ArchivDeutsches Ärzteblatt45/2018Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom mit ALK-Mutationen: Brigatinib verlängert das progressionsfreie Überleben deutlicher als Crizotinib

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom mit ALK-Mutationen: Brigatinib verlängert das progressionsfreie Überleben deutlicher als Crizotinib

Dtsch Arztebl 2018; 115(45): A-2072 / B-1723 / C-1701

Heinzl, Susanne

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Foto: Science Photo Library/EYE OF SCIENCE
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Die anaplastische Lymphomkinase (ALK) ist bei 3–5 % der Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) dauerhaft aktiviert. Mit Crizotinib, Ceritinib und Alectinib stehen derzeit drei ALK-Inhibitoren für die gezielte Therapie zur Verfügung. Unter Crizotinib-Therapie entwickeln sich jedoch häufig ZNS-Metastasen, was mit der schlechten ZNS-Penetration der Substanz erklärt wird. Außerdem kann es bei Behandlung mit den ALK-Inhibitoren zur Resistenzentwicklung kommen.

Brigatinib ist ein neuer ALK-Inhibitor, der ein breites Spektrum von ALK-Mutationen und ROS1-Rearrangements erfasst. Zudem ist er in Zelllinien mit EGFR-Mutationen aktiv und penetriert gut ins ZNS. Wirksamkeit und Verträglichkeit von Brigatinib und Crizotinib bei 275 Patienten mit ALK-positivem NSCLC im Stadium IIIB/IV, die zuvor keinen ALK-Inhibitor erhalten hatten, wurden nun in der offenen Phase-3-Studie ALTA-1L (ALK in Lung Cancer Trial of Brigatinib in 1st Line) verglichen. 137 Patienten erhielten oral Brigatinib (180 mg/Tag nach täglich 90 mg über 7 Tage), 138 Patienten oral Crizotinib (250 mg 2-mal täglich) bis zur Progression der Erkrankung oder Unverträglichkeit der Therapie. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), zu den sekundären Endpunkten gehörten die objektive Ansprechrate und das intrakraniale Ansprechen. Bei der ersten vorgeplanten Zwischenanalyse nach einem medianen Follow-up von 11,0 Monaten war der primäre Endpunkt bei 26 % der Patienten unter Brigatinib und bei 46 % unter Crizotinib aufgetreten. Daraus ergab sich ein 1-Jahres-PFS von 67 % in der Brigatinib-Gruppe und von 43 % in der Crizotinib-Gruppe (Hazard Ratio: 0,49; p< 0,001). Auf Brigatinib sprachen 71 % und auf Crizotinib 60 % an.

Bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn sprachen 78 % intrakranial auf Brigatinib an und 29 % auf Crizotinib. Bei Patienten ohne zerebrale Metastasen zu Studienbeginn kam es unter Brigatinib in 1 % und unter Crizotinib in 5 % zu neuen Hirnmetastasen als erster Krankheitsprogression. Die Autoren meinen, für den Effektivitätsunerschied sei vor allem das gute intrakraniale Ansprechen auf Brigatinib verantwortlich, da Hirnmetastasen ein frühes Progressionsereignis sind. Sollten sich im weiteren Studienverlauf die Unterschiede in der Krankheitskontrolle auch außerhalb des ZNS manifestieren, könnte sich das PFS weiter verbessern.

Fazit: „Aus dieser Interimsanalyse lassen sich noch keine Schlussfolgerungen für die Praxis ableiten“, kommentiert Prof. Dr. med. Hans-Georg Kopp, Chefarzt am Robert Bosch Centrum für Tumorerkrankungen in Stuttgart. „Ob es zum jetzigen Zeitpunkt einen für alle ALK-positiven Patienten optimalen First-Line-Tyrosinkinaseinhibitor gibt, bleibt unklar. Mit der möglichen Zulassung von Brigatinib würden 3 Zweitgenerations-ALK-Inhibitoren zur Verfügung stehen, von denen 2 direkt mit Crizotinib verglichen worden sind. Die bessere Wirksamkeit gegen intrakranielle Metastasen spricht v. a. bei primär zerebral metastasierten Patienten für die neuen Substanzen, ein Überlebensvorteil gegenüber der sequenziellen Therapie ist aber nicht etabliert. Ein weitergehendes molekulares Verständnis der Erkrankung bei Erstdiagnose und im Progress ist dringend notwendig, um einen differenzierteren Umgang mit mittlerweile 4 routinemäßig verfügbaren ALK-TKIs in der Praxis zu ermöglichen.“ Dr. rer. nat. Susanne Heinzl

Camidge DR, Kim HR, Ahnet MJ, et al.: Brigatinib versus Crizotinib in ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018, https:// www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1810171.

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