ArchivDeutsches Ärzteblatt43/2018Arzneimittelzulassung: Wie schnell ist noch sicher?

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Arzneimittelzulassung: Wie schnell ist noch sicher?

Dtsch Arztebl 2018; 115(43): A-1926 / B-1614 / C-1600

Korzilius, Heike

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Damit schwer oder lebensbedrohlich erkrankte Patienten möglichst rasch von neuen Therapien profitieren können, werden Arzneimittel gerade in der Onkologie vermehrt beschleunigt zugelassen. Doch das Vorgehen ist unter Experten umstritten.

Hepatitis C, malignes Melanom, Bronchialkarzinom – bis vor wenigen Jahren gab es für Patienten, die an diesen Erkrankungen litten, nur wenige therapeutische Möglichkeiten. Seither hat die Entwicklung von Nukleotidanaloga wie Sofosbuvir dazu geführt, dass bestimmte Patienten, die sich mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert haben, geheilt werden können. Auch für Patienten mit malignem Melanom oder Bronchialkarzinom hat sich mit Einführung sogenannter Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab, die das eigene Immunsystem gegen Krebszellen aktivieren, das Behandlungsspektrum erweitert. Damit die schwer oder lebensbedrohlich Erkrankten möglichst rasch von den neuen Therapieoptionen profitieren konnten, wurden die entsprechenden Präparate von den Zulassungsbehörden in einem beschleunigten Verfahren zugelassen (siehe Kasten).

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Die schnellere Verfügbarkeit hat jedoch einen Preis. Denn häufig sind Arzneimittel, die beschleunigt oder unter Auflagen zugelassen wurden, nicht nach dem Goldstandard der randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudien (RCTs) geprüft worden. Die neuen Wirkstoffe zur Behandlung der Hepatitis C wurden beispielsweise auf der Basis von einarmigen Studien zugelassen. Andere Präparate werden bereits auf der Grundlage von Phase-I- oder Phase-II-Studien zugelassen. Dabei ist die neue Wirksubstanz entweder an gesunden Probanden oder nur wenigen Kranken getestet worden. Da zum Zeitpunkt der beschleunigten Zulassung das Wissen über Wirksamkeit und Sicherheit eines neuen Medikaments geringer ist als nach einer Standardzulassung, versehen die Zulassungsbehörden diese in der Regel mit Auflagen. Es muss also während der Anwendung weitere Evidenz zur Sicherheit und Wirksamkeit generiert werden.

US-Behörden machen Tempo

Insbesondere in den USA scheint die Zahl der beschleunigten Zulassungsverfahren zuzunehmen. Dort wurden von den 46 im Jahr 2017 zugelassenen neuen Arzneimitteln nur 15 im Standardverfahren bewertet, die restlichen 31 wurden beschleunigt zugelassen. Diese Zahlen hat der Vorsitzende der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft, Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig, zusammengetragen. Er setzt sich im Arzneiverordnungsreport (AVR) 2018 kritisch mit dem Thema auseinander. Der Trend zur beschleunigten Zulassung hat sich Ludwig zufolge insbesondere bei Krebstherapeutika deutlich verstärkt. Bereits 2015 habe der überwiegende Teil der in den USA zugelassenen onkologischen Arzneimittel (11 von 14) ein beschleunigtes Verfahren durchlaufen.

