ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenOnkologie 2/2018Oropharynxkarzinome: Wenn humane Papillomviren die Tumorauslöser sind

Supplement: Perspektiven der Onkologie

Oropharynxkarzinome: Wenn humane Papillomviren die Tumorauslöser sind

Dtsch Arztebl 2018; 115(47): [10]; DOI: 10.3238/PersOnko.2018.11.23.02

Wittekindt, Claus; Klußmann, Jens Peter; Wagner, Steffen

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HPV-assoziierte Oropharynxkarzinome grenzen sich bezüglich Epidemiologie, Tumorbiologie und Klinik als eigene Tumorentität ab.

Humane Papillomviren sind unbehüllte Viren mit einem ringförmigen, doppelsträngigen DNA-Genom. Bisher konnten über 200 verschiedene HPV-Genotypen identifiziert werden. Foto: picture alliance
Humane Papillomviren sind unbehüllte Viren mit einem ringförmigen, doppelsträngigen DNA-Genom. Bisher konnten über 200 verschiedene HPV-Genotypen identifiziert werden. Foto: picture alliance

Oropharynxkarzinome zählen zu den Kopf-Hals-Karzinomen, die zwar meist Plattenepithelkarzinome sind, aber ansonsten eine heterogene Gruppe darstellen. Eine molekulare Klassifikation dieser Tumoren ist notwendig, um in Zukunft eine maßgeschneiderte Therapie zu ermöglichen. Die HPV-assoziierten Oropharynxkarzinome grenzen sich bezüglich Epidemiologie, Tumorbiologie und Klinik als eigene Tumorentität ab.

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Heterogenität und Inzidenztrends

Unter den Kopf-Hals-Karzinomen ist das Oropharynxkarzinom klinisch-anatomisch häufig nur schwer von angrenzenden Tumorlokalisationen wie dem Mundhöhlen-, Nasopharynx- und Hypopharynxkarzinom sicher abgrenzbar. Die Unterbezirke des Oropharynx (Zungengrund, Vallecula, Tonsillen, Fossa tonsillaris, Glossotonsillarfurche, Oropharynx-Hinterwand, orale Fläche des weichen Gaumens und Uvula) sind in anatomischen Lehrbüchern eindeutig bezeichnet. Jedoch werden in wissenschaftlichen Arbeiten und in Krebsregisterdatenbanken meist uneinheitliche Zusammenfassungen vorgenommen, was den Vergleich nationaler und internationalen Daten erschwert.

Häufig werden die wichtigsten Teilbereiche des Oropharynx (ICD-10-Codes C09–10 und C12–14) unter „Other Pharynx“ zusammengefasst. In der globalen Krebsstatistik für 2012 wurden unter dieser Definition 142 000 Neuerkrankungen und 97 000 Todesfälle berichtet, was etwa 1 % aller onkologischen Neuerkrankungen weltweit ausmacht (1). Die weitaus meisten Oropharynxkarzinome gehören histologisch zu den Plattenepithelkarzinomen („oropharyngeal squamous cell carcinoma“, OPSCC).

Aus den USA und vielen europäischen Ländern wird über ansteigende Inzidenzen für das OPSCC berichtet. Inzidenztrends des Mundhöhlenkarzinoms entwickeln sich in vielen Ländern parallel mit dem Tabakkonsum (an- oder absteigend). Im Gegensatz dazu wurde ein Anstieg der Neuerkrankungen mit OPSCC häufig in Ländern mit rückläufigem Tabakkonsum beobachtet (2). Diese Diskrepanz wird durch einen Anstieg von OPSCC erklärt, die mit onkogenen humanen Papillomaviren (HPV) assoziiert sind.

Erstmals wurde dieser Trend 2011 für die USA beschrieben (3). Obwohl diese Daten auf einer geografisch heterogenen Gruppe von nur n = 271 OPSCC beruhen, konnte der vorhergesagte Inzidenzanstieg HPV-assoziierter OPSCC durch mehrere epidemiologische Studien bestätigt werden.

