach Schlauchmagen-Operation bei allen Patienten normalisierte, waren bei 41 % der Patienten nach Magenbypass ALT-Werte > 35 U/l nachweisbar (20).

Bereits vor knapp 20 Jahren hatten in der Verona Diabetes Study insulinpflichtige Diabetiker mit Leberzirrhose ein stark erhöhtes Mortalitätsrisiko (22). Heute gilt ein Typ-2-Diabetes als Hauptrisikofaktor für eine NASH und als Risikofaktor für das Auftreten eines hepatozellulären Karzinoms (HCC). Es ist besonders wichtig zu betonen, dass ein HCC bei Typ-2-Diabetes-assoziierter NASH ohne Umweg über eine Zirrhose oft direkt aus der Leberfibrose entstehen kann (23, 24). Jedoch ist unklar, ob NAFLD beziehungsweise NASH die Komplikation eines Typ-2-Diabetes sind oder sogar dessen Ursache (2527).

Tierexperimentell wurde zumindest beobachtet, dass eine NASH bei Typ-2-Diabetikern durch das vermehrte Anfallen von „advanced glycation end products“ (AGEs) zu einer Leberfibrose führen kann. Das Entstehen der AGEs wird begünstigt durch oxidativen Stress und durch die nichtenzymatische Glykosylierung bei diabetischer Stoffwechsellage (28). Als mögliche Ursachen für die positiven Effekte der metabolischen Chirurgie auf NAFLD beziehungsweise NASH kommen eine Verbesserung des Gallensäurehaushaltes sowie der mitochondrialen Energiehomöostase und des Fettsäurestoffwechsels (insbesondere der Fettneusynthese in der Leber) durch eine postoperative Hormon- und Adipokinregulation infrage.

Wie die „Defense“-Systeme operativ gestärkt werden

Postoperativ scheint es außerdem zu einer Verminderung oxidativen Stresses und reaktiver Metaboliten sowie einer Hochregulation sogenannter molekularer Defense-Systeme zu kommen, die wiederum oxidativen Stress reduzieren können (29). Laut den Leitlinien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) ist im Rahmen einer konservativen Therapie ein Gewichtsverlust von etwa 10 % erforderlich, um eine NAFLD und die proinflammatorische Stoffwechsellage zu verbessern (30). Bei adipösen Patienten mit Typ-2-Diabetes senkt sich bereits eine Woche nach Magenbypass-Operation der HOMA-Index signifikant. Außerdem verbessert sich die mitochondriale Funktion, und der oxidative Stress geht zurück (31).

Langzeiteffekte konservativer Therapien im Vergleich zur Operation

Gemäß der aktuellen S3-Leitlinie fokussiert sich die standardisierte medikamentöse Therapie auf die Risikoreduktion für makro- und mikrovaskuläre Diabetesfolgeerkrankungen, auf die Senkung von Morbidität und Mortalität sowie auf die Steigerung der Lebensqualität der Patienten. Im Gegensatz zu metabolischen Operationen führten konservative Therapien jedoch bisher auch bei intensiven Lifestyleinterventionen nach 10 Jahren trotz Gewichtsreduktion und Verbesserung der glykämischen Kontrolle nicht zu einer Reduktion kardiovaskulärer Komplikationen (3).

Selbst die Intensivierung der medikamentösen Therapie mit strenger Blutzuckerkontrolle und einem Ziel-HbA1c von < 6,5 % beziehungsweise < 6,0 % erbrachte im Rahmen groß angelegter randomisiert-kontrollierter Studien keinen Effekt auf das Auftreten und den Verlauf mikro- und makrovaskulärer Komplikationen (3234). Auch eine Metaanalyse der Cochrane Database konnte keine eindeutigen Effekte der intensiven Glukosekontrolle auf mikrovaskuläre Komplikationen zeigen (35). Stattdessen geht eine strenge Blutzuckerkontrolle mit einem höheren Hypoglykämierisiko einher, das mit einem höheren Demenzrisiko bei älteren Patienten sowie einer höheren Mortalität im Vergleich zur Standardtherapie vergesellschaftet ist (36).

