ArchivDeutsches Ärzteblatt48/2018Transthyretin-Amyloidose: Oligonukleotide als Therapie

MEDIZINREPORT

Transthyretin-Amyloidose: Oligonukleotide als Therapie

Dtsch Arztebl 2018; 115(48): A-2232 / B-1837 / C-1813

Zibert, Andree; Schmidt, Hartmut H.-J.

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Mehr als 20 Jahre sind vergangen von den grundlegenden Entdeckungen der gezielten Repression eines Gens durch siRNA („small interfering RNA“) bis zur Arzneimittelzulassung.

Die Transthyretin-assoziierte familiäre Amyloid-Polyneuropathie (hATTR) ist eine seltene Erkrankung mit etwa 10 000 Patienten weltweit. Die Multisystemerkrankung wird durch Fehlfaltungen des Transthyretin (auch Präalbumin, TTR) verursacht, das in großen Mengen von der Leber produziert wird. Von den mehr als 150 Mutationen im TTR-Gen führen etwa 80 zu Fehlfaltungen, gefolgt von amyloiden Ablagerungen des TTR in unterschiedlichen Geweben.

Die klinische Präsentation der hATTR umfasst einen neurologischen Phänotyp (früher familiäre Amyloid-Polyneuropathie, FAP) und einen vorwiegend kardialen Phänotyp (früher familiäre Kardiomyopathie, FAC), wobei beide Typen häufig gemischt vorkommen. Die Diagnose der hATTR ist aufgrund der Vielzahl unspezifischer Symptome und des sehr variablen Beginns der unterschiedlichen Symptome schwierig.

Prinzip des Gene Silencing ist ideal für die hATTR-Behandlung

Die Therapieoptionen waren bisher eingeschränkt. Eine Lebertransplantation kann kurativ wirken, ist aber wegen mangelnder Verfügbarkeit nur bei bestimmten Mutationen limitiert. Tafamidis, ein oral verabreichter Stabilisator des TTR und einziger Wirkstoff zur Behandlung von hATTR, kann in einer Dosierung von 20 mg/Tag nicht für alle Phasen der Erkrankung eine kurierende Wirkung entfalten.

Das Prinzip des Gene Silencing, das zu einer dauerhaften Reduzierung der TTR-Expression in der Leber und damit auch zu einer Absenkung des fehlgefaltenen Proteins im Serum führt, ist für eine Therapie der hATTR ideal, da von einer monokausalen Beziehung zwischen der Expression des Proteins und der Erkrankung ausgegangen werden kann. Die nun zugelassene siRNA-Präparation Patisiran (Alnylam Pharmaceuticals) wird alle 3 Wochen i.v. verabreicht. In einer placebokontrollierten Studie führte Patisiran zu einer dauerhaften Absenkung des TTR im Serum (rund 80 %). Patisiran erreichte dabei das primäre Studienziel, das durch einen neu definierten mNIS+7-Score bestimmt wurde und eine signifikante Verringerung der Polyneuropathie im Vergleich zur Placebogruppe indizierte. Auch wurden verschiedene sekundäre Therapieziele (Gehfähigkeit, NT-proBNP, Ejektionsfraktion) erreicht.

Nahezu gleichzeitig mit Patisiran wurde ein zweites Gene-Silencing-Präparat zur Therapie der hAATR von einer Zulassungsbehörde überprüft. Inotersen (Tegsedi™, Akcea Therapeutics) ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das ebenfalls die Expression der TTR-messenger-RNA in der Leber blockiert. Es wird 1-mal wöchentlich s.c. injiziert, in der Regel durch den Patienten. Auch für Inotersen liegen eindrucksvolle Ergebnisse einer Phase-II-Studie vor.

Ein Vergleich der beiden Substanzen ist jedoch schwierig, da die Studienpatienten aus unterschiedlichen Regionen stammen und die Häufigkeit der eingeschlossenen TTR-Mutationen verschieden ist; auch die Häufigkeit eingeschlossener Patienten mit gleichem Schweregrad differiert.

Warum hat die Zulassung dieser Klasse von neuen Medikamenten, die auf dem Gene-Silencing-Prinzip beruhen, so lange auf sich warten lassen? Ein Teil der Antwort liegt sicherlich in dem Beharren der Industrie, die Synthese und Verpackung von therapeutischen Oligonukleotiden zu optimieren. Insbesondere stellt die große Sensitivität der Oligonukleotide gegenüber Nucleasen in Serum und Gewebe eine Herausforderung dar. Andererseits ist die Leber ein hervorragendes Ziel für siRNA/ASO, da sich aufgrund verschiedener anatomischer Besonderheiten die applizierten Oligonukleotide bevorzugt in diesem Organ anreichern.

Umfängliche Unterdrückung eines Gens ist Neuland

Trotz Euphorie für die nun erfolgte Translation des Gene-Silencing-Prinzips zur Therapie der hATTR müssen weitere Erfahrungen mit Patisiran und Inotersen abgewartet werden, da einerseits die umfängliche Unterdrückung eines Gens Neuland in der Medizin ist und andererseits die Bedingungen für den optimalen Zeitpunkt der Therapie im Langzeitverlauf evaluiert werden müssen.

Dr. rer nat. Andree Zibert

Prof. Dr. med. Hartmut H.-J. Schmidt

Medizinische Klinik B für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinikum Münster

Interessenkonflikt: Prof. Schmidt erhielt Vortragshonorare von Akcea und Alnylam sowie Gelder für klinische Studien von Alnylam und Ionis. Dr. Zibert erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

1.
Ledford H: Gene-silencing technology gets first drug approval after 20-year wait. Nature 2018; 560 (7718): 291–2 CrossRef MEDLINE
2.
Adams D, Gonzalez-Duarte A, O’Riordan WD, et al.: Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379 (1): 11–21 CrossRef MEDLINE
3.
Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, et al.: Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379 (1): 22–31 CrossRef MEDLINE
1.Ledford H: Gene-silencing technology gets first drug approval after 20-year wait. Nature 2018; 560 (7718): 291–2 CrossRef MEDLINE
2.Adams D, Gonzalez-Duarte A, O’Riordan WD, et al.: Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379 (1): 11–21 CrossRef MEDLINE
3.Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, et al.: Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379 (1): 22–31 CrossRef MEDLINE

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