Auch aus europäischen Ländern wie Dänemark und den Niederlanden wurde über steigende Inzidenzen HPV-assoziierter OPSCC berichtet, und eigene Daten bestätigen diesen Trend für das Einzugsgebiet der HNO-Klinik Gießen (Grafik 1a).

Die Patienten wurden unterteilt nach dem HPV-DNA- und p16INK4a-(p16-)Status des Primärtumors
Die Patienten wurden unterteilt nach dem HPV-DNA- und p16INK4a-(p16-)Status des Primärtumors
Grafik 1
Die Patienten wurden unterteilt nach dem HPV-DNA- und p16INK4a-(p16-)Status des Primärtumors

Risikofaktoren

Die dominanten Risikofaktoren für das OPSCC sind analog zu anderen Kopf-Hals-Tumoren (z. B. Mundhöhle und Larynx) klassischerweise Tabak- und Alkoholkonsum, aber in zunehmendem Maße auch Infektionen mit onkogenen HPV. Im Kopf-Hals-Bereich spielt hier fast ausschließlich der HPV-Virustyp 16 die ausschlaggebende Rolle. Beide Risikofaktoren (Tabak- und Alkoholkonsum vs. HPV) sind für die Entwicklung der Inzidenzen von großer Bedeutung und geografische Heterogenität kann ein Grund für teils gravierend unterschiedliche Erkrankungshäufigkeiten sein.

Beispielsweise ist der Anteil von Raucherinnen und Rauchern in den USA von 20,9 % in 2005 auf 15,1 % in 2015 zurückgegangen. Mit 28 % der Männer und 23 % der Frauen rauchen in Deutschland weitaus mehr Menschen als in den USA, allerdings bestehen auch hier deutliche geografische Unterschiede. In Hessen wird der Anteil an Rauchern mit 18 % am niedrigsten angegeben, im bevölkerungsreichsten Bundesland Nordrhein-Westfalen mit 30,3 % etwas über dem Durchschnitt und am höchsten in Brandenburg mit 42,6 % (4). In Europa besteht weiterhin ein ausgeprägtes Nord-Süd-Gefälle im Rauchverhalten mit deutlich höherem Tabakkonsum in Südeuropa verglichen mit Skandinavien.

Ähnliches wird auch für die HPV-Assoziation bei OPSCC berichtet, jedoch in entgegengesetzter Richtung. In Nordeuropa liegt die HPV-DNA-Prävalenz beim OPSCC bei 57 %, in Westeuropa, Zentral- und Osteuropa zusammen etwa bei 40 % und in Südeuropa bei 24 % (5). In einigen skandinavischen Ländern machen HPV-assoziierte Tumoren mit über 80 % bereits die größte OPSCC-Patientengruppe aus. Aufgrund der geografischen Lage, der vorhandenen Literatur und eigenen Daten kann in Deutschland aktuell von einer HPV-Prävalenz von etwa 40 % bei OPSCC ausgegangen werden, Tendenz steigend.

Literaturdaten zur HPV-Prävalenz und -Inzidenz im Kopf-Hals-Bereich sollten jedoch nicht unkritisch betrachtet werden. Neben der häufig uneinheitlichen Dokumentation der anatomischen Lokalisation und einer uneinheitlichen HPV-Diagnostik (siehe unten) fehlen auf nationaler Ebene flächendeckende Daten zum HPV-Status.

In vielen epidemiologischen Studien wird die HPV-Prävalenz aus lokalen Daten anderer Studien abgeleitet, was zu einer großen Unschärfe führt und zeigt, dass insbesondere auf nationaler und internationaler Ebene weiterhin Forschungsbedarf besteht.

Diagnose, Staging und Survival

Nach der klinischen Diagnose wird anhand einer Gewebeprobe der HPV-Status beim OPSCC erhoben. Molekularbiologische Unterschiede zeigen, dass HPV-assoziierte (HPV-getriebene) und HPV-negative OPSCC grundlegend verschiedene Entitäten sind. Dies wird durch klinische Daten bestätigt, denn insbesondere im Oropharynx ist eine HPV-Assoziation des Tumors mit einer wesentlich günstigeren Prognose der Patienten assoziiert. Das Gesamtüberleben nach 5 Jahren beläuft sich auf über 80 %, wohingegen es bei Patienten mit HPV-negativen Tumoren bei nur 40–50 % liegt (Grafik 1b).