In Europa, wo die meisten Innovationen inzwischen zentral über die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) zugelassen werden, sieht die Situation noch anders aus. Dort durchliefen laut AVR 2017 nur sechs von 35 neuen Arzneimitteln ein beschleunigtes Zulassungsverfahren. „Den Weg, den die USA gehen, gehen wir in Europa nicht“, sagt dazu Prof. Dr. med. Karl Broich, Präsident des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt. Dass die FDA zuweilen früher eine Zulassungsentscheidung treffe, liege an den unterschiedlichen Systemen. „Die US-amerikanische Zulassungsbehörde ist nicht weniger qualitätsbewusst. Sie hat aber andere Entscheidungsprinzipien und auch andere Überprüfungsmöglichkeiten im Follow-up als wir das in Europa haben“, erklärt Broich. „Die FDA kann schneller zulassen, aber auch schneller zurückrufen.“ Für beide Behörden gelte jedoch, dass Zulassungsentscheidungen immer auf einer positiven Evidenz aus validen Daten basierten. „Bei beschleunigten Zulassungen geht es oft um Krebstherapeutika. Da kommt es vor, dass sich sehr früh in der klinischen Entwicklung sehr hohe Remissionsraten zeigen“, erklärt Broich. Es habe Fälle gegeben, in denen sich in einem einarmigen Studiendesign Remissionsraten von mehr als 60 Prozent abzeichneten. „Da tut man sich schwer zu sagen, wir warten dennoch das komplette Phase-III-Studienprogramm ab, bevor wir eine Zulassung aussprechen“, gibt der Leiter der deutschen Zulassungsbehörde zu bedenken. Natürlich bedeuteten diese Remissionen nicht Heilung. Deshalb würden solche Medikamente nur „bedingt“ zugelassen und zwar mit der Auflage, dass weitere klinische Daten generiert werden müssten, idealerweise in RCTs und ergänzt durch sogenannte Real World Data. „Bedingte Zulassung heißt nicht Verlagerung des Risikos auf Patienten und behandelnde Ärzte“, betont Broich.

Für ein Abweichen vom Goldstandard der RCTs kann es nach Ansicht des BfArM-Präsidenten gute Gründe geben. Zum einen betreffe dies sehr seltene Erkrankungen, bei denen es nicht realistisch sei, übliche klinische Prüfungen randomisiert und kontrolliert durchzuführen. Zum anderen könne es ethische Bedenken geben. „Wenn wir in einem frühen Stadium der klinischen Entwicklung herausragende therapeutische Effekte sehen, können wir keine Vergleichsstudien mehr mit einem eher niedrigen Therapiestandard oder gegen Placebo durchführen“, meint Broich und stellt klar: „RCTs sind nach wie vor der Goldstandard, den wir bevorzugen. Wenn es aber gute Rationale gibt, davon abzuweichen, verschließen wir uns nicht grundsätzlich und sind auch bereit, komplementäre Real World Data zu akzeptieren.“ Voraussetzung sei natürlich die gute Qualität dieser Daten.

"Bedingte Zulassung heißt nicht Verlagerung des Risikos auf Patienten und behandelnde Ärzte." Karl Broich, BfArM – Foto: BfArM
"Bedingte Zulassung heißt nicht Verlagerung des Risikos auf Patienten und behandelnde Ärzte." Karl Broich, BfArM – Foto: BfArM

Diese Einschätzung teilt man auch bei der Kassenärztlichen Bundesvereinigung. So könnten beispielsweise Register Daten zu Patientengruppen liefern, die aufgrund der jeweiligen Ein- und Ausschlusskriterien von Studien nicht untersucht wurden oder untersucht werden konnten wie Kinder oder Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen. Auch bei sehr seltenen Erkrankungen könnten Register Daten als historische Kontrolle liefern, um den therapeutischen Stellenwert eines neuen Arzneimittels einschätzen zu können.

Daten aus dem Versorgungsalltag sollen auch im Rahmen von „Adaptive Pathways“ (siehe Kasten) Evidenzlücken füllen, die zum Zeitpunkt der Zulassung noch bestehen. Die schrittweise Zulassung neuer Wirkstoffe wird in der EU seit 2014 erprobt und ist in der Fachwelt durchaus umstritten. Als Abkehr vom Grundsatz, dass nur wissenschaftlich ausreichend geprüfte Arzneimittel eine Zulassung erhalten können, bezeichnet AVR-Autor Ludwig das Verfahren. Die Zulassungsbehörden und insbesondere die Pharmaindustrie verteidigen hingegen den neuen Kurs. Im Rahmen der „Adaptive Pathways“ könnten bisherige Zulassungsinstrumente zielgerichteter und damit schneller als bisher genutzt werden, sagt Birgit Fischer, Hauptgeschäftsführerin des Verbandes forschender Arzneimittelhersteller (vfa). Denn es sei ein berechtigtes Anliegen der Patienten, dass ihnen frühzeitig und zeitnah durch neue Entwicklungen geholfen werde. Voraussetzung sei dabei immer, dass für das betreffende Medikament ein hinreichend fundiertes positives Nutzen-Risiko-Verhältnis gegeben sei. Dass die EMA bislang erst zwölf Medikamentenkandidaten in das Programm aufgenommen hat, zeigt aus Sicht von Fischer, „dass dieses Programm nur in Ausnahmefällen zur Anwendung kommt“.