Vielversprechende Ergebnisse im Rahmen eines rein medikamentösen Therapieansatzes bietet nun der Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Hemmer (SGLT2-Hemmer) Empagliflozin (Handelsname: Jardiance®). Verglichen mit Placebo zeigte Empagliflozin in Zulassungsstudien 24 Wochen nach Therapiebeginn signifikant geringere HbA1c-Werte (37, 38). Im Rahmen der EMPA-REG-OUTCOME-Studie war erstmals ein positiver Effekt eines oralen Antidiabetikums auf kardiovaskuläre Komplikationen und kardiovaskuläre Mortalität von Diabetikern nachweisbar (37).

Darüber hinaus zeigte sich eine geringere Inzidenz diabetischer Nephropathien sowie eine verlangsamte Progression einer bereits bestehenden Nephropathie durch eine nephroprotektive Wirkung (38). Die Verbesserung einer Nierenschädigung, gemessen an der Albuminurie, war hingegen nicht festzustellen.

Auch bei leichtgradigem Übergewicht profitiert der Metabolismus

Das Einsatzspektrum für metabolische Eingriffe wurde inzwischen erweitert, um auch die gewichtsunabhängigen Effekte für den Metabolismus besser ausloten zu können.

Aufgrund der Erfolge bei stark adipösen Patienten wurden weitere Studien mit Typ-2-Diabetes-Patienten durchgeführt, die einen geringeren BMI (< 35 kg/m²) aufwiesen. Bei leichtgradigem Übergewicht und erstgradiger Adipositas ist gemäß aktuellen Leitlinien derzeit keine Operationsindikation gegeben. Eine eigene Metaanalyse hat jedoch gezeigt, dass metabolische Operationen auch bei diesen Patienten im Vergleich zu konservativ-medikamentös behandelten Kontrollgruppen zu einer signifikant besseren glykämischen Kontrolle bis hin zur kompletten Diabetesremission führen (39).

Des Weiteren besteht Evidenz, dass eine Verbesserung der Nierenfunktion bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nach metabolischer Chirurgie weder unmittelbar mit der glykämischen Kontrolle noch mit dem assoziierten Gewichtsverlust korreliert. Vielmehr scheint die Beeinflussung der metabolischen Stoffwechsellage unter anderem mit veränderten systemischen Adipokin-Spiegeln unabhängig vom Gewichtsverlust erreicht zu werden.

Diese These wird durch andere Studien untermauert, die die Entwicklung eines Diabetes speziell im Hinblick auf das Ausmaß der Gewichtsreduktion untersuchten. Selbst bei Patienten mit einem BMI > 50 kg/m² und unzureichendem Gewichtsverlust mit einem „excess weight loss“ (EWL) von ≤ 25 % sind eine signifikante Verbesserung des Nüchternblutzuckers, ein geringerer Bedarf an Medikamenten zur Diabeteseinstellung sowie eine deutliche Senkung kardiometabolischer Risikofaktoren, wie arterielle Hypertonie und Hyperlipidämie, nachweisbar (40).

Gezeigt wurde überdies, dass die Remissionsrate des Typ-2-Diabetes nach Magenbypass im Vergleich zum Magenband, das neben dem Magenballon das einzige rein restriktive bariatrische Verfahren darstellt, bei gleichem Gewichtsverlust beider Gruppen signifikant höher ist (41).

Die Effekte der metabolischen Chirurgie hängen nicht allein vom Gewichtsverlust ab, das lässt sich daraus klar schlussfolgern.