Das bessere Gesamtüberleben von Patienten mit HPV-assoziierten OPSCC steht im Gegensatz zu der weiter fortgeschrittenen lymphogenen Metastasierung, die in dieser Patientengruppe häufig die primäre Symptomatik darstellt. Primärtumoren dagegen sind meist kleiner als bei HPV-negativen OPSCC. Offensichtlich bestehen Unterschiede in den auslösenden Mechanismen, die bei HPV-assoziierten OPSCC ein anderes Muster der Metastasierung hervorrufen.

Multivariate Analysen und prognostische Modelle bestätigen, dass der HPV-Status einer der wichtigsten Prognosefaktoren beim Oropharynxkarzinom ist (6, 7). Der Einfluss von HPV scheint sogar größere Bedeutung für das Überleben zu haben als zum Beispiel die Größe des Primärtumors oder ob die Patienten geraucht haben oder nicht (6, 7). In Konsequenz dieser klinischen Unterschiede wurde in der 8. Überarbeitung des AJCC/UICC Tumor-Staging Systems das p16INK4a-positive (HPV-getriebene) OPSCC als eigene Entität vom HPV-negativen OPSCC abgegrenzt. Interessanterweise ist der direkte Nachweis von HPV selbst (beispielsweise durch eine Virus-DNA-spezifische PCR) nicht notwendig, sondern die p16INK4a-Immunhistochemie allein (siehe hierzu nächster Absatz) wird als einfaches Verfahren ausreichend für die Klassifikation betrachtet. Andererseits beschränkt sich die Einbeziehung des HPV-Status lediglich auf den Oropharynx und zervikale Karzinommetastasen ohne bekannten Primärtumor (CUP), was zeigt, dass der HPV-Status außerhalb des Oropharynx weniger bedeutend ist.

Weiterhin gibt es auch im Oropharynx eine Patientengruppe mit p16INK4a-positiv-getesteten Primärtumoren und negativem HPV-DNA-Test, die ein deutlich schlechteres Gesamtüberleben aufweisen als Patienten mit HPV-DNA und p16INK4a-positiven Primärtumoren (Grafik 1a und b). In diesen Tumoren hat die p16INK4a-Überexpression offensichtlich andere Gründe als eine HPV-getriebene Onkogenese.

Genetische Aberrationen (Mutationen, Translokationen und Zugewinne/Verluste) scheinen bei HPV-negativen Kopf-Hals-Tumor-Patienten eine weitaus größere Rolle zu spielen als beim HPV-assoziierten OPSCC. Dagegen wirken die HPV-Onkoproteine E6 und E7 auf zelluläre Regulationsmechanismen und induzieren onkogen wirkende Effekte, wie beispielsweise das Vorantreiben des Zellzyklus über eine Interaktion von E7 mit dem Retinoblastom-Regelkreis. In der Folge kommt es zur bereits genannten diagnostisch bedeutsamen Überexpression von p16INK4a.

Das Tumorsuppressorprotein p16INK4a ist zur Kontrolle des Zellzyklus erforderlich. Da E7 jedoch downstream von p16INK4a wirkt, hemmt die Überexpression von p16INK4a das Tumorwachstum nicht, wie es in HPV-negativen Tumoren der Fall wäre. Daher ist hier p16INK4a häufig durch andere Mechanismen inaktiviert und die p16INK4a-Expression kann als zuverlässiges Unterscheidungsmerkmal HPV-getriebener und HPV-unabhängiger Onkogenese dienen.

Der Nachweis viraler E6/E7-mRNA-Transkripte wird außerhalb der klinischen Routine als Goldstandard einer aktiven HPV-Infektion angesehen. Demgegenüber hat sich der immunhistochemische Nachweis von p16INK4a allerdings als methodisch einfacher und kostengünstiger Surrogatmarker für HPV-assoziierte Tumoren im Oropharynx durchgesetzt (Grafik 2). Außerhalb des Oropharynx bestehen jedoch enorme Unterschiede hinsichtlich der HPV-Prävalenz sowie des prognostischen Einflusses von HPV und p16INK4a.

