ArchivDeutsches Ärzteblatt50/2018Hämatologische Neoplasien im Erwachsenenalter mit familiärer Prädisposition

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Hämatologische Neoplasien im Erwachsenenalter mit familiärer Prädisposition

Hematological malignancies in adults with a family predisposition

Dtsch Arztebl Int 2018; 115(50): 848-54; DOI: 10.3238/arztebl.2018.0848

Bochtler, Tilmann; Haag, Georg-Martin; Schott, Sarah; Kloor, Matthias; Krämer, Alwin; Müller-Tidow, Carsten

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Hintergrund: Einigen hämatologischen Neoplasien liegt eine erbliche Prädisposition zugrunde. Gerade bei Manifestation im Erwachsenenalter wird diese oft verkannt.

Methoden: Für diesen Artikel erfolgte eine selektive Literatursuche über PubMed.

Ergebnisse: Bei akuten Leukämien und myelodysplastischen Syndromen sind viele prädisponierende Keimbahnmutationen mit jeweils niedriger Prävalenz identifiziert worden. Sie unterscheiden sich in der Penetranz, dem Alter bei Erstdiagnose und dem klinischen Krankheitsbild. Mit Blick auf diese Heterogenität wurden noch keine einheitlichen Empfehlungen für Diagnostik und Therapie definiert. Die wichtigsten hereditären Prädispositionssyndrome basieren auf einer gestörten DNA-Schadensantwort und -reparatur und auf Mutationen hämatologischer Transkriptionsfaktoren. Bei der Auswahl der zu testenden Patienten besteht Konsens, dass den auf eine hereditäre Prädisposition verdächtigen zyto- und molekulargenetischen Befunden wie CEBPA- oder RUNX1-Mutationen nachgegangen werden sollte, ebenso den für Tumorsyndrome charakteristischen klinischen Merkmalen und einer auffälligen Familienanamnese. Die Nachricht einer möglichen hereditären Prädisposition stellt eine große Belastung für die Patienten dar. Eine Testung darf erst nach einer humangenetischen Beratung erfolgen. Die Bestätigung einer Keimbahnmutation setzt immer einen Abgleich mit gesundem Gewebe voraus, hierbei wird eine Fibroblastenkultur als Goldstandard empfohlen.

Schlussfolgerung: Das Erkennen einer erblichen Prädisposition für hämatologische Neoplasien ist oftmals relevant für die Therapie und Nachsorge, beispielsweise kann sie den Ausschlag für eine frühe allogene Stammzelltransplantation geben. Für Familienangehörige sind Beratung, prädiktive Testung und Vorsorge möglich.

LNSLNS

Der Stellenwert erblicher Tumorprädispositionssyndrome ist bei soliden Tumoren wie etwa dem Lynch-Syndrom oder dem familiären Mamma- und Ovarialkarzinom modellhaft erarbeitet worden und hat das Bewusstsein für den Stellenwert einer erblichen Prädisposition auch bei anderen Tumorentitäten wie beispielsweise den hämatologischen Neoplasien geweckt. Während beim Lynch-Syndrom oder dem familiären Mamma- und Ovarialkarzinom bereits diagnostische und therapeutische Algorithmen in der klinischen Routine etabliert sind (Kasten 1 und 2) (1, 2), wird eine mögliche erbliche Prädisposition bei hämatologischen Neoplasien wie den akuten Leukämien oder den myelodysplastischen Syndromen (MDS) – insbesondere im Erwachsenenalter – oft übersehen (3). Dieses Verkennen einer familiären Belastung bei hämatologischen Neoplasien im Erwachsenenalter hat dabei vielfältige Gründe. Die meisten Fälle einer erblich bedingten Leukämie- oder MDS-Erkrankung treten im Kindesalter auf (4), sodass die Hämatoonkologen in der Erwachsenenmedizin mit diesen Krankheitsbildern nicht so vertraut sind. Hinzu kommt, dass den hämatologischen Neoplasien ein sehr komplexes und heterogenes Spektrum unterschiedlicher erblicher Genveränderungen, sogenannter hereditärer Mutationen, zugrunde liegt. Da oft auch nur ein Teil der Mutationsträger tatsächlich klinisch manifest erkrankt, ist die Familienanamnese oft nicht richtungsweisend. Häufig wird sie auch nicht vollständig erhoben (5).