"Wenn es um den Nutzen von Arzneimitteln geht, tendiert die Interpretierbarkeit von Real World Data gegen Null" Stefan Lange, IQWiG – Foto: IQWiG
"Wenn es um den Nutzen von Arzneimitteln geht, tendiert die Interpretierbarkeit von Real World Data gegen Null" Stefan Lange, IQWiG – Foto: IQWiG

Eine Auswertung über die 30 Verfahren, die zwischen 2006 und 2016 zu bedingten Zulassungen führten (siehe Kasten), hat die EMA im vergangenen Jahr vorgelegt. Von den 30 bedingten Zulassungen wurden in diesem Zeitraum elf in Standardzulassungen umgewandelt. Zwei Zulassungen wurden zurückgezogen, weil die Pharmaunternehmen ihre Präparate aus wirtschaftlichen Gründen vom Markt nahmen. Die übrigen 17 Zulassungen sind der EMA zufolge nach wie vor vorläufig und an Auflagen geknüpft. Keine sei jedoch älter als fünf Jahre, wobei die Behörde betont, dass die Hersteller die Fristen zur Vorlage weiterer Studienergebnisse in den meisten Fälle einhielten. Bedingte Zulassungen seien typischerweise auf der Grundlage von zwei relevanten Phase-II- oder Phase-III-Studien erteilt worden, die in den meisten Fällen nicht verblindet und randomisiert waren und als primären Endpunkt die Ansprechrate gemessen hätten. Als Auflage habe die EMA fast ausschließlich die Vorlage weiterer Ergebnisse aus klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit der neuen Arzneimittel erteilt, von denen die meisten zum Zeitpunkt der bedingten Zulassung bereits liefen. Die EU-Behörde betont, dass bislang keine beschleunigte Zulassung widerrufen oder ausgesetzt wurde.

Zu denen, die beschleunigte Zulassungsverfahren dennoch kritisch sehen, gehört PD Dr. med. Stefan Lange, stellvertretender Leiter des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Das Institut bewertet in Deutschland im Auftrag des Gemeinsamen Bundes­aus­schusses (G-BA) den Zusatznutzen von neuen Arzneimitteln. Lange tut sich besonders schwer damit, dass die Zulassungsbehörden unter Umständen auch bereit sind, sogenannte Real World Evidenz als Nutzenbeleg von neuen Substanzen zu akzeptieren. „Die Hoffnung ist, dass man aus den Datenmassen, die sich aus der täglichen Anwendung ergeben, entweder in Form von Routinedaten der Krankenkassen oder Daten aus Registern und Biobanken, mithilfe digitaler Techniken Informationen über den Nutzen von Medikamenten generieren kann“, sagt Lange. Dabei verstehe man unter Real World Data zu 95 Prozent Daten aus Registern und Beobachtungsstudien. Diese seien für die Versorgungsforschung und die Qualitätssicherung durchaus wertvoll. Wenn es aber um den Nutzen von Arzneimitteln gehe, tendiere deren Interpretierbarkeit gegen Null. „Es gibt bei Nicht-RCTs immer eine Selektion, also die mehr oder weniger bewusste Entscheidung, bestimmten Patienten das neue Arzneimittel zu verabreichen und anderen nicht. Das hängt häufig mit deren Prognose zusammen.“ Solche inhärenten Verzerrungsmechanismen könne man aus einer Beobachtungsstudie später nicht mehr herausrechnen.