Immunhistochemische Färbung des p16INK4a-Tumorsuppressorproteins als diagnostischer Nachweis einer HPV-Assoziation beim Oropharynxkarzinom
Immunhistochemische Färbung des p16INK4a-Tumorsuppressorproteins als diagnostischer Nachweis einer HPV-Assoziation beim Oropharynxkarzinom
Grafik 2
Immunhistochemische Färbung des p16INK4a-Tumorsuppressorproteins als diagnostischer Nachweis einer HPV-Assoziation beim Oropharynxkarzinom

Einerseits könnte dies an einer geringeren biologischen Relevanz von HPV außerhalb des Oropharynx liegen, andererseits könnten differente Nachweisverfahren eine wichtige Rolle spielen. Selbst im Oropharynx kann etwa in 5 % der Fälle eine positive p16INK4a-Expression vorliegen, ohne dass virale DNA oder RNA nachweisbar ist (Grafik 1a).

Die Expression von p16INK4a kommt physiologisch vor, ist jedoch als Marker zellulärer Seneszenz allgemein fokal begrenzt (Grafik 2c) und daher in der Regel einfach von einem pathologischen Expressionsmuster unterscheidbar (Grafik 2b).

Virales Erbgut ist bei einigen Tumorproben (ca. 5 %) ebenfalls nachweisbar, ohne dass die Karzinogenese HPV-induziert und p16INK4a überexprimiert ist. Durch die Kombination des HPV-DNA-Nachweises und des p16INK4a-Tests kann die Spezifität der Diagnose deutlich erhöht werden, und beide Tests sind einfach in die klinische Routine zu integrieren (8).

Die sichere Diagnose einer HPV-getriebenen Karzinogenese ist besonders erforderlich, um Patienten mit falsch-positivem HPV-Status (basierend auf alleiniger p16INK4a-Testung) auszuschließen, für die eine Deeskalation der Behandlung im Rahmen aktueller Studien möglicherweise fatal wäre.

Therapie, prophylaktische Impfung und klinische Studien

In der Regel erfolgt die Therapie von OPSCC multimodal, entweder primär-radiotherapeutisch oder primär-chirurgisch. Aktuell hängt die Wahl der Therapie nicht nur von Ergebnissen klinischer Studien ab, sondern von lokalen/regionalen oder nationalen Besonderheiten und Leitlinien. Beispielsweise wird die Strahlentherapie in den USA und einigen europäischen Ländern wie den Niederlanden favorisiert, wogegen die primär-chirurgische Therapie (Abbildung) in Deutschland weit verbreitet ist.

Oropharynxkarzinom vor (oben) und nach (unten) mikroskopischer laserassistierter Tumorentfernung
Oropharynxkarzinom vor (oben) und nach (unten) mikroskopischer laserassistierter Tumorentfernung
Abbildung
Oropharynxkarzinom vor (oben) und nach (unten) mikroskopischer laserassistierter Tumorentfernung

Retrospektive Vergleiche sind schwer zu ziehen, da etwa 80 % aller chirurgisch behandelten Patienten eine adjuvante Radiotherapie erhalten. Bei HPV-assoziierten OPSCC sind beide Therapiestrategien offensichtlich wirksamer als bei HPV-negativen. Zumindest für die Strahlentherapie konnte dies auch in Zellkulturexperimenten bestätigt und die zugrunde liegenden molekularen Zusammenhänge, wie zum Beispiel die Dysregulation des Zellzyklus und DNA-Reparaturmechanismen nach Strahlenschäden, beleuchtet werden (9).

In mehreren klinischen Studien wird aktuell eine Deeskalation der Therapie bei Patienten mit HPV-assoziierten OPSCC geprüft. In der Regel ist das Studienziel ein vergleichbarer Therapieerfolg bei geringerer Toxizität durch Reduktion der Strahlendosis oder durch Ersatz beziehungsweise Reduktion der Chemotherapie. Die HPV-Diagnostik zur Stratifizierung der Patienten ist hierbei oftmals allein der p16INK4a-Status oder wahlweise der p16INK4a- oder HPV-DNA-Nachweis. Weniger häufig wird der spezifische Doppeltest beider Marker angewendet, und es wird sich zeigen, ob wie befürchtet nachteilige Effekte für einige Studienpatienten auftreten werden.