Lynch-Syndrom (HNPCC)*
Lynch-Syndrom (HNPCC)*
Kasten 1
Lynch-Syndrom (HNPCC)*
Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom*
Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom*
Kasten 2
Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom*

Dabei zeigen die molekular- und zytogenetischen Diagnosetechniken wie Sequenzierungen einzelner Gene oder Gengruppen (sogenannte Panelsequenzierungen) und Untersuchungen kleiner und größerer Chromosomenveränderungen, dass eine Vielzahl hämatologischer Neoplasien mit einer erblichen Prädisposition einhergeht (6). Der genaue Anteil von akuten Leukämie- und MDS-Erkrankungen mit erblicher Prädisposition ist noch unbekannt, wird aber auf 5–10 % geschätzt und ist damit gar nicht so selten (3, 79). In Patientengruppen mit Kindern und jüngeren Erwachsenen werden prädisponierende erbliche Mutationen in circa 10 % der Fälle beschrieben (3, 810). Im Erwachsenenalter liegt diese Rate einerseits wohl niedriger, andererseits ist mutmaßlich erst ein Teil der erblichen prädisponierenden Mutationen identifiziert worden. So werden immer wieder prädisponierende Genveränderungen neu entdeckt (11, 12). Andererseits verbleiben Patienten mit positiver Familienanamnese, bei denen keine der bisher identifizierten hereditären Mutationen nachweisbar ist.

Das Erkennen einer genetischen Prädisposition ist wichtig, da sie relevant für die therapeutische Herangehensweise sein kann und den Familienangehörigen die Möglichkeiten einer genetischen Abklärung und verbesserten Vorsorge eröffnet.

Oft fragen die Patienten die behandelnden Ärzte von sich aus, ob ihre Verwandten einem erhöhten Erkrankungsrisiko ausgesetzt sind. Auf jeden Fall ist das Thema einer möglichen erblichen Prädisposition mit Ängsten und Sorgen um die Familienangehörigen besetzt.

Ziel dieses Artikels ist es, aus der Vielzahl der hämatologischen Neoplasien mit hereditärem Hintergrund diejenigen vorzustellen, die häufig erst im Erwachsenenalter auftreten, und die diagnostischen Herangehensweisen sowie die therapeutischen Konsequenzen zu erörtern.

Methodik

Für diesen Artikel wurden Übersichtsarbeiten, Expertenmeinungen sowie retrospektive und prospektive Fallserien berücksichtigt. Dabei sind aktuelle Auswertungen der letzten fünf bis zehn Jahre bevorzugt. Die selektive Literatursuche erfolgte über PubMed. Zur Fragestellung sind keine Daten aus randomisierten Studien vorhanden. Sofern Leitlinien wissenschaftlicher Fachgesellschaften vorliegen, wird auf diese Bezug genommen.

Akute Leukämien und myelodysplastische Syndrome (MDS)

Unterschiedlichste Krankheitsbilder und Pathomechanismen können eine Disposition zu akuten Leukämien und MDS-Erkrankungen mit sich bringen. Hierzu zählen

  • Störungen der DNA-Reparatur
  • genetische Instabilitätssyndrome
  • Telomeropathien
  • Mutationen in Signaltransduktionswegen, Transkriptionsfaktoren und Tumorsuppressorgenen
  • Immundefizienzsyndrome (13).

Das Spektrum reicht dabei von syndromalen Erkrankungen mit phänotypischen Auffälligkeiten über eine generelle Krebsprädisposition bis hin zu Keimbahnmutationen mit isolierter Risikoerhöhung für akute Leukämie- und MDS-Erkrankungen. Eine Auswahl der relevantesten hereditären Genmutationen, die zu einer akute Leukämie- und MDS-Prädisposition führen, sind in der eTabelle zusammengestellt. Auffällig ist, dass die jeweiligen Genmutationen folgendes aufweisen:

  • eine unterschiedliche Penetranz
  • verschiedene Ersterkrankungsalter
  • variierende klinische Charakteristika
Mögliche Auswahlkriterien von an akuter Leukämie und MDS erkrankten Patienten zur Testung auf eine hereditäre Prädisposition*
Mögliche Auswahlkriterien von an akuter Leukämie und MDS erkrankten Patienten zur Testung auf eine hereditäre Prädisposition*
Tabelle
Mögliche Auswahlkriterien von an akuter Leukämie und MDS erkrankten Patienten zur Testung auf eine hereditäre Prädisposition*