Es mangelt derzeit jedoch noch an Studien, die die Gewichtsunabhängigkeit der Mechanismen metabolischer Eingriffe explizit belegen. Auch ist derzeit noch unklar, inwiefern eine Überlegenheit der Schlauchmagen- beziehungsweise Magenbypass-Operation hinsichtlich verschiedener diabetischer Komplikationen besteht und wie die metabolischen Effekte der Operation im Langzeitverlauf sind.

Fazit

  • Die metabolische Chirurgie ist eine effektive Therapieoption für Patienten mit Typ-2-Diabetes und muss separat von der auf Gewichtsverlust fokussierten Adipositaschirurgie betrachtet werden.
  • Metabolische Eingriffe sind der konservativen medikamentösen Therapie hinsichtlich der Verbesserung der glykämischen Kontrolle überlegen.
  • Neben der vollständigen Remission eines langjährigen Diabetes kann sogar eine Remission diabetesassoziierter Folgeerkrankungen, wie mikro- und makrovaskulärer Komplikationen inklusive der diabetischen Nephropathie, aber auch anderer metabolischer Erkrankungen, wie NAFLD beziehungsweise NASH, erreicht werden.
  • Diese Effekte sind mittels rein medikamentöser Therapie nicht zu erzielen und stellen einen Durchbruch in der Therapie des Typ-2-Diabetes dar.
  • Gemäß den Neuerungen der aktuellen S3-Leitlinie vom Februar 2018 besteht nun bei Patienten mit einem Typ-2-Diabetes bereits eine primäre Operationsindikation ohne Nachweis einer erfolglosen multimodalen Gewichtsreduktionstherapie, sofern ihr BMI bei > 40 kg/m² liegt.
  • Auch bei Patienten mit BMI 35–40 kg/m2 sollte eine metabolische Operation bei Nichterreichen des Therapieziels empfohlen werden, und sogar bei Patienten mit BMI 30–35 kg/m2 kann eine metabolische Operation bei konservativem Therapieversagen erwogen werden.
  • Nun gilt es, anhand von randomisiert-kontrollierten Studien zu zeigen, dass diese metabolischen Effekte auch bei Diabetikern mit geringerem BMI – unabhängig vom Gewichtsverlust – greifen und einen positiven Einfluss auf die Langzeitkomplikationen beziehungsweise Mortalität haben.

DOI: 10.3238/PersDia.2018.10.12.02

Dr. med. Katharina M. Scheurlen,

Priv.-Doz. Dr. med. Adrian T. Billeter,

Prof. Dr. med. Beat P. Müller

Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4118

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Remission von Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie nach chirurgischer und konservativer medikamentöser Therapie und Inzidenz von mikrovaskulären Komplikationen, diabetischer Nephropathie, diabetischer Retinopathie und diabetischer Neuropathie nach chirurgischer und konservativer medikamentöser Therapie
Remission von Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie nach chirurgischer und konservativer medikamentöser Therapie und Inzidenz von mikrovaskulären Komplikationen, diabetischer Nephropathie, diabetischer Retinopathie und diabetischer Neuropathie nach chirurgischer und konservativer medikamentöser Therapie
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Remission von Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie nach chirurgischer und konservativer medikamentöser Therapie und Inzidenz von mikrovaskulären Komplikationen, diabetischer Nephropathie, diabetischer Retinopathie und diabetischer Neuropathie nach chirurgischer und konservativer medikamentöser Therapie
Risikoreduktion der metabolischen Chirurgie im Vergleich zur besten konservativen und medikamentösen Therapie auf Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität sowie auf makro- und mikrovaskuläre diabetische Komplikationen
Risikoreduktion der metabolischen Chirurgie im Vergleich zur besten konservativen und medikamentösen Therapie auf Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität sowie auf makro- und mikrovaskuläre diabetische Komplikationen
Tabelle
Risikoreduktion der metabolischen Chirurgie im Vergleich zur besten konservativen und medikamentösen Therapie auf Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität sowie auf makro- und mikrovaskuläre diabetische Komplikationen
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