ArchivDeutsches Ärzteblatt45/2018Nichtvalvuläres Vorhofflimmern: Nicht jeder Patient ist für eine Therapie mit NOAK geeignet

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Nichtvalvuläres Vorhofflimmern: Nicht jeder Patient ist für eine Therapie mit NOAK geeignet

Dtsch Arztebl 2018; 115(45): A-2076

König, Romy

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Neben den klassischen Vitamin-K-Antagonisten werden im Rahmen der Behandlung von nichtvalvulärem Vorhofflimmern heute immer mehr die neuen oralen Antikoagulanzien eingesetzt. Aus Effektivitätsgründen allein sollten Ärzte jedoch nicht umsteigen.

Die Versorgung von Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern ist im Umbruch, so die Beobachtung von Prof. Dr. med. Heiner K. Berthold, Internist und Geriater am Evangelischen Klinikum Bethel in Bielefeld. Wurden früher vor allem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zur Prävention von Schlaganfällen eingesetzt, stehen nun neuere, sogenannte Nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien (NOAK) zur Verfügung. „NOAK verdrängen die VKA immer mehr“, sagte Berthold.

Unterschiedlicher Wirkansatz

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VKA werden als Blutverdünner eingesetzt, weil sie die Vitamin-K-Epoxidreduktase hemmen und so die Bildung aktivierbarer Vitamin-K-abhängig gebildeter Gerinnungsfaktoren beeinträchtigen. Zudem hemmen sie konsekutiv die Fibrinbildung. NOAK wirken dagegen als direkte Thrombin- oder Faktor-Xa-Inhibitoren.

Berthold warnte in Mannheim davor, die VKA allzu schnell gegen die NOAK auszutauschen und erinnerte an ihre Vorteile: So betrage die Wirkhalbwertszeit (WHZ) der VKA im Steady State bis zu 6,5 Tage. Die häufig angebrachte Kritik, die VKA seien gerade wegen der langen WHZ schlecht steuerbar, hält er nur dann für ein valides Argument, „wenn man sie denn wirklich klinisch steuern will, etwa vor einer Operation“. In den sonstigen Fällen sei die lange WHZ stattdessen eher günstig für die Compliance.

Weil die therapeutische Breite der VKA eher gering ist, muss der INR-Wert regelmäßig überprüft werden. Doch dieser augenscheinliche Nachteil der VKA sei gerade auch ihr Vorteil, sagte PD Dr. med. habil. Christoph Sucker, Leiter des Gerinnungszentrums Berlin, in Mannheim: Das Monitoring habe einen positiven Effekt; die regelmäßigen Kontrollen, ob durch Arzt oder per Selbstmanagement, gäben stets einen Überblick über die Therapieeinstellung. NOAK dagegen erforderten eine hohe Compliance: „Patienten, die schon unter VKA eine schlechte INR-Einstellung aufgrund mangelnder Compliance aufweisen, sollten nicht auf NOAK umgestellt werden. Das wäre unsinnig“, so Sucker.

Beide Experten waren sich einig, dass die Lebensqualität der Patienten durch die positiven Effekte des Monitorings verbessert werden kann. Studienergebnisse verdeutlichen, dass schwerwiegende Blutungen im Rahmen des Gerinnungs-Selbstmanagements (GSM) um 14 % reduziert werden und die Mortalitätsrate sinkt (1). In diesem Zusammenhang verwies Berthold auch auf die aktuelle Version des Leitfadens der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), in der das GSM explizit als kosteneffiziente Option genannt wird, die zudem auch noch – bei geeigneten Patienten – leicht schulbar ist (2). „Selbst wenn ein Patient aufgrund einer Begleiterkrankung, etwa eines Morbus Parkinson, die Selbstmessung nicht selbst durchführen kann, können Angehörige eingebunden werden und die Messungen für den Patienten durchführen“, führte Sucker aus.

Alle NOAK sind in den Zulassungsstudien auf Nichtunterlegenheit gegen Warfarin getestet worden, und zwar mit primärem Endpunkt Insult oder schweres embolisches Ereignis. „Bei dem NOAK Dabigatran 150 etwa ist zwar eine Überlegenheit festgestellt worden, aber nur mit einer Number needed to treat (NNT) von 166“, so Berthold, der auch Facharzt für klinische Pharmakologie ist. „Das heißt, Sie müssen statistisch gesehen 166 Patienten ein Jahr damit behandeln, um ein Ereignis zu verhindern.“

Auch die Tatsache, dass NOAK lediglich gegen Warfarin getestet wurden, findet Berthold bedenklich: Es stelle die Übertragbarkeit auf das gerade in Deutschland so häufig verordnete Phenprocoumon infrage. Der Arzt begründete seinen Zweifel mit Daten, die eine problematischere Einstellung mit Warfarin (TTR: 69,3, instabile Werte: 21,8) gegenüber Phenprocoumon (TTR: 80,4, instabile Werte: 8,4) erkennen lassen, auch wenn es zu Letzterem VKA kaum Endpunkt-studien gebe.

Gruppen unterrepräsentiert

Auch sein Fachkollege Sucker sieht die NOAK-Studien kritisch. So seien darin „hauptsächlich Patientenkollektive mit niedrigem und intermediärem Risiko bei VHF“ untersucht worden und somit „manche Patientengruppen unterrepräsentiert“, so der Facharzt. Doch könnten gerade Patienten mit sehr hohem Risiko für Schlaganfälle oder mit Ventrikelthromben von einer Antikoagulation mit VKA profitieren.

