ArchivDeutsches Ärzteblatt44/2018Diabetes mellitus Typ 1: Add-on-Therapie zu Insulin im Blick

MEDIZINREPORT

Diabetes mellitus Typ 1: Add-on-Therapie zu Insulin im Blick

Dtsch Arztebl 2018; 115(44): A-2008 / B-1676 / C-1661

Zylka-Menhorn, Vera

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Eine begleitende Therapie mit GLP-1-Analoga und SGLT-2-Inhibitoren senkt nach aktuellen Studien das Hypoglykämie-Risiko und verbessert die Blutzuckerkontrolle. Demgegenüber steht das Risiko für Ketoazidosen in der realen Welt, wie auf dem Kongress der American Diabetes Association diskutiert wurde.

Insulinkristalle: Typ-1-Diabetiker werden wohl auch in Zukunft nicht auf Insulin verzichten können, aber als Zusatztherapie bei schlecht eingestelltem Blutzucker und mit Übergewicht können GLP-1-Analoga und SGLT-2-Inhibitoren offensichtlich eine Bereicherung sein. Foto: Science Photo Library/Pasieka, Alfred
Insulinkristalle: Typ-1-Diabetiker werden wohl auch in Zukunft nicht auf Insulin verzichten können, aber als Zusatztherapie bei schlecht eingestelltem Blutzucker und mit Übergewicht können GLP-1-Analoga und SGLT-2-Inhibitoren offensichtlich eine Bereicherung sein. Foto: Science Photo Library/Pasieka, Alfred

Es gibt zahlreiche Gründe, nach neuen Therapieoptionen für den Diabetes mellitus Typ 1 zu suchen. Eine davon ist, dass aus bisher ungeklärten Ursachen immer mehr Menschen in den reicheren Ländern betroffen sind. Gleichzeitig verschiebt sich der Erkrankungsbeginn hin zu jüngeren Jahren. Dies bedeutet, dass die Betroffenen längere Zeit den Folgen eines gestörten Glukosestoffwechsels ausgesetzt sind, zu denen aufgrund einer Makro- und Mikroangiopathie vor allem Herz-Kreislauf-Erkrankungen gehören.

Inwieweit sich dies auf die Lebenserwartung auswirkt, haben schwedische Forscher auf Basis von Daten des „Nationella Diabetesregistre“ errechnet (1). Die Analyse umfasste 27 195 Patienten, deren Diagnose zwischen 1998 und 2012 gestellt wurde, als die intensivierte Insulintherapie eingesetzt wurde. Araz Rawshani von der Universität Göteborg schätzt den Verlust an Lebenserwartung für Frauen, die vor dem 10. Lebensjahr an Diabetes mellitus Typ 1 erkrankten, auf 17,7 Jahre (14,520,4) und für Männer auf 14,2 Jahre (12,118,2). Bei Frauen, die erst im Alter von 26–30 Jahren erkrankten, betrug der Verlust „nur“ 10,1 Jahre (7,713,0), bei Männern waren es 9,4 (7,611,3).

Gleichzeitig eine günstige Wirkung auf das Körpergewicht

Die Ergebnisse werfen nach Ansicht der Editorialisten Marina Basina und David Maahs von der Stanford University (2) die Frage auf, ob die blutzuckersenkende Therapie bei diesen Patienten überdacht werden sollte. Es stehe außer Frage, dass die intensivierte Insulintherapie die Komplikationen und die Sterblichkeit beim Typ-1-Diabetes senke. Die Behandlung gehe aber auch mit einem erhöhten Risiko von Hypoglykämien und einer Gewichtszunahme einher. Eine begleitende Therapie mit Medikamenten wie GLP-1-Analoga, die die Restproduktion von Insulin stimulieren, und SGLT-2-Inhibitoren, die die Blutzucker-Ausscheidung über die Niere fördern, könnten möglicherweise das Hypoglykämie-Risiko senken beziehungsweise die Blutzuckerkontrolle verbessern. Beide Arzneimittelgruppen, die zur Behandlung des Typ-2-Diabetes entwickelt wurden, wirkten sich zudem günstig auf das Körpergewicht aus, so die Editorialisten. „Ob die Wirkstoffe auch für Typ-1-Diabetiker einen Nutzen haben, müsste in klinischen Studien untersucht werden“, so die Editorialisten.

Neue Daten zur Insulin-begleitenden Therapie mit GLP-1-Analoga (wie Liraglutid) oder SGLT-Inhibitoren (wie Dapagliflozin und Sotagliflozin) wurden auf dem Kongress der American Diabetes Association (ADA), der im Juni in Orlando/Florida stattfand, vorgestellt.