Die Immuntherapie, beispielsweise gerichtet gegen EGFR (Cetuximab), ist bereits Teil von Deintensivierungsprotokollen als Ersatz für die platinbasierte Chemotherapie. Hieraus – sowie aus einer Studie zur zusätzlichen Gabe von Cetuximab zur platinbasierten Radiochemotherapie (RTOG-1016) – wurde bisher jedoch kein Vorteil für Patienten mit HPV-assoziierten OPSCC gezeigt. Aktuelle immunonkologische Therapieansätze zielen auf die sogenannten Immun-Checkpoints, eine Reihe von Rezeptor-Liganden-Kombinationen, durch die die Aktivität körpereigener Immunzellen reguliert und Abstoßungsreaktionen gegenüber eigenen Zellen unterdrückt werden. Indem sie entsprechend wirkende Oberflächenmoleküle exprimieren, nutzen viele Tumoren diese Interaktionen, um der Aktivität von Immunzellen zu entgehen. Therapeutische Antikörper können hier interferieren und Tumorzellen wieder für das Immunsystem angreifbar machen.

Der „programmed death receptor 1“ (PD1) und sein Ligand (PD-L1) gehören aktuell zu den vielversprechendsten Ansatzpunkten der Immuntherapie beim Kopf-Hals-Tumor. Anzunehmen ist, dass Patienten mit HPV-assoziierten OPSCC von einer Checkpoint-Immuntherapie profitieren können, da diese Tumoren körperfremde Antigene (virale Onkoproteine) exprimieren und für ein reaktiviertes Immunsystem besonders zugänglich sein könnten.

Klinische Studien im palliativen Setting (KEYNOTE-012, CheckMate-141) zeigten jedoch kaum Unterschiede zwischen HPV-assoziierten und HPV-negativen Kopf-Hals-Tumoren für eine Therapie, die gegen die PD1/PD-L1-Achse gerichtet war.

Hoffnungsvoll sind aktuelle Studien, die eine Kombination aus Strahlentherapie, Immuntherapie, Chemotherapie und Vakzinierung beinhalten. Bis neue Studienergebnisse vorliegen, kann jedoch für HPV-assoziierte OPSCC kein grundsätzlich geändertes Therapieregime vorgeschlagen werden.

Vorteil einer primär-chirurgischen Therapie ist, dass bei sicherer R0-Resektion des Primärtumors und „neck dissection“ mit N0-Nachweis auf eine adjuvante Therapie verzichtet werden kann.

Neben der Therapie könnte die Prophylaxe bei HPV-assoziierten OPSCC zukünftig eine wichtige Rolle spielen. Seit 2009 stehen Impfstoffe gegen die 4 beziehungsweise seit 2016 gegen die 9 wichtigsten Hochrisiko-(HR-)HPV-Typen zur Verfügung. Allerdings wird die Zeit zwischen einer Infektion und der Entwicklung eines HPV-induzierten Kopf-Hals-Karzinoms auf weit über 10 Jahre geschätzt, sodass ein impfungsbedingter Rückgang HPV-assoziierter OPSCC kurz- und mittelfristig nicht zu erwarten ist.

Aus Ländern mit bereits länger bestehenden Vakzinierungsprogrammen (wie in Australien, Großbritannien und Nordirland sowie Neuseeland) werden die höchsten Abnahmen HR-HPV-bedingter Neuerkrankungen berichtet (10).