Die wichtigsten einzelnen hereditären Prädispositionssyndrome für hämatologische Neoplasien

Gestörte DNA-Schadensantwort und -reparatur

Akute Leukämien, die sich aus einer Fanconi-Anämie heraus entwickeln, treten meist bereits im Kindesalter auf. So liegt das mediane Alter bei Erstdiagnose der Fanconi-Anämie bei 6,5 Jahren, bei Ausbruch der AML (akute myeloische Leukämie) bei 13 Jahren (14, e1). Auch wenn eine Fanconi-Anämie somit als Ursache einer AML im Erwachsenenalter selten ist, sollte dennoch bei entsprechenden klinischen Hinweisen wie Kleinwuchs, Café-au-lait-Flecken, kongenitalen Herzdefekten oder Skelettauffälligkeiten eine Fanconi-Anämie abgeklärt werden (9, 1415).

Aufgrund seiner frühen Entdeckung gilt das Li-Fraumeni-Syndrom, bei dem eine Keimbahnmutation des Tumorsuppressorgens TP53 vorliegt, als Prototyp eines Krebsprädispositionssyndroms (4, 1618). Neben weiteren Tumorerkrankungen wie Weichteil- und Osteosarkomen, Brustkrebs, Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) und Nebennierenkarzinomen birgt es auch ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Leukämie- und Lymphomerkrankungen. Typischerweise entwickelt die Hälfte der Betroffenen eine erste Tumorerkrankung bereits bis zur dritten oder vierten Lebensdekade. Auch die an einer Ataxia teleangiectatica erkrankten Patienten mit einer Keimbahnmutation („ataxia teleangiectatica mutated“, ATM) neigen zu hämatologischen Malignomen (19). Kleinwuchs sowie Ataxie sind hier die wegweisenden klinischen Merkmale.

Akute Leukämien infolge von Telomererkrankungen treten typischerweise im Erwachsenenalter auf (3, 15, 20). Ein Beispiel hierfür ist die Dyskeratosis congenita, bei der gehäuft akute Leukämien, Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region und anogenitale Tumoren auftreten. Diese Differenzialdiagnose sollte bei klinischen Zeichen bedacht werden wie

  • Kleinwuchs
  • Skelettauffälligkeiten
  • Lungenfibrose
  • kryptogener Leberzirrhose
  • abnormer Pigmentierung
  • Leukopenie
  • vorangegangener Panzytopenie.

Auffällig ist, dass alle hier vorgestellten hereditären Prädispositionssyndrome aus der Gruppe der DNA-Schadensantwort und -reparatur nicht nur das Risiko für hämatologische Neoplasien, sondern auch die Gefahr von soliden Tumoren erhöhen. Interessanterweise weisen sogar heterozygote Anlageträger einer Fanconi-Anämie oder ATM-Keimbahnmutation ein bis zu dreifach erhöhtes Risiko für Karzinome wie das hereditäre Mammakarzinom auf (21, 22, e2e5).

Mutationen von hämatologischen Transkriptionsfaktoren

Bei CEBPA-Keimbahnmutationen tritt eine akute myeloische Leukämie (AML) typischerweise im jungen Erwachsenenalter mit fast vollständiger Penetranz auf (3, 4, 2326). So wird das durchschnittliche Erkrankungsalter mit 24 Jahren (1,8–46 Jahre) angegeben. Die Prognose ist – genauso wie bei der AML mit sporadischer biallelischer CEBPA-Mutation – günstig.

Träger von hereditären RUNX1-Mutationen haben nur ein circa 35 %iges Lebenszeitrisiko, eine akute Leukämie zu entwickeln. Das Alter bei Leukämieerstdiagnose zeigt hier eine große Streubreite. Typischerweise findet sich bei Trägern einer hereditären RUNX1-Mutation bereits ab der Kindheit eine mäßige Thrombozytopenie, ein als „familial platelet disorder with propensity to myeloid malignancy, FPDMM“ bezeichnetes Krankheitsbild (2729).