Liraglutid: So untersuchte eine 1-jährige Studie die Auswirkungen des GLP-1-Rezeptor-Agonisten Liraglutid auf mehrere Gesundheitsparameter bei 46 Patienten (Durchschnittsalter 47,6 Jahre). Zu Beginn der Studie betrug der mittlere HbA1c-Wert 7,82 % und der Body-Mass-Index 28,9 kg/m2. 26 Patienten wurde täglich 1,8 mg Liraglutid injiziert, 20 Patienten Placebo. Nach 52 Wochen lag der HbA1c bei unveränderter Insulindosis in der Liraglutid-Gruppe bei 7,45 % (p = 0,009). Die Add-on-Therapie führte nicht zu mehr Hypoglykämien.

Außerdem hatten die Liraglutid-Patienten deutlich an Gewicht verloren (von 83,6 auf 80,5 kg; p = 0,01) und wiesen geringere Blutdruckwerte auf (statt 128 nun 122 mmHg systolisch und statt 79 nun 75 mmHg diastolisch).

Prof. Paresh Dandona, Endokrinologe an der State University von New York in Buffalo, kommentierte die Ergebnisse in Orlando wie folgt (3): „Da die Zahl der Patienten mit adäquater Kontrolle des Typ-1-Diabetes gering ist, könnte die Verfügbarkeit eines zusätzlichen Medikaments wie Liraglutid erheblich zur Vermeidung von Komplikationen beitragen und die Lebensqualität der Betroffenen verbessern.“

Dapagliflozin: Auch die Ergebnisse der DEPICT-2-Studie deuten darauf hin, dass eine Add-on-Therapie zu Insulin für Typ-1-Diabetes-Patienten mit unzureichend kontrolliertem Blutzucker eine Option sein könnte – in diesem Fall mit dem selektiven SGLT-2-Inhibitor Dapagliflozin. DEPICT-2 ist eine Phase-III-Studie, die an 137 Standorten in Nordamerika, Südamerika, Europa und Asien durchgeführt wird.

Eingeschlossen sind 813 Patienten (18–75 Jahre, HbA1c 7,5–10,5 %), die 52 Wochen lang zusätzlich zu ihrem üblichen Insulin täglich orale Dosen von entweder 5 mg Dapagliflozin (271 Patienten), 10 mg Dapagliflozin (270 Patienten) oder Placebo (272 Patienten) erhalten. Das Studiendesign sieht vor, dass die Insulindosis von den behandelnden Ärzten angepasst werden kann. In Orlando wurde nun eine Analyse nach 24 Wochen vorgestellt (4).

Sicherheitsanalyse ergab kein erhöhtes Hypoglykämierisiko

Danach sinkt der HbA1c bei Patienten, die mit Dapagliflozin behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo um 0,37 % (5 mg) respektive um 0,42 % (10 mg). Die Verumtherapie ging mit Gewichtsverlust einher: –3,2 % bei 5 mg, –7 % bei 10 mg und –0,02 % unter Plazebo. Dapagliflozin-therapierte Patienten konnten zudem ihre Insulindosis verringern (5 mg: –10,78 %, 10 mg: - 11,08 % ).

Nach der Sicherheitsanalyse besteht kein signifikant erhöhtes Hypoglykämie-Risiko (5 mg: 6,3 %, 10 mg: 8,5 %; Placebo: 7,7 %). Die Dapagliflozin-Patienten hatten jedoch ein erhöhtes Risiko für diabetische Ketoazidose (5 mg: 2,6 %, 10 mg: 2,2 %; Placebo: keine). Und die Medikation induzierte einen Anstieg an Genitalinfektionen, wie sie unter SGLT-2-Hemmern auch bei Typ-2-Diabetes bekannt sind.

„Die Ergebnisse unserer Studie tragen zu einer wachsenden Zahl von Beweisen bei, dass SGLT2-Inhibitoren das Potenzial haben, als vielversprechende Zusatztherapien bei Patienten zu dienen, die nicht konsequent ihren angestrebten Blutzuckerspiegel erreichen“, sagte Prof. Chantal Mathieu, Universität Leuven. Die Zugabe von Dapagliflozin zum Insulinregime müsse jedoch gegen das erhöhte Ketoserisiko abgewogen werden: „Durch intensive Aufklärung der Patienten kann dieses kleine, aber reale Risiko minimiert werden.“ Ein dosisabhängiger Effekt für diabetische Ketoazidosen sei jedoch nicht feststellbar gewesen, betonte Mathieu.

Sotagliflozin: Als Zusatztherapie untersucht wurde auch der erste duale SGLT1- und SGLT2-Hemmer Sotagliflozin. Die Hemmung von SGLT1 verzögert und reduziert die Glukoseabsorption im proximalen Darm, die SGLT2-Hemmung führt zu einem Verlust von Glucose in den Urin. An der Tandem-1-Studie (5) nahmen 793 Erwachsene mit Insulinpumpe oder einer Multiple-Injection-Therapie teil (HbA1c 8,3 %). Nach einer 6-wöchigen Insulinoptimierung (der mittlere HbA1c lag nun bei 7,6 %) wurden die Patienten entweder auf Plazebo (n = 268) oder Sotagliflozin randomisiert (n = 263 auf 200 mg; n = 262 auf 400 mg).