„Sicher ist, dass die Evidenzgrundlage aus den beschleunigten Zulassungsverfahren extrem viel niedriger ist als die aus den regulären“, sagt Lange. So belege eine Auswertung von Daten der EMA, dass beispielsweise in der Onkologie in den regulären Zulassungsverfahren im Median 600 Patienten beobachtet und zu 90 Prozent Daten aus RCTs herangezogen wurden, wobei man sich in weniger als der Hälfte der Fälle auf Surrogatparameter verlassen habe. Dagegen seien bei den beschleunigten Zulassungsverfahren im Median nur etwa 150 Patienten beobachtet, nur noch zu knapp 50 Prozent Daten aus RCTs herangezogen und zu 100 Prozent Surrogatparameter betrachtet worden.

RCTs zu künstlich und zu teuer

Das Argument, das häufig vonseiten der Pharmaindustrie, aber vereinzelt auch von Zulassungsbehörden angeführt wird, RCTs seien zu künstlich und zu teuer, hält Lange für falsch. Teuer an RCTs seien im Wesentlichen die hohen Qualitätsanforderungen, die man an die Datenerhebung und das Monitoring stelle. An dieser Stelle zu sparen, bedeute einen Verzicht auf Qualität. „Auch die ,künstliche Welt‘ randomisierter Studien ist nicht gottgegeben. Das hängt mit den Ein- und Ausschlusskriterien zusammen“, sagt Lange. Es gebe Gründe, warum Unternehmen häufig sehr enge Kriterien wählten, weil es zum Beispiel als zu riskant gelte, kränkere Patienten einzuschließen. Außerdem sei es effizienter. „Wenn ich eine möglichst homogene Gruppe habe, ist es leichter, bestimmte Effekte zu demonstrieren“, erklärt Lange. „Ich kann aber genauso gut RCTs mit breiten Ein- und Ausschlusskriterien durchführen, sogenannte pragmatische RCTs, um die Lücke zwischen einer klinischen Studie und der Versorgungsrealität zu schließen.“ Wenn eine neue Therapie jedoch bereits in einer frühen Studienphase den bekannten Verlauf einer Erkrankung auf den Kopf stelle, würde auch das IQWiG nicht darauf bestehen, alles noch einmal im Rahmen einer RCT zu überprüfen. „Aber das sind Raritäten“, sagt Lange. „Wir haben es in der Medizin typischerweise mit kleineren, allenfalls moderaten Effekten zu tun, die es nachzuweisen gilt.“

Der Ruf nach neuen Formen der Zulassung oder neuen Studiendesigns wird oft damit begründet, dass die Arzneimittelentwicklung vor neuen Herausforderungen steht. Stichwort: personalisierte Medizin. „Diese neue Herausforderung sehe ich so nicht“, sagt Lange. „Wir haben zwar neue Klassen von Medikamenten, die anders wirken als bisher, wie zum Beispiel die Immuntherapien bei den soliden Tumoren.“ Deren Wirkung sei in der Regel aber auch im Rahmen klassischer RCTs gezeigt worden.

Mit anderen Studiendesigns nehme man dagegen große Wissenslücken in Kauf. Beispiel Pembrolizumab: Das Medikament wurde Lange zufolge für eine histologieübergreifende Indikation aufgrund mehrerer unkontrollierter Studien im sogenannten Basket-Design zugelassen. Denn sämtliche Tumorerkrankungen, zu deren Behandlung das Präparat zugelassen werden sollte, wurden „in einem Korb“ untersucht. Zielkriterium sei das Ansprechen des Tumors auf die Therapie gewesen, das zum Teil sehr beeindruckend ausfiel. „Das ist aber jetzt das einzige, was wir über dieses Medikament wissen“, sagt Lange. „Ob es den Patienten nach der Therapie tatsächlich besser geht, ob sie länger oder qualitativ besser leben, wissen wir nicht. Wenn man ganz böse ist, kann man solche Studien auch als Anwendungsbeobachtung bezeichnen.“