Daten zur respiratorischen Papillomatose bei Kindern zeigen, dass in Australien zwischen 2011 und 2013 nur 13 neue Fälle gemeldet wurden und keine der Mütter einen Impfschutz hatte. Es ist naheliegend, dass die HPV-Impfung gegen HPV-induzierte Tumoren im Oropharynx schützen kann und auch für Jungen empfohlen werden sollte. Dies wurde kürzlich von der Ständigen Impfkommission des Robert Koch-Instituts (STIKO am 5. Juni 2018) anerkannt und in der Empfehlung umgesetzt, auch Jungen im Alter von 9–14 Jahren (inkl. Nachholimpfung bis zum Alter von 17 Jahren) gegen HPV zu impfen (Inkrafttreten der Empfehlung nach Veröffentlichung im Epidemiologischen Bulletin 34/2018).

Schlussfolgerung und Ausblick

  • Das Oropharynxkarzinom wird in der Kopf-Hals-Onkologie aktuell mit großer Aufmerksamkeit betrachtet – zum einen wegen der Anerkennung des HPV-assoziierten OPSCC als eigene Tumorentität, zum anderen wegen der aus vielen Ländern berichteten und kontinuierlich ansteigenden Inzidenzen. Die Gründe für Letzteres sind unklar, und solange Impfprogramme nicht konsequent vorangetrieben werden, besteht kein Grund, an einem weiteren Anstieg der Inzidenzen zu zweifeln.
  • Die anatomische Komplexität der Kopf-Hals-Region und funktionelle Anforderungen rechtfertigen je nach individueller Situation des Patienten sowohl primär-chirurgische als auch nichtchirurgische Strategien.
  • Die gute Prognose beruht nach heutigem Wissen auf keiner speziellen Therapie, sondern ist biologisch begründet.
  • Klinische Studien befassen sich mit dieser Fragestellung, und neue immuntherapeutische Konzepte werden die Behandlungsoptionen für OPSCC zukünftig erweitern. Die sichere Diagnose einer HPV-assoziierten Tumorerkrankung ist entsprechend eine Grundvoraussetzung zur Stratifizierung von Patienten. In der klinischen Routine ist hierfür die Kombination aus dem HPV-DNA-Nachweis und der p16INK4a-Immunhistochemie zu empfehlen.

DOI: 10.3238/PersOnko.2018.11.23.02

Prof. Dr. med. Claus Wittekindt 1, 2,
Dr. rer. nat. Steffen Wagner
1, 2,

Prof. Dr. med. Jens Peter Klußmann1, 2, 3

1 Klinik für HNO-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie,
Universitätsklinikum Gießen

2 Kopf-Hals-Tumorforschung, Klinik für HNO-Heilkunde,
Kopf- und Halschirurgie, Universitätsklinikum Gießen

3 Klinik und Poliklinik für HNO-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie, Universität zu Köln

Interessenkonflikt: Prof. Klußmann erhielt Berater- und Vortragshonorare sowie auf ein Drittmittelkonto Gelder für Forschung und klinische Studien von der Firma MSD. Prof. Wittekind und Dr. Wagner erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4718

