ArchivDeutsches Ärzteblatt50/2018Antibiotikaforschung: Pipelines sind klein und zu wenig differenziert

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Antibiotikaforschung: Pipelines sind klein und zu wenig differenziert

Dtsch Arztebl 2018; 115(50): A-2356 / B-1926 / C-1898

Grübler, Beate

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Wissenschaftler des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig gaben Einblicke in die Suche nach Wirkstoffproduzenten aus der Natur, in die Optimierung von Wirkstoffkandidaten und die Entwicklung von leistungsfähigen neuen Diagnosemethoden.

Vor allem Pilze sind Wirkstofflieferanten für zukünftige Medikamente. Sie müssen vorher jedoch chemisch modifiziert werden. Foto: HZI/Wieczorek
Vor allem Pilze sind Wirkstofflieferanten für zukünftige Medikamente. Sie müssen vorher jedoch chemisch modifiziert werden. Foto: HZI/Wieczorek

Während die Zahl multiresistenter Krankheitserreger weltweit zunimmt, läuft die Entwicklung neuer Antibiotika auf Sparflamme oder wird gar vollständig eingestellt: Nachdem sich im Juli 2018 auch Novartis aus der Antibiotikaforschung zurückgezogen hat, kümmert sich nur noch eine Handvoll Pharmahersteller um das wenig lukrative Geschäft mit den Antiinfektiva. Schon vor Jahren warnte die WHO vor einer „postantibiotischen Ära“ für den Fall, dass nicht mit Nachdruck alternative Strategien gegen multiresistente Keime erforscht werden. Neue Anreize – sowohl für die kommerzielle wie auch für die öffentlich finanzierte Wirkstoffsuche – sollen nun die Infektionsforschung auf Trab bringen.

Infektionsforschung ist langwierig und teuer

Das Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig mit seinen Instituten in Saarbrücken und Würzburg hat einen klaren Forschungsauftrag: Es soll die Grundlagen für neue Diagnoseverfahren, neue Wirkstoffe und neue Therapien gegen Infektionskrankheiten schaffen. Mit einer Grundfinanzierung von jährlich 61 Millionen Euro plus circa 18 Millionen Euro Drittmittel ist das ein ambitioniertes Vorhaben, denn Infektionsforschung ist langwierig und teuer. Und zwar selbst dann noch, wenn die aufwendigen klinischen Studien zu Wirksamkeit und Verträglichkeit an industrielle Partner ausgelagert werden. So dauert es bis zur Markteinführung eines neuen Antibiotikums rund 8 Jahre bei einem Kostenaufwand von bis zu 1,4 Milliarden Euro.

Für Pharmahersteller beinhaltet die Antibiotikasparte ein erhebliches ökonomisches Risiko, zumal die jüngsten Neuzulassungen enttäuschende Verkaufszahlen haben.

Gesucht werden insbesondere neuartige Mittel gegen gramnegative Bakterien sowie gegen schwer therapierbare Infektionen wie Pseudomonas-Befall der Lunge. Es ist jedoch schwierig, Antibiotika mit neuem Wirkprinzip zu finden. Die meisten Neuzulassungen bauen auf altbekannten Klassen auf und sind veränderte Moleküle bekannter Grundstrukturen. Die Umsätze mit solchen Präparaten sind eher gering, weil sie als Reserveantibiotika gelten und „geschont“ werden. Je wirksamer und spezifischer ein Mittel ist, desto weniger Geld lässt sich damit verdienen. Der Antibiotikamarkt bringt nicht die Milliardeneinnahmen, die ein Pharmakonzern oder ein Investorenkonsortium anstreben (siehe Grafik).

Umsatzstärkste Antibiotika weltweit im Jahr 2016 und Anzahl der Neuzulassungen in Deutschland
Umsatzstärkste Antibiotika weltweit im Jahr 2016 und Anzahl der Neuzulassungen in Deutschland
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Umsatzstärkste Antibiotika weltweit im Jahr 2016 und Anzahl der Neuzulassungen in Deutschland

Überzeugende Resistenzbrecher sind derzeit nicht in Sicht

Am HZI-Hauptstandort in Braunschweig wird Grundlagenforschung mit den 3 Themenschwerpunkten „bakterielle und virale Pathogene“, „Immunantwort und Immunintervention“ sowie „Anti-Infektiva“ betrieben. Die Mehrzahl der dort tätigen über 900 Mitarbeiter sind Wissenschaftler. Eines der Forschungsziele ist die Bereitstellung naturstoffbasierter Leitstrukturen mit antibiotischem Potenzial. Das HZI liefert die Vorlage, die Industrie steigt bei der Entwicklung ein.

Wie düster es derzeit bei den Antibiotika aussieht, erläuterte der Koordinator der Helmholtz-Wirkstoffforschung, Prof. Dr. rer. nat. Mark Brönstrup, auf einer HZI-Veranstaltung im November 2018. „Die Antibiotika-Pipelines sind klein und zu wenig differenziert“, so Brönstrup. „Nur 3 der Substanzen, die in fortgeschrittener Entwicklung sind, zeigen Aktivität gegen eines der von der WHO gelisteten Prioritätspathogene Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa oder Enterobacteriaceae.“ Gegