ArchivDeutsches Ärzteblatt48/2018HER2-positives Mammakarzinom: Doppelte Antikörper-Blockade senkt Rezidivrisiko und Mortalität

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HER2-positives Mammakarzinom: Doppelte Antikörper-Blockade senkt Rezidivrisiko und Mortalität

Dtsch Arztebl 2018; 115(48): A-2246

Strathaus, Regine Schulte

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Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom und hohem Rezidivrisiko profitieren von der Addition von Pertuzumab zur adjuvanten Therapie mit Trastuzumab und Chemotherapie. Die doppelte Blockade des HER2-Rezeptors führt zu einer weiteren Steigerung des Therapieerfolgs.

Durch die seit Ende Mai bestehende Zulassung von Pertuzumab (Perjeta®) in Kombination mit Trastuzumab (Herceptin®) und einer Chemotherapie zur adjuvanten Behandlung können Patientinnen mit frühem HER2-positivem Mammakarzinom und hohem Rezidivrisiko in Zukunft erheblich profitieren (1).

In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie APHINITY profitierten insbesondere Patientinnen mit positivem Nodalstatus oder negativem Hormonrezeptorstatus von der zusätzlichen Therapie mit Pertuzumab. Diese beiden Gruppen haben ein gesteigertes Risiko, ein Rezidiv zu entwickeln. Durch das neue Therapieregime lassen sich sowohl das Rezidiv als auch die Mortalität um weitere rund 25 % reduzieren (2).

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Mit der Zulassungserweiterung kann die doppelte Antikörper-Blockade beim frühen Brustkrebs nun auch adjuvant für insgesamt ein Jahr als Teil eines vollständigen Behandlungsschemas (unabhängig vom Zeitpunkt der Operation) eingesetzt werden: Bei Frauen mit Lymphknotenbefall (N+) oder negativem Hormonrezeptorstatus (HR−) über insgesamt 18 Zyklen, unabhängig vom Zeitpunkt der Operation beim frühen HER2-positiven Mammakarzinom.

Gesamtüberleben verlängert

Erhält eine Patientin die doppelte Antikörper-Blockade bereits neoadjuvant (3–6 Zyklen), wird die adjuvante Behandlung postoperativ auf 18 Zyklen komplettiert. Ohne neoadjuvante Vorbehandlung werden Perjeta® und Herceptin® in Kombination mit Chemotherapie nach der Operation für 18 Zyklen verabreicht, so auch die Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) (3). Bei einer Pressekonferenz in Frankfurt am Main erinnerten Onkologen an die Effizienz der doppelten Antikörper-Blockade mit Pertuzumab und Trastuzumab, die aus dem metastasierten Setting und der neoadjuvanten Situation bekannt sei.

Doch durch die Hinzunahme von Perjeta® zu Herceptin® plus Docetaxel® in der Firstline-Therapie des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms konnte das Gesamtüberleben der Patientinnen signifikant und klinisch relevant im Mittel um 15,7 Monate verlängert werden (56,5 vs. 40,8 Monate; HR: 0,68; p < 0,001) (4).

In der Neoadjuvanz profitierten die Frauen durch die Hinzunahme von Pertuzumab von einer nahezu verdoppelten Rate an pathologischen Komplettremissionen in Brust und Axilla (39,3 % vs. 21,5 %; p = 0,0063). Der Erfolg dieser Kombination basiert auf unterschiedlichem Mechanismus: Während Trastuzumab das Liganden-unabhängige HER2-Signaling hemmt und Zellen für das Immunsystem markiert, hemmt Pertuzumab die Liganden-abhängige Heterodimerisierung von HER2.

„Durch die neoadjuvante Therapie können wir heute auch mikroskopisch winzige Zellnester im Tumor ablesen. Wenn auch die Mikrometastasen zerstört sind, steigen die Chancen für das krankheitsfreie Überleben am Endpunkt (IDS)“, erklärte Prof. Dr. Andreas Schneeweiss, Leiter der Sektion Gynäkologische Onkologie mit Studienzentrale, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg. Er präsentierte Daten des Zentrums im Verlauf (2003– 2014) von 817 Patientinnen zu pCR-(pathologische Komplettremissions-)Raten nach neoadjuvanter Chemotherapie ohne verbliebene Zellnester.

2014 zeigte sich: In der Kombination mit Pertuzumab bei HER2- positivem Brustkrebs stieg die Erfolgsrate von 25 % auf fast 70 %. Das Rezidivrisiko sei insbesondere bei Patienten mit positivem Nodalstatus oder negativem Hormonrezeptorstatus hoch (5). Durch die Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit dieser Kombination in der adjuvanten Situation im Rahmen der APHINITY-Studie habe sich die positive Datenlage jedoch deutlich gezeigt.

