ArchivDeutsches Ärzteblatt42/2018Hämophilie B: Verbesserte Pharmakokinetik

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Hämophilie B: Verbesserte Pharmakokinetik

Dtsch Arztebl 2018; 115(42): A-1880

König, Romy

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Eine 5-fach verlängerte Halbwertszeit und weniger Gelenkblutungen sind die Merkmale des glycopegylierten rekombinanten Gerinnungsfaktors IX Nonacog beta Pegol, der für die Prophylaxe und On-Demand-Behandlung bei Patienten ab 12 Jahren zugelassen ist.

Weltweit leben etwa 400 000 Menschen mit Hämophilie, 15–20 % von ihnen haben einen Mangel an Grinnungsfaktor IX (FIX). Üblicherweise werden Hämophilie-B-Patienten prophylaktisch durch regelmäßige Gaben von FIX-Gerinnungsfaktor versorgt. Dadurch sollen Blutungen und deren Folgeschäden verhindert werden. „Die übliche Dosierung mit Standard-FIX-Präparaten beträgt 2 Mal die Woche eine Gabe von 25–40 IE/kg“, so Dr. Carmen Escuriola Ettingshausen, die das Hämophilie-Zentrum Rhein Main bei Frankfurt leitet.

Trotz Prophylaxe komme es bei diesen Patienten zu Durchbruchblutungen: „Mit den aktuellen Vorsorgeschemata wird keine ausreichende Faktoraktivität erzielt, um effektiv spontane Blutungen zu verhindern.“ Es brauche ein Präparat, das den Talspiegel für eine längere Zeit anhebt, „ohne dass der Patient dies mit einer höheren Applikationsfrequenz bezahlen muss“.

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Ortsspezifische Pegylierung verändert Pharmakokinetik

Novo Nordisk hat nun ein Medikament vorgestellt, das auf Glykopegylierung des rFIX-Moleküls basiert: Diese spezielle Technik ermöglicht eine ortsspezifische Pegylierung, was ein verändertes pharmakokinetisches Profil zur Folge hat – und nachweislich zu einer Verlängerung der Halbwertszeit des FIX führt. In einem mehrteiligen klinischen Studienprogramm wurden die Wirksamkeit, die Sicherheit, die Immunogenität und das pharmakokinetische Profil des Wirkstoffs Nonacog beta pegol (N9-GP, Markenname Refixia®) untersucht.

In der Phase-1-Studie des Programms erhielten 15 vorbehandelte erwachsene männliche Hämophilie-B-Patienten mit einer FIX-Aktivität von ≤ 2% eine Dosis mit entweder 25, 50 oder 100 IE/kg. Ergebnis: Die mittlere Halbwertszeit lag bei 93 Stunden. „Im Vergleich zu einem nicht-modifizierten rFIX-Präparat zeigte der neue Wirkstoff eine 5-fache Erhöhung der Halbwertszeit“, sagte Ettingshausen, die die Studie in Frankfurt vorstellte.

Zudem sei eine doppelt so hohe inkrementelle Recovery und eine 10-mal so hohe AUC (area under curve) zu verzeichnen gewesen. „Das Präparat erreicht mittlere Faxtor-IX-Talspiegel von 27,3 % mit einer einmal wöchentlichen Gabe von 40 IE/kg“, so die Ärztin.

Eine zweite und zulassungsrelevante Phase-3-Studie untersuchte die Wirksamkeit an 74 Jugendlichen und Erwachsenen im Behandlungsfall (40 IE/kg) sowie zur Prophylaxe (zwei Gruppen: 10 IE/kg; 40 IE/kg; jeweils einmal wöchentlich). „Hier zeigte sich bei den prophylaktisch behandelten Patienten ein Median der jährlichen Spontanblutungsrate von 0,00“, sagte Prof. Dr. Johannes Oldenburg, Direktor des Instituts für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin des Universitätsklinikums Bonn.

Dieses Ergebnis sei besonders bemerkenswert: „Diese spontanen Blutungen sind genau das, was wir mit einer Prophylaxe vermeiden können und wollen“, so der Hämatologe. Entsprechend zeigte sich eine Auswirkung auf die Entwicklung von Zielgelenken: Die Zahl der Patienten mit Zielgelenkblutungen sei im Verlauf des Behandlungsjahres um 66,7 %, die Zahl der Zielgelenke (nach ISTH-Definition, wonach ein Gelenk mit ≥ 3 Blutungen pro Halbjahr als Zielgelenk gilt) um 90 % gesunken. „Am Ende einer Verlängerungsstudie war es sogar zu einer kompletten Auflösung der Zielgelenke gekommen“, so Oldenburg: „Diese Ergebnisse bedeuten eine Verbesserung der Gelenkgesundheit für die Patienten.“

Effektive postoperative hämostatische Abdeckung

Bei keinem der Patienten seien inhibitorische Antikörper gegen N9-GP entdeckt oder Sicherheitsprobleme festgestellt worden. Zwar traten bei 16,2 % der Patienten unerwünschte Ereignisse auf, darunter Ermüdung oder Kopfschmerzen, jedoch nur in milder Form, so Oldenburg. Thromboembolische Ereignisse oder allergische Reaktionen waren nicht zu verzeichnen.

Eine dritte Studie untersuchte die Wirkung einer Gabe von N9-GP an Hämophilie-B-Patienten vor und nach chirurgischen Eingriffen. „Und zwar bei großen Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko wie etwa Kniegelenkersatz-Operationen“, so Oldenburg. Hier zeigte sich, dass mit 1 Dosis von 80 IE/kg N9-GP präoperativ am OP-Tag die Hämostase bei allen OP-Patienten kontrolliert werden konnte; zudem wurde eine effektive postoperative hämostatische Abdeckung erreicht. „Die selteneren Injektionen sind gerade im klinischen Alltag wichtig, weil das den Aufwand auf den Stationen reduziert.“ Romy König

Quelle: Pressekonferenz „Neuer rekombinanter Gerinnungsfaktor IX Refixia® für Menschen mit Hämophilie B* – Verbessertes klinisches Outcome und mehr vom Leben“ in Frankfurt/Main. Veranstalter: Novo Nordisk.

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