Eine zugrunde liegende Thrombozytopenie findet sich auch bei Keimbahnträgern einer ETV6-Mutation, die ein erhöhtes Risiko für das Auftreten sowohl lymphatischer als auch myeloischer akuter Leukämien aufweisen (30).

Träger einer DDX41-Keimbahnmutation entwickeln typischerweise ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder eine AML erst mit durchschnittlich 60 Jahren. Charakteristischerweise haben diese Erkrankungen trotz fehlender Auffälligkeiten in der Chromosomenanalyse eine schlechte Prognose (3133).

Träger einer hereditären GATA2-Mutation entwickeln eine MDS- oder eine AML-Erkrankung hingegen typischerweise im jungen Alter. Daher sollten diese Keimbahnmutation vor allem bei jungen Erwachsenen abgeklärt werden, die zudem folgende klinische Zeichen zeigen wie

  • Immunschwäche
  • Hörverlust
  • Lungenerkrankungen oder
  • Lymphödeme (4, 34).

Ein Beispiel für immer wieder neu entdeckte hereditäre Prädispositionssyndrome sind Mutationen der Gene SAMD9 und SAMD9L, die zu myeloischen Neoplasien mit Beteiligung des Chromosoms 7 in Kombination mit neurologischen Symptomen führen und sich bei schwerer klinischer Ausprägung als MIRAGE-Syndrom („myelodysplasia, infection, restriction of growth, adrenal hypoplasia, genital phenotypes, enteropathy“) manifestieren (11, 12, 35).

Klinische Konsequenzen einer erkannten Keimbahnmutation

Aus folgenden Gründen ist es für an akuter Leukämie oder MDS erkrankte Patienten klinisch relevant, eine erbliche Prädisposition zu erkennen:

  • Es eröffnet sich die Möglichkeit einer Mitbetreuung durch ein spezialisiertes Zentrum, das eng mit dem Hausarzt oder dem niedergelassenen Hämatologen zusammenarbeiten sollte. Trägern einer prädisponierenden Keimbahnmutation, die noch keine manifeste akute Leukämie entwickelt haben, werden regelmäßige Blutbildkontrollen empfohlen, üblicherweise in sechsmonatigen Abständen. Die genauen Untersuchungsintervalle und die Entscheidung, ob auch Knochenmarkpunktionen erforderlich sind, sollten sich nach dem individuellen Risiko richten (4, 6, 8, 36, 37). Der frühe Nachweis einer klonalen Entwicklung kann hier die rechtzeitige Planung einer allogenen Stammzelltransplantation ermöglichen. Dezidierte Konsensusempfehlungen sind nur für die Fanconi-Anämie und weitere hereditäre Anämien erarbeitet (8, e6).
  • Einige Prädispositionssyndrome führen zu einer besonderen Empfindlichkeit gegenüber Chemo- und Strahlentherapie, die bei der Behandlung unbedingt berücksichtigt werden muss (4). So sollte bei der Fanconi-Anämie eine klassische anthrazyklinhaltige AML-Chemotherapie oder eine volle Konditionierung vor allogener Stammzelltransplantation vermieden werden, da die erkrankungstypische Chromosomenbrüchigkeit nach Verabreichung DNA-schädigender Substanzen zu katastrophalen Nebenwirkungen führt (3, 14). Beim Li-Fraumeni-Syndrom birgt jede Chemo- oder Strahlentherapie ein hohes Risiko eines Zweitmalignoms, sodass die Indikationsstellung hierfür sorgsam abgewogen werden sollte (18, e7e9).
  • Der Nachweis einer Keimbahnmutation hilft auch, das Augenmerk auf nichthämatologische Symptome, wie beispielsweise die pulmonalen Komplikationen bei Telomererkrankungen, zu legen und eine entsprechende Mitbetreuung zu organisieren (8).
  • Der Nachweis einer Keimbahnmutation kann den Ausschlag für eine frühe allogene Stammzelltransplantation geben (e10, e11). So sind an akuter Leukämie erkrankte Patienten mit prädisponierender Keimbahnmutation, die kurativ mit konventioneller Chemotherapie behandelt werden, einem erhöhten Risiko ausgesetzt, aus der Prädisposition heraus erneut an einer akuten Leukämie zu erkranken. Beispielhaft sind für AML-Patienten mit hereditärer CEBPA-Mutation klonale Unterschiede zwischen Erst- und Rezidivleukämie gezeigt worden, die dafür sprechen, dass es sich hier um voneinander unabhängige Leukämien und nicht um Erkrankungsrezidive handelt (26).
  • Auch können mit dem Wissen um die Keimbahnmutation potenzielle Familienspender für die allogene Transplantation untersucht und die Transplantation von Stammzellen von Mutationsträgern vermieden werden (4, 6, 8, 18, 35, 36). So soll das Risiko einer Spenderleukämie nach familiär allogener Transplantation bei gemeinsamer genetischer Prädisposition der Geschwister unterbunden werden (e12).
  • Für die Familienangehörigen eröffnet sich die Möglichkeit der genetischen Beratung, einer prädiktiven genetischen Testung sowie gegebenenfalls von Vorsorge- und Früherkennungsmaßnahmen. Dabei sollte sich der Beginn der Vorsorgeuntersuchungen nach dem mutierten Gen, dem Mutationstyp sowie dem typischen Erkrankungsalter in der Familie richten (32, 38). Oft ist der Übergang vom reinen Trägerstatus zur manifesten hämatologischen Erkrankung fließend. So kann die Keimbahnmutation an sich bereits zu einer leichten Störung der Blutbildung und Zytopenie führen, wie beispielsweise die RUNX1-Mutation zur Thrombozytopenie.