Nach 52 Wochen war der HbA1c bei Patienten, die Sotagliflozin zusätzlich zur optimierten Insulintherapie erhielten, gesunken (–0,25 % bei 200 mg und –0,31 % bei 400 mg; p: unter 0,0001). Gleichzeitig konnte die Insulindosis reduziert werden (–1,45 % bei 200 mg und –8,63 % bei 400 mg; p: unter 0,0001) und das Körpergewicht sank um 3,14 kg respektive 4,32 kg (p: unter 0,001).

17 Teilnehmer unter Sotaglifozin-Therapie (6,5 % aus jeder Gruppe) berichteten von Hypoglykämien im Vergleich zu 26 Teilnehmern (9,7 %) aus der Placebo-Gruppe. Diabetische Ketoazidosen traten insgesamt zwar selten auf, aber unter Sotagliflozin häufiger als unter Placebo (3,4 % bei 200 mg; 4,2 % bei 400 mg; 0,4 % bei Placebo).

Studienleiter Prof. John B. Buse, University of North Carolina, Chapel Hill, gab sich optimistisch, dass das erhöhte Ketoazidoserisiko „mit Patientenschulung und verstärkter Überwachung bewältigt werden kann.“ Resultierend aus der SGLT-1-Hemmung im Darm traten bei einigen Patienten als Nebenwirkung Diarrhoen (8,4 % bei 200 mg; 10,3 % bei 400 mg; 6,7 % bei Placebo) und Genitalinfektionen (9,1 % bei 200 mg; 13 % bei 400 mg; 3,4 % bei Placebo) auf.

Ist das diabetische Ketoazidose-Risiko zu hoch?

Einigkeit bestand bei den anschließenden Diskussionen, dass jeder zusätzliche Benefit von ergänzenden Therapien für Typ-1-Diabetes-Patienten exakt gegen die damit implementierten Risiken und Kosten abgewogen werden müsse. So ist Prof. Simeon I. Taylor, University of Maryland School of Medicine in Baltimore, nicht davon überzeugt, dass das Risiko für diabetische Ketoazidosen angemessen verringert werden kann. „Da eine diabetische Ketoazidose ein potenziell lebensbedrohliches Ereignis ist, sehe ich hier ein großes Sicherheitsproblem“, sagte Taylor in Orlando.

Seiner Ansicht nach verfügen die Studienärzte über ausreichende Erfahrung damit, wie man Patienten mit Typ-1-Diabetes, die mit SGLT-2-Hemmern therapiert werden, überwacht. „Es könnte aber sein, dass die Risiken in der realen Welt höher sind, beispielsweise wenn Patienten weniger gut über diese Nebenwirkung informiert sind und es den behandelnden Ärzten noch an Erfahrung mit SGLT-2-Inhibitoren mangelt.“

Für Taylor stellen HbA1c-Reduktionen zwischen 0,25 und 0,39 Prozentpunkten trotz statistischer Signifikanz „keine große Verbesserung für den durchschnittlichen Patienten“ dar. Eine Zulassung der SGLT-Hemmer für den Typ-1-Diabetes sei daher nicht sinnvoll. In der realen Welt allerdings werden SGLT-Inhibitoren (zumindest in USA) bereits off-label verordnet.

GLP-1-Rezeptoragonisten senken sehr effektiv den HbA1c und das Körpergewicht. Bislang müssen sie unter die Haut injiziert werden, was sich aber bald ändern könnte, wie auf dem amerikanischen Diabeteskongress in Orlando berichtet wurde. Eine erste Phase-3-Studie zum oral verfügbaren Semaglutid hat in PIONEER 1 an rund 700 Typ-2-Diabetes-Patienten über 26 Wochen positive Ergebnisse erzielt (6). Das Peptid wurde mit Natriumcaprylathat zur Verstärkung der gastrointestinalen Resorption versehen. So konnte die Semaglutide-Formulierung das Hauptziel, eine „signifikante und überlegene“ Verbesserung des HbA1c im Vergleich zu Placebo, erreichen.

Insulin degludec steht vor Comeback in Deutschland

Alle 3 geprüften Dosen von oralem Semaglutid (3 mg, 7 mg oder 14 mg 1x täglich) senkten signifikant das HbA1c, – und zwar um 1,5 % am stärksten unter der Dosis von 14 mg (Plazebo: 0,1 %). Auch die Gewichtsabnahme war mit der 14-mg-Dosis signifikant und betrug 4,3 kg (bei Plazebo 1,6 kg). Die hauptsächlichen unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinaler Art wie Nausea, unter der höchsten Semaglutid-Dosis lag die Rate bei 16 % gegenüber 6 % unter Placebo.

