ArchivDeutsches Ärzteblatt50/2018Therapie rezidivierter B-Zell-Leukämien und Lymphome: „Beginn einer neuen Ära“

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Therapie rezidivierter B-Zell-Leukämien und Lymphome: „Beginn einer neuen Ära“

Dtsch Arztebl 2018; 115(50): A-2366

Siegmund-Schultze, Nicola

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Durch Therapie mit CAR-T-Zellen lassen sich auch bei prognostisch ungünstigen mehrfach rezidivierten oder refraktären Leukämien und Lymphomen hohe Ansprechraten erzielen, teilweise dauerhaft. Nach Meinung deutscher Onkologen kann dies für viele Patienten eine Chance sein.

T-Lymphozyt (rechts oben) attackiert eine Krebszelle (links unten). Foto: Science Photo Library/De Angelis, Maurizio
T-Lymphozyt (rechts oben) attackiert eine Krebszelle (links unten). Foto: Science Photo Library/De Angelis, Maurizio

Ende August dieses Jahres sind erstmals CAR-T-Zellen („chimeric antigen receptor T cells“) in Europa zugelassen worden. Eines der beiden Produkte ist Tisagenlecleucel von Novartis. Die Zulassung von Tisagenlecleucel gilt für die Therapie von Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis 25 Jahre) mit rezidivierter oder therapierefraktärer akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (r/r ALL) sowie von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom nach mindestens 2 systemischen Behandlungslinien.

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An Zulassungsstudien waren deutsche Kliniken beteiligt

Mehrere deutsche Kliniken waren an den zulassungsrelevanten Studien mit Tisagenlecleucel (Kymriah®) beteiligt. „Dies ist der Beginn einer neuen Ära, auch wenn sich der wahre Stellenwert von CAR-T-Zellen erst in Zukunft wird abschätzen lassen“, sagte Prof. Dr. med. Peter Bader von der Universitätsklink Frankfurt/Main bei der Zulassungspressekonferenz des Unternehmens Novartis in Köln. Bader ist Leiter der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Schwerpunkt Stammzelltransplantation und hat pädiatrische ALL-Patienten in der ELIANA-Studie behandelt.

CAR-T-Zellen sind „scharf gemachte“ T-Lymphozyten des Patienten, nach allogener Stammzelltransplantation auch des Spenders. Für die Zubereitung werden dem Patienten per Leukapherese Lymphozyten entnommen. Den T-Lymphozyten werden In-vitro-Gene eines artifiziellen T-Zell-Rezeptors (TCR) übertragen. Die Antigenbindungsdomäne des TCR ist spezifisch für die Population der Krebszellen. Bei Tisagenlecleucel ist das Zielantigen der CAR-T-Zellen CD19 auf der Oberfläche von B-Lymphozyten.

Der artifizielle T-Zell-Rezeptor enthält außerdem Peptide für die Kostimulation. Damit werden die Effektorfunktionen der CAR-T-Zellen unabhängig von den HLA-Merkmalen des Patienten und können so in einem autologen System wirken. CAR-T-Lymphozyten können sich vermehren und Zytotoxizität entfalten. Sie persistieren oft über viele Monate, teilweise Jahre, und können so eine Wächterfunktion ausüben.

An der globalen ELIANA-Studie (Phase-1/2) haben Patienten mit B-Zell-ALL im Alter von 3–25 teilgenommen (median: 11 Jahre). Sie hatten eine primär refraktäre Erkrankung oder mindestens 2 Rezidive nach Chemotherapie, zum Teil nach Stammzelltransplantation (1). Sie erhielten eine Infusion von Tisagenlecleucel. Inzwischen liegen Daten von 79 Patienten für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach CAR-T-Zell-Infusion vor und einer Beobachtung bis zu 35 Monaten (2).

Das Gesamtansprechen, zusammengesetzt aus kompletter Remission (CR) plus kompletter Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des hämatopoetischen Systems (CRi), betrug 3 Monate nach Therapie mit Tisagenlecleucel 82 %. Von den Respondern hatten 12 und 18 Monate nach CAR-T-Zell-Infusion noch 66 % eine CR oder CRi, nach 24 Monaten waren es 62 % (2).