Auch gegen Warfarin schnitten die NOAK nicht zwingend besser ab. Beispiel Apixaban: Das NOAK habe gegenüber dem VKA nur dann eine Überlegenheit, wenn der Patient schlecht eingestellt sei. Bei guter INR-Einstellung aber ist dieser Vorteil nicht gesichert, sagte Berthold mit Verweis auf eine Studie (3). Ähnliches gelte für Dabigatran, wie sowohl er als auch sein Berliner Kollege zeigten: „Wenn die TTR größer ist als 72 %, ist Dabigatran nicht besser als Warfarin“, so Sucker (4).

Geringeres Hirnblutungsrisiko

Anerkennend vermerkten jedoch beide Mediziner ein wahrscheinlich niedrigeres Risiko für hämorrhagische Insulte und Hirnblutungen unter NOAK. „Das heißt, Patienten mit abgelaufener Hirnblutung unter VKA könnten gegebenenfalls von einer Umstellung auf NOAK profitieren, wenn die Blutung unter adäquater INR-Einstellung der VKA eingetreten ist“, so Sucker. Das erkannte auch Berthold an: „Hier sind die NOAK sicher überlegen, wenn auch ebenfalls mit recht hohen NNTs.“ Doch in puncto Effektivität, so auch Suckers Fazit, seien NOAK den VKA, „sofern der INR-Wert gut eingestellt ist“, nicht überlegen: „Aus Effektivitätsgründen allein sollte nicht von VKA auf NOAK umgestellt werden.“

Vorsicht sei auch im Hinblick auf die individuelle Blutungsneigung von Patienten geboten (gastrointestinale Blutungen, Hypermenorrhoe). Sucker empfahl, einen geschärften Blick für diese Thematik zu entwickeln: „Wenn wir uns ab und zu einmal die Jahresauswertungen des BfArM zu den gemeldeten Verdachtsfällen – auch mit tödlichem Ausgang – ansehen, erhalten wir ein ganz klares Bild: Allein 2016 wurden Nebenwirkungen und insbesondere auch schwere Blutungen unter Antikoagulation mit NOAK deutlich häufiger gemeldet als unter Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten. Das zeigt, dass eine Therapie mit NOAK nicht immer so komplikationslos verläuft wie suggeriert.“

Berthold richtete sein Augenmerk auch auf die pharmakologischen Daten der einzelnen NOAK-Substanzen. Die unterschieden sich nach seiner Aussage so sehr voneinander, dass man sie als Arzt bei der Behandlung von VHF-Patienten „immer parat haben sollte“.

So könnten etwa die unterschiedlichen Dosierschemata – manche NOAK werden 1-mal täglich, andere 2-mal täglich verabreicht, und dies mit unterschiedlichen Mengen – die Gabe in der Praxis oft verkomplizieren, Ärzte wie auch Patienten verwirren. Auch den Anteil renaler Elimination sollte man kennen: Bei Dabigatran liege der bei 80 % – was laut Berthold ein Problem für niereninsuffiziente Patienten darstellen könne.

Auch die Begleitmedikation spielt eine Rolle. „Sowohl VKA als auch NOAK werden in ihrem antikoagulatorischen Effekt durch viele Medikamente beeinflusst“, so Sucker. Bei VKA könne dieser Einfluss durch die regelmäßige Bestimmung des INR-Wertes erfasst und durch eine Veränderung der Dosis korrigiert werden. Anders bei NOAK. „Hier sollte dem Arzt der Effekt der Begleitmedikation stets bekannt sein“, so Sucker.

Berthold verwies schließlich auf eine neuere Studie aus Kanada (5), die eine signifikante Interaktion zwischen Dabigatran und den Statinen Simvastatin und Lovastatin ermittelt hat: So erhöhen diese Statine die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer schweren Hämorrage um 46 %. „Eigentlich müsste man deshalb sagen, dass ein Patient, der Lovastatin oder Simvastatin bekommt, kein Dabigatran einnehmen sollte oder umgekehrt“, so Berthold. „Doch ich wette, das wissen viele der Ärzte, die heute Dabigatran verordnen, gar nicht.“ Romy König

Quelle: Satelliten-Symposium „Orale Antikoagulation im Alltag: welches Präparat für wen und warum?“ im Rahmen der 84. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie, 6. April 2018 in Mannheim. Veranstalter: Roche Diagnostics

1.
Heneghan C, et al.: Lancet 2012; 379: 322–34 CrossRef CrossRef
2.
Leitfaden der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) „Orale Antikoagulation bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern“, 2. überarbeitete Auflage, Sept. 2016, http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/TE/LF/PDF/OAKVHF.pdf.
3.
Wallentin L, et al.: Circulation 2013; 127 (22): 2166–76 CrossRef MEDLINE
4.
Wallentin L, et al.: Lancet 2010; 376 (9745): 975–83 CrossRef
5.
Antoniou T, et al.: CMAJ 2017; 189: E4–10 CrossRef CrossRef CrossRef
1.Heneghan C, et al.: Lancet 2012; 379: 322–34 CrossRef CrossRef
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3.Wallentin L, et al.: Circulation 2013; 127 (22): 2166–76 CrossRef MEDLINE
4.Wallentin L, et al.: Lancet 2010; 376 (9745): 975–83 CrossRef
5.Antoniou T, et al.: CMAJ 2017; 189: E4–10 CrossRef CrossRef CrossRef

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