1.
Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al.: Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015; 136: E359–86 CrossRef MEDLINE
2.
Simard EP, Torre LA, Jemal A: International trends in head and neck cancer incidence rates: differences by country, sex and anatomic site. Oral Oncol 2014; 50: 387–403 CrossRef MEDLINE
3.
Chaturvedi AK, Engels EA, Pfeiffer RM, et al.: Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States. J Clin Oncol 2011; 29: 4294–301 CrossRef CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Kotz D, Bockmann M, Kastaun S: The Use of Tobacco, E-Cigarettes, and Methods to Quit Smoking in Germany. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 235–42 CrossRef
5.
Ndiaye C, Mena M, Alemany L, et al.: HPV DNA, E6/E7 mRNA, and p16INK4a detection in head and neck cancers: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2014; 15: 1319–31 CrossRef
6.
Wagner S, Wittekindt C, Sharma SJ, et al.: Human papillomavirus association is the most important predictor for surgically treated patients with oropharyngeal cancer. Br J Cancer 2017; 116: 1604–11 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7.
Gronhoj C, Jensen DH, Dehlendorff C, et al.: Development and external validation of nomograms in oropharyngeal cancer patients with known HPV-DNA status: a European Multicentre Study (OroGrams). Br J Cancer 2018; 118 (12): 1672–81 CrossRef MEDLINE
8.
Prigge ES, Arbyn M, von Knebel Doeberitz M, Reuschenbach M: Diagnostic accuracy of p16(INK4a) immunohistochemistry in oropharyngeal squamous cell carcinomas: A systematic review and metaanalysis. Int J Cancer 2017; 140: 1186–98 CrossRef MEDLINE
9.
Arenz A, Ziemann F, Mayer C, et al.: Increased radiosensitivity of HPV-positive head and neck cancer cell lines due to cell cycle dysregulation and induction of apoptosis. Strahlenther Onkol 2014; 190: 839–46 CrossRef MEDLINE
10.
Drolet M, Bénard É, Boily MC, et al.: Population-level impact and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2015; 15 (5): 565–80 CrossRef
Oropharynxkarzinom vor (oben) und nach (unten) mikroskopischer laserassistierter Tumorentfernung
Oropharynxkarzinom vor (oben) und nach (unten) mikroskopischer laserassistierter Tumorentfernung
Abbildung
Oropharynxkarzinom vor (oben) und nach (unten) mikroskopischer laserassistierter Tumorentfernung
Die Patienten wurden unterteilt nach dem HPV-DNA- und p16INK4a-(p16-)Status des Primärtumors
Die Patienten wurden unterteilt nach dem HPV-DNA- und p16INK4a-(p16-)Status des Primärtumors
Grafik 1
Die Patienten wurden unterteilt nach dem HPV-DNA- und p16INK4a-(p16-)Status des Primärtumors
Immunhistochemische Färbung des p16INK4a-Tumorsuppressorproteins als diagnostischer Nachweis einer HPV-Assoziation beim Oropharynxkarzinom
Immunhistochemische Färbung des p16INK4a-Tumorsuppressorproteins als diagnostischer Nachweis einer HPV-Assoziation beim Oropharynxkarzinom
Grafik 2
Immunhistochemische Färbung des p16INK4a-Tumorsuppressorproteins als diagnostischer Nachweis einer HPV-Assoziation beim Oropharynxkarzinom
1.Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al.: Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015; 136: E359–86 CrossRef MEDLINE
2.Simard EP, Torre LA, Jemal A: International trends in head and neck cancer incidence rates: differences by country, sex and anatomic site. Oral Oncol 2014; 50: 387–403 CrossRef MEDLINE
3.Chaturvedi AK, Engels EA, Pfeiffer RM, et al.: Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States. J Clin Oncol 2011; 29: 4294–301 CrossRef CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.Kotz D, Bockmann M, Kastaun S: The Use of Tobacco, E-Cigarettes, and Methods to Quit Smoking in Germany. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 235–42 CrossRef
5.Ndiaye C, Mena M, Alemany L, et al.: HPV DNA, E6/E7 mRNA, and p16INK4a detection in head and neck cancers: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2014; 15: 1319–31 CrossRef
6.Wagner S, Wittekindt C, Sharma SJ, et al.: Human papillomavirus association is the most important predictor for surgically treated patients with oropharyngeal cancer. Br J Cancer 2017; 116: 1604–11 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7.Gronhoj C, Jensen DH, Dehlendorff C, et al.: Development and external validation of nomograms in oropharyngeal cancer patients with known HPV-DNA status: a European Multicentre Study (OroGrams). Br J Cancer 2018; 118 (12): 1672–81 CrossRef MEDLINE
8.Prigge ES, Arbyn M, von Knebel Doeberitz M, Reuschenbach M: Diagnostic accuracy of p16(INK4a) immunohistochemistry in oropharyngeal squamous cell carcinomas: A systematic review and metaanalysis. Int J Cancer 2017; 140: 1186–98 CrossRef MEDLINE
9.Arenz A, Ziemann F, Mayer C, et al.: Increased radiosensitivity of HPV-positive head and neck cancer cell lines due to cell cycle dysregulation and induction of apoptosis. Strahlenther Onkol 2014; 190: 839–46 CrossRef MEDLINE
10.Drolet M, Bénard É, Boily MC, et al.: Population-level impact and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2015; 15 (5): 565–80 CrossRef

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