Dem hohen klinischen Stellenwert der hereditären Prädisposition für akute myeloische Leukämien trägt auch die 2016 überarbeitete WHO-Klassifikation Rechnung, die die hereditären myeloischen Neoplasien („hereditary myeloid malignancies“) als eigene – noch provisorische – Entität eingeführt hat (39).

Auswahl der zu untersuchenden Patienten

Bei den hämatologischen Neoplasien ist noch kein Standard etabliert, welche Patienten für die Testung auf potenzielle hereditäre Mutationen ausgewählt werden sollten (37). Es besteht aber der Konsens, eine zugrunde liegende Keimbahnmutation bei den in der Tabelle zusammengestellten Patientengruppen in Betracht zu ziehen (3, 8, 36). Wichtig ist dabei immer eine gewissenhafte Familienanamnese mit der Dokumentation von

  • Art der Malignomerkrankung
  • Alter bei Erstdiagnose
  • genauer Verwandtschaftsgrad und -linie.

Myeloproliferative Syndrome, Lymphom- und Plasmazellerkrankungen

Myeloproliferative Syndrome

Auch für myeloproliferative Syndrome (MPS) wie die essenzielle Thrombozythämie (ET), die Polycythaemia vera (PV) und die primäre Myelofibrose (PMF) ist eine familiäre Häufung beschrieben worden. So weisen Verwandte ersten Grades ein drei- bis siebenfach erhöhtes Risiko auf, selbst an einem MPS zu erkranken (e13, e14). Die Häufigkeit der familiären Fälle wird auf circa 8 % geschätzt (e15). Das klinische Krankheitsbild des familiär gehäuft auftretenden MPS entspricht dem des sporadisch auftretenden MPS, mit einem ähnlichen Altersgipfel um das 60. Lebensjahr. Ebenso finden sich die gleichen Risiken wie Blutung, Thromboseneigung, sekundäre Knochenmarkfibrose und der Übergang in eine AML sowie eine ähnliche Prognose (e13, e14). Interessanterweise scheint beim familiär gehäuften MPS nicht die typischerweise zugrunde liegende JAK2-Mutation direkt vererbt zu werden, sondern nur die Prädisposition, diese Mutation zu entwickeln (e13).

Lymphom- und Plasmazellerkrankungen

Auch bei Lymphomerkrankungen ist eine familiäre Häufung beschrieben worden. So weisen Angehörige ersten Grades von an Non-Hodkgin-Lymphomen und Hodgkin-Lymphomen erkrankten Patienten ein leicht erhöhtes Risiko auf, selbst an einem Lymphom zu erkranken. Bei der chronischen lymphatischen Leukämie ist dieses Risiko sogar 8,5-fach erhöht (e16). Auch Plasmazellerkrankungen wie das multiple Myelom treten familiär leicht gehäuft auf.