Insilin degludec: Während Insulin glargin (Lantus®) in Deutschland als Langzeitinsulin im Handel ist, wurde Degludec (Tresiba®) im Januar 2015 vom Markt genommen, weil der Gemeinsame Bundes­aus­schuss (G-BA) in seiner Anwendung keinen Zusatznutzen sah. Seinerzeit waren in Deutschland etwa 40 000 Diabetespatienten auf das Basalinsulin eingestellt; es konnte nur noch über internationale Apotheken bezogen werden. Diese Situation könnte sich ändern:

Nach Angaben des Herstellers wird der Vertrieb von Insulin degludec in Deutschland noch in diesem Jahr wieder aufgenommen. Das Comeback wird begünstigt durch neuere Studiendaten aus DEVOTE, wo Degludec und Glargin in Bezug auf ihre kardiovaskuläre Sicherheit und das Auftreten von Hypoglyk-ämien direkt verglichen wurden (7). Eingeschlossen sind 7 637 Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulären Risiko.

Die Rate schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärer Todesfall) war in der Degludec-Gruppe mit 8,5 % tendenziell niedriger als in der Glargin-Gruppe mit 9,3 %. Die Hazard-Ratio von 0,91 war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,78 bis 1,06 nicht signifikant. Das Ergebnis der Studie bestätigt eine Nichtinferiorität von Insulin degludec.

Gleichzeitig bestätigt die Studie die Vermutung, dass die längere Halbwertzeit von Insulin degludec stabilere Insulinkonzentrationen erzielt und die Rate von Hypoglyk-ämien senkt: Unter der Behandlung mit Insulin degludec kam es zu 3,70 Ereignissen pro 100 Patientenjahre gegenüber 6,25 Ereignissen pro 100 Patientenjahre in der Glargin-Gruppe. Dies ergibt eine Rate- Ratio von 0,60, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,48 bis 0,76 statistisch signifikant war. Auf der Basis dieser neuen Ergebnisse hatte der Gemeinsame Bundes­aus­schuss (G-BA) im Februar zu einer erneuten Nutzenbewertung von aufgerufen. Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4418
oder über QR-Code.

Empagliflozin ist ein weiterer Kandidat

Der Wirkstoff Empagliflozin aus der Gruppe der SGLT2-Hemmer, der bei Diabetes Typ 2 und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung zugelassen ist, ist möglicherweise auch ein Option für Typ-1-Diabetiker, wie eine aktuelle Publikation zum EASE-Studienprogramm belegt.

Es umfasst zwei multinationale, doppelblinde Phase-III-Studien zur Bewertung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Empagliflozin bei Typ-1-Diabetes. EASE-2 (n = 730) untersuchte die Dosen 10 und 25 mg gegenüber Plazebo als begleitende Therapie zu Insulin über einen Zeitraum von 52 Wochen. EASE-3 (n = 734) untersuchte Dosierungen von 2,5 mg, 10 mg und 25 mg gegenüber Plazebo über einen Zeitraum von 26 Wochen. Anfang Oktober wurden die ersten Daten publiziert ().

Insgesamt führte Empagliflozin zu einer HbA1c-Reduktion von 0,28 % (2,5 mg), 0,54 % (10 mg) und 0,53 % (25 mg; alle p < 0,0001). Dieser Effekt war begleitet von einem durchschnittlichen Gewichtsverlust um 1,8 kg (2,5 mg), 3,0 kg (10 mg) und 3,4 kg (25 mg, alles p < 0,0001) sowie einer Verminderung der täglichen Gesamtinsulindosis um 6,4 %, 13,3 % respektive 12,7 % (alles p < 0,0001). Der systolische Blutdruck verringerte sich um 2,1 mmHg, 3,9 mmHg respektive 3,7 mmHg (alles p < 0,05).

Schwere Hypoglykämien traten selten auf; ihre Raten waren ähnlich zwischen Empagliflozin und Placebo. Genitale Infektionen wurden häufiger unter Empagliflozin als unter Placebo berichtet. Die Ketoazidose-Rate war vergleichbar unter 2,5 mg Empagliflozin (0,8 %) und Placebo (1,2 %), aber erhöht unter 10 mg (4,3 %) und 25 mg (3,3 %). Nach Ansicht der Autoren könnte ein Ketonmonitoring helfen, dieses Risiko zu verringern.

Rosenstock J, Marquard J, Laffel L M, et al.; Empagliflozin as Adjunctive to Insulin Therapy in Type 1 Diabetes: The EASE Trials. Diabetes Care 2018 Oct; dc181749.
https://doi.org/10.2337/dc18–1749

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