Das Gesamtüberleben betrug nach 12 Monaten 76 % (1) und nach 18 Monaten 70 %. „Das ist für diese Kinder und jungen Erwachsenen in einer therapeutisch schwierigen Situation ein sehr gutes Ergebnis“, so Bader. „Für viele Patienten, die derzeit nicht effektiv behandelt werden können, ist diese Therapie eine Chance, gesund zu werden.“

Nebenwirkungen waren häufig, seien aber therapierbar, so Bader, und gingen meist nach wenigen Wochen stark zurück. Bei 77 % der Teilnehmer der ELIANA-Studie trat ein Zytokin-Release-Syndrom (CRS) auf, neurologische Ereignisse gab es bei 40 %, für keinen Patienten waren unerwünschte Effekte tödlich, berichtete Bader.

Wie bei der r/r ALL ist auch die Prognose bei diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) nach mehrfacher Rezidivierung mit medianen Überlebenszeiten von 4–5 Monaten schlecht. DLBCL sind die häufigsten Non-Hodgkin-Lymphome und machen circa ein Drittel dieser Entität aus. Prof. Dr. med. Peter Borchmann, Oberarzt für Hämatologie und Internistische Onkologie am Universitätsklinikum Köln, gehört zu den Zentren der globalen JULIET-Studie, in der Patienten mit r/r DLBCL behandelt werden (median: 56 Jahre alt [3]). 92 % erhielten zwischen Leukapherese und CAR-T-Zell-Infusion eine Bridging-Therapie.

Die Gesamtansprechrate (CR plus partielle Remission [PR]) beträgt bei 99 Patienten (Follow-up ≥ 3 Monate) nach 19 Monaten 54 %: 40 % hatten eine komplette und 14 % eine partielle Remission. Das mediane Gesamtüberleben aller Patienten liegt aktualisierten Daten zufolge bei 11,1 Monaten (4). Bei Patienten mit einer CR ist das mediane progressionsfreie Überleben noch nicht erreicht.

In Studien mit vergleichbaren Patienten lag das mediane Gesamtüberleben unter konventioneller Therapie bei 4,5 Monaten, sodass die Ergebnisse der JULIET-Studie als bedeutender Fortschritt gewertet werden (4). Als prognostisch wichtiger Meilenstein können die Remissionsraten der Patienten nach 3 Monaten angesehen werden, sagte Borchmann: 83 % der Patienten mit r/rDLBCL, die dann eine komplette oder partielle Remission mit CAR-T-Zellen erreicht hatten, waren auch nach 12 Monaten noch progressionsfrei. Das CRS (57 %) und neurologische Ereignisse (20 %) sind in dieser Indikation seltener als bei der ALL und waren, so die Studienautoren, kontrollierbar.

Keine durch die Therapie bedingten Todesfälle

Es gab keine therapiebedingten Todesfälle. „Wenn in den Kliniken die Voraussetzungen für eine CAR-T-Zell-Therapie gegeben und medizinisches und pflegendes Personal spezifisch geschult sind, sollten wir Patienten die neuen Möglichkeiten einer CAR-T-Zell-Therapie auch anbieten“, sagte Borchmann.

Zu beiden Indikationen, der r/r ALL und dem r/r DLBCL, sind Phase-3-Studien geplant oder angelaufen. Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Quellen: Pressekonferenz „Tisagenlecleucel – die Zeit der Immunzeltherapie beginnt jetzt“ in Köln. Veranstalter: Novartis Oncology; Präsentationen beim 60. ASH-Meeting im Dezember 2018 in San Diego.

1.
Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al.: Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2018; 378: 439–48 CrossRef MEDLINE
2.
Grupp SA, Maude SL, Rives S, et al.: Updated analysis of the efficacy and safety of Tisagenlecleucel in pediatric and young adult patients with replapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. 60th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH), 1.-4. Dezember in San Diego; Abstr. 895.
3.
Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al.: Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med Med 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1804980 CrossRef
4.
Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al.: Sustained disease control for adult patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: an updated analysis of JULIET, a global pivotal phase 2 trial of Tisagenlecleucel. 60th Annual Meeting of the American Society of Hematology, 1.-4. Dezember 2018 in San Diego; Abstr. 1684.
1.Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al.: Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2018; 378: 439–48 CrossRef MEDLINE
2.Grupp SA, Maude SL, Rives S, et al.: Updated analysis of the efficacy and safety of Tisagenlecleucel in pediatric and young adult patients with replapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. 60th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH), 1.-4. Dezember in San Diego; Abstr. 895.
3.Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al.: Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med Med 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1804980 CrossRef
4.Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al.: Sustained disease control for adult patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: an updated analysis of JULIET, a global pivotal phase 2 trial of Tisagenlecleucel. 60th Annual Meeting of the American Society of Hematology, 1.-4. Dezember 2018 in San Diego; Abstr. 1684.

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