Bei einem großen Teil dieser familiär gehäuft auftretenden hämatologischen Neoplasien ohne nachweisbare monogene Ursache scheint es sich um eine multifaktorielle oder genetisch komplexe Ätiologie zu handeln, bei der neben exogenen Faktoren zahlreiche genetische Risikofaktoren mit niedriger oder moderater Penetranz eine Rolle spielen. Die genetischen Faktoren zusammen können hierbei nur einen Teil des Risikos erklären und sie sind noch größtenteils unerforscht; sie spielen in der genetischen Routinediagnostik derzeit deshalb (noch) keine nennenswerte Rolle.

Humangenetische Beratung und Testung

In Deutschland gibt das Gendiagnostikgesetz den Rahmen für die Untersuchung auf eine erbliche Prädisposition vor. Ziel des Gesetzes ist es, das Recht des Patienten auf seine informationelle Selbstbestimmung zu schützen und eine Benachteiligung aufgrund genetischer Eigenschaften zu verhindern. Die Abklärung, ob bei einem Patienten tatsächlich eine prädisponierende Keimbahnmutation vorliegt, sowie eine prädiktive Testung bei Familienangehörigen ohne klinische Symptome darf allein durch Fachärzte für Humangenetik nach einem ausführlichen Beratungsgespräch erfolgen. Diese Beratung ist heikel und muss ethische Aspekte berücksichtigen (e17). So kann das Wissen um eine Keimbahnmutation zu einer noch größeren Belastung und Verunsicherung für die Betroffenen führen als dies schon durch die Erkrankung selbst der Fall ist. Es muss auch immer hinterfragt werden, ob das Wissen um eine genetische Veränderung Therapieentscheidungen erleichtert und ob effektive Screening- und Interventionsprogramme für die Patienten und ihre Familienangehörigen zur Verfügung stehen. Besonders belastend ist die Entscheidung über eine genetische Testung für Eltern, die diese Entscheidung für ihre Kinder treffen müssen. Für diese Gruppe sollte eine Testung nur bei bekannter Frühmanifestation erfolgen. In einigen Fällen wird die humangenetische Beratung noch dadurch erschwert, dass die Pathogenität einer nachgewiesenen Mutation nicht eindeutig ist. Üblicherweise werden die Mutationen als pathogen, wahrscheinlich pathogen, mit unklarer Signifikanz, wahrscheinlich gutartig oder gutartig klassifiziert (8, 40), wobei mitunter die klinische Signifikanz einzelner Mutationen mit Blick auf neue wissenschaftliche Erkenntnisse neu bewertet werden muss.

Techniken zur Diagnostik

Der Nachweis von Genmutationen erfolgt durch zyto- und molekulargenetische Techniken. Neben den routinemäßig untersuchten Genmutationen werden zunehmend auch ganze Gengruppen in sogenannten Panelsequenzierungen untersucht. Bei entsprechendem Verdacht auf eine hereditäre Genese ist eine gezielte Untersuchung der entsprechenden Gene möglich. Sollte trotz hochsuspekter Familienanamnese mit diesen Methoden keine Mutation nachweisbar sein, kann eine Komplettgenomsequenzierung erfolgen. Ein von den Kollegen der Universität Chicago vorgeschlagener Algorithmus ist in der Grafik gezeigt (7).

Algorithmus zur Abklärung möglicher hereditärer hämatologischer Neoplasien (HMN) des Chicago Hematopoietic Malignancies Cancer Risk Teams
Algorithmus zur Abklärung möglicher hereditärer hämatologischer Neoplasien (HMN) des Chicago Hematopoietic Malignancies Cancer Risk Teams
Grafik
Algorithmus zur Abklärung möglicher hereditärer hämatologischer Neoplasien (HMN) des Chicago Hematopoietic Malignancies Cancer Risk Teams

Der Nachweis einer für hereditäre Tumorerkrankungen typischen und zum Krankheitsbild passenden Mutation in Malignomzellen bestätigt noch keinesfalls, dass eine Keimbahnerkrankung vorliegt, da man der Mutation an sich nicht ansieht, ob es sich um eine Keimbahnmutation handelt oder um eine sporadische Veränderung, die nur im Tumorgewebe vorliegt. Es muss daher immer ein Abgleich und eine Bestätigung am gesundem Material erfolgen.