Schwierige Nutzenbewertung

Die schmalere Datenbasis bei beschleunigt zugelassenen Arzneimitteln erschwert auch deren Nutzenbewertung. Das IQWiG sei allerdings in der komfortablen Situation, dass der Gesetzgeber dafür relativ klare Kriterien vorgegeben habe, meint Lange. So müsse sich die Bewertung auf patientenrelevante Endpunkte stützen wie Morbidität, Mortalität und Lebensqualität. „Wenn also eine Studie auf nicht validen Surrogatendpunkten basiert, fehlen uns die Voraussetzungen für eine Bewertung. Dasselbe gilt, wenn die zweckmäßige Vergleichstherapie nicht umgesetzt wurde. Dann können wir nur feststellen: Zusatznutzen nicht belegt“, sagt Lange. Das sei allerdings auch für das IQWiG auf Dauer unerfreulich. Denn das Institut stehe wie auch die Zulassungsbehörden unter dem Druck der Öffentlichkeit und der Patienten.

33 von insgesamt 64 Arzneimitteln, die zwischen 2011 – dem Beginn der frühen Nutzenbewertung in Deutschland – und 2017 beschleunigt zugelassen wurden, hat der G-BA zunächst einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen bescheinigt, wie aus dem AVR 2018 hervorgeht. Das sei abhängig von der Qualität der Daten, die das Gremium für die Bewertung heranziehen könne, sagt dessen Vorsitzender Prof. Josef Hecken. So habe der G-BA beispielsweise dem Arzneimittel Tagrisso zur Behandlung nichtkleinteiliger Lungenkarzinome zunächst lediglich einen nicht belegten Zusatznutzen attestieren können, weil die Daten zu unreif waren. Der pharmazeutische Unternehmer habe daraufhin das Arzneimittel vom Markt genommen und es erneut zur Bewertung vorgelegt, nachdem aussagefähige Daten vorlagen. Diese hätten dann zu einem beträchtlichen Zusatznutzen geführt. „Es gibt aber auch Beispiele, bei denen bereits auf Basis der frühen Daten ein Zusatznutzen nachgewiesen werden konnte“, räumt Hecken ein.

Der G-BA-Vorsitzende betont auf Nachfrage, dass im Rahmen der Nutzenbewertung auch Anforderungen an die qualitätsgesicherte Anwendung der geprüften Arzneimittel gestellt werden könnten, indem die Verordnung zum Beispiel besonders qualifizierten Ärztinnen und Ärzten vorbehalten werde. Bisher habe sich der G-BA in der Regel auf die in der Fachinformation vorgeschriebenen Anforderungen beschränkt. Vor dem Hintergrund der schnelleren Zulassungen bleibe es abzuwarten, ob der G-BA künftig stärker von der Möglichkeit Gebrauch mache, weitere Vorgaben für die qualitätsgesicherte Anwendung eines Arzneimittels in der Nutzenbewertung zu verankern, sagt Hecken.

Viele der beschleunigt zugelassenen Arzneimittel dienen der Behandlung von Krebserkrankungen. Jahrestherapiekosten von mehr als 100 000 Euro sind hier keine Seltenheit. Deshalb treibt das Thema auch die Krankenkassen um, die verpflichtet sind, die Kosten für ein einmal zugelassenes Medikament zu übernehmen, dessen Preis der Hersteller im ersten Jahr frei bestimmen kann. Erst danach greift der auf Basis der Nutzenbewertung zwischen GKV-Spitzenverband und Pharmaunternehmen verhandelte Erstattungsbetrag.