Mausmodell als Basis

Dass sich Hartnäckigkeit letztendlich auszahlt und In-Vivo-Versuche an der Maus erfolgreich in die Praxis umgesetzt werden konnten, ist nicht zuletzt der Forschergruppe um Dr. Max Hasmann, Roche Diagnostics GmbH, Penzberg, zu verdanken. Nach etlichen Rückschlägen zeigte im Mausmodell die Kombination von Perjeta® und Herceptin® eine überzeugende Wirksamkeit. Diese konnte dann letztendlich in der Zulassungsstudie CLEOPATRA bestätigt werden und führte 2013 zur Zulassung.

Auch Frau Prof. Dr. med. Bahriye Aktas Leiterin der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde am Universitätsklinikum Leipzig, wurde durch die Daten der CLEOPATRA-Studie „überzeugt“. Sie hält es ebenso wie Schneeweiss für wichtig, dass präklinische Modelle vorliegen, bevor große Studien in Angriff genommen werden: „Die APHINITY-Studie belegt die Überlegenheit einer doppelten HER2-Blockade gegenüber einer alleinigen Behandlung mit Herceptin® und Chemotherapie im adjuvanten Setting bei hohem Rezidivrisiko. Die zusätzliche Therapie mit Perjeta® reduziert insbesondere das Auftreten von Fernmetastasen.“

Zwar stünden sie und ihre Kollegen vor dem Dilemma, wie lange therapiert werden sollte, da auch nach 10 Jahren ruhende Tumorzellen aktiv werden könnten. Am Brustzentrum Leipzig werden daher Frauen mit positivem pCR-Ergebnis nach 1-jähriger Kombinationstherapie weiterbehandelt, um möglichen Rezidiven entgegenzuwirken. Bei kardialen Ereignissen oder Nebenwirkungen wie Herzinsuffizienz, Myokarditis u. a. wird mit einer 3-monatigen EKG-Kontrolle ein enges Monitoring praktiziert und antrazyklinfrei therapiert.

Auch psychisch hilfreich

Laut Schneeweiss erhöhe sich das kardiale Risiko unter Pertuzumab nicht, doch bei Myokarditis „altere“ das Herz schneller, was bei jungen Patientinnen problematisch werden könne. „Mit jedem Jahr ohne Rückfall steigt die Überlebensqualität. Das ist auch psychisch für die Patientinnen sehr hilfreich. Nach 10 Jahren haben sie weniger Angst vor der Nachkontrolle als nach 5.“ Gleichzeitig verwies der Onkologe auf eine angelaufene Responder-Studie mit präoperativem Stanztest. Ziel dieser Studie sei es, neoadjuvant behandelte Patientinnen herauszufiltern, denen möglicherweise eine Operation erspart werden könnte. Regine Schulte Strathaus

Quelle: Pressekonferenz „Der nächste Schritt zur Chance auf Heilung für Patienten mit frühem HER2-positivem Mammakarzinom – Zulassungserweiterung für Perjeta im adjuvanten Setting“, Frankfurt am Main, 26. Juli 2018.
Veranstalter: Roche Pharma

1.
Fachinformation Perjeta®, Stand: Mai 2018
2.
von Minckwitz G, et al.: N Engl J Med 2017; 377 (2): 122–31 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
AGO Kommission Mamma; Diagnostik und Therapie von Patientinnen mit primärem und metastasiertem Brustkrebs; Empfehlungen 2018. (www.ago-online.de).
4.
Swain SM, Baselga J, Kim SB, Ro J, Semiglazov V et al.: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. NEJM 2015; 372 (8): 724–34 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, Procter M, Goldhirsch A, et al.: 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet 2017, 389: 1195–205 CrossRef
1.Fachinformation Perjeta®, Stand: Mai 2018
2.von Minckwitz G, et al.: N Engl J Med 2017; 377 (2): 122–31 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.AGO Kommission Mamma; Diagnostik und Therapie von Patientinnen mit primärem und metastasiertem Brustkrebs; Empfehlungen 2018. (www.ago-online.de).
4.Swain SM, Baselga J, Kim SB, Ro J, Semiglazov V et al.: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. NEJM 2015; 372 (8): 724–34 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, Procter M, Goldhirsch A, et al.: 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet 2017, 389: 1195–205 CrossRef

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