Bei den hämatologischen Erkrankungen können Blutproben meist nicht zwischen hereditären und sporadischen Mutationen unterscheiden, da es oft zu einer Ausschwemmung maligner Zellen ins periphere Blut kommt. Eine Alternative sind Wangenschleimhautabstriche, die aber ebenfalls ein Kontaminationsrisiko durch Leukozyten bergen. Daher wird von einigen Autoren als Goldstandard eine aus einer Hautbiopsie gewonnene Fibroblastenkultur angesehen (3). Alternativ kommen Haar- oder Nagelproben in Betracht.

Fazit

Vielen hämatologischen Neoplasien kann eine erbliche Prädisposition zugrunde liegen. Auch bei älteren Patienten sollte in Hinblick auf die Konsequenzen für Diagnostik und Therapie hieran gedacht werden. Bei asymptomatischen Risikopersonen in der Familie könnte anschließend eine prädiktive Testung angeboten werden. Aufgrund der großen Heterogenität der hereditären Prädispositionssyndrome fehlen randomisiert kontrollierte Studien sowie weitgehend Leitlinien und Konsensusempfehlungen.

Danksagung
Wir danken Herrn Professor Dr. Claus R. Bartram, Institut für Humangenetik der Universität Heidelberg, für die kritische Durchsicht des Manuskripts.

Interessenkonflikt
Carsten Müller-Tidow erhält auf dem Gebiet der hereditären hämatologischen Neoplasien Drittmittelförderung durch die Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 8. 12. 2017, revidierte Fassung angenommen: 3. 7. 2018

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Tilmann Bochtler, Medizinische Klinik V
Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie
Universitätsklinikum Heidelberg
Klinische Kooperationseinheit Molekulare Hämatologie/Onkologie
Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg
69120 Heidelberg
Tilmann.Bochtler@med.uni-heidelberg.de

Zitierweise
Bochtler T, Haag GM, Schott S, Kloor M, Krämer A, Müller-Tidow C: Hematological malignancies in adults with a family predisposition. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 848–54. DOI: 10.3238/arztebl.2018.0848

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Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
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eTabelle:
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Medizinische Klinik V, Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie,
Universitätsklinikum Heidelberg und Klinische Kooperationseinheit Molekulare Hämatologie/
Onkologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg: PD Dr. med. Tilmann Bochtler, Prof. Dr. med. Alwin Krämer
Medizinische Klinik V, Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie, Universitätsklinikum Heidelberg: Prof. Dr. med. Carsten Müller-Tidow
Medizinische Onkologie, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT),
Universitätsklinikum Heidelberg: Dr. med. Georg-Martin Haag
Sektionsleiterin Translationale Frauenheilkunde, Universitätsfrauenklinik Heidelberg,
German Cancer Consortium (DKTK): Prof. Dr. med. Sarah Schott
Institut für Pathologie, Department für angewandte Tumorbiologie, Universitätsklinikum Heidelberg: PD Dr. med. Matthias Kloor
Algorithmus zur Abklärung möglicher hereditärer hämatologischer Neoplasien (HMN) des Chicago Hematopoietic Malignancies Cancer Risk Teams
Algorithmus zur Abklärung möglicher hereditärer hämatologischer Neoplasien (HMN) des Chicago Hematopoietic Malignancies Cancer Risk Teams
Grafik
Algorithmus zur Abklärung möglicher hereditärer hämatologischer Neoplasien (HMN) des Chicago Hematopoietic Malignancies Cancer Risk Teams
Lynch-Syndrom (HNPCC)*
Lynch-Syndrom (HNPCC)*
Kasten 1
Lynch-Syndrom (HNPCC)*
Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom*
Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom*
Kasten 2
Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom*
Mögliche Auswahlkriterien von an akuter Leukämie und MDS erkrankten Patienten zur Testung auf eine hereditäre Prädisposition*
Mögliche Auswahlkriterien von an akuter Leukämie und MDS erkrankten Patienten zur Testung auf eine hereditäre Prädisposition*
Tabelle
Mögliche Auswahlkriterien von an akuter Leukämie und MDS erkrankten Patienten zur Testung auf eine hereditäre Prädisposition*
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