Auflagen werden abgesenkt

Den Kassen ist es ein Dorn im Auge, dass es im Durchschnitt fünf Jahre dauert, bis ein bedingt zugelassenes Arzneimittel eine Vollzulassung erhält. Das seien fünf Jahre, in denen Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels nicht auf regulärem Niveau abgesichert seien, heißt es aus dem GKV-Spitzenverband. Außerdem komme es vor, dass die EMA ihre vor der Zulassung formulierten Studienauflagen im Nachgang absenke. Die Zulassungsbehörden müssten im Sinne der Patientensicherheit sicherstellen, dass die Pharmaunternehmen die geforderten Studien in angemessener Qualität wirklich nachlieferten. Sollten sie diesen Anspruch nicht durchsetzen, müssten es die nationalen Sozialversicherungssysteme tun. „Legt der Unternehmer nach Ablauf der Vorlagefrist die geforderten Studien nicht vor, würde die Erstattung angemessen beschränkt“, heißt es vonseiten des GKV-Spitzenverbandes.

Nach Ansicht der Kassen ist zudem ein Trend erkennbar, die Instrumente zur beschleunigten Zulassung auf Situationen auszuweiten, in denen keine gravierende Versorgungslücke bestehe. Das bemängelt auch AVR-Autor Ludwig am Beispiel von Orphan-Präparaten. Deren finanzielle Förderung habe ebenso wie die anhand von Biomarkern mögliche Unterscheidung kleiner Patientenuntergruppen vor allem in der Hämatologie und Onkologie dazu geführt, dass Pharmaunternehmen Orphan-Arzneimittel als lukratives Geschäftsfeld erkannt hätten. Der globale Umsatz mit diesen Medikamenten liege inzwischen bei rund 100 Milliarden US-Dollar jährlich.

Beschleunigte Zulassung in Europa

In den vergangenen 25 Jahren wurden in der Europäischen Union (EU) verschiedene Verfahren eingeführt, die eine beschleunigte Zulassung von Arzneimitteln ermöglichen. In der Regel wird eine beschleunigte Zulassung jährlich überprüft:

  • Eine bedingte Zulassung kann seit 2006 auf der Grundlage von weniger umfangreichen Daten erfolgen als in normalen Verfahren. Sie wird nur für Arzneimittel erteilt, die zur Behandlung von Erkrankungen bestimmt sind, die zu schwerer Invalidität führen, lebensbedrohlich sind oder die öffentliche Gesundheit gefährden, sowie für Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen. Sie müssen zudem einen ungedeckten medizinischen Bedarf befriedigen. Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit aus klinischen Prüfungen müssen nachgereicht werden.
  • Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen: Sie kann erteilt werden, wenn es unmöglich ist, die geforderten Studiendaten für eine Standardzulassung vorzulegen, weil eine Erkrankung zum Beispiel sehr selten ist oder Studien ethisch nicht vertretbar wären.
  • Beschleunigte Beurteilung: Sie gilt insbesondere für therapeutische Innovationen, die von Bedeutung für die öffentliche Gesundheit sind. In diesen Verfahren hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) statt 210 in der Regel 150 Tage Zeit für die Beurteilung.
  • Orphan-Arzneimittel: Auch Arzneimittel zur Behandlung von seltenen Erkrankungen, von denen nicht mehr als fünf von 10 000 EU-Einwohnern betroffen sind, können nach einem der beschriebenen Verfahren beschleunigt zugelassen werden.
  • Priority Medicines: Das Programm, das sich insbesondere an Start-ups und Universitäten richtet, betrifft Arzneimittel, die zur Behandlung von Erkrankungen mit ungedecktem therapeutischen Bedarf bestimmt sind. Dabei begleitet die EMA die klinische Entwicklung eines Präparats von Anfang an eng, um sicherzustellen, dass regulatorische Mindeststandards eingehalten werden.
  • „Adaptive Pathways“: Die schrittweise Zulassung wird seit 2014 im Rahmen von Pilotprojekten insbesondere bei Arzneimitteln zur Behandlung von schweren Erkrankungen mit ungedecktem therapeutischen Bedarf erprobt. Dabei kann bereits nach dem Nachweis der Überlegenheit eines neuen Wirkstoffs gegenüber Placebo oder der Standardtherapie in einer kleinen Patientenpopulation die Zulassung beantragt werden. Weitere Erkenntnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit sollen dann unter Alltagsbedingungen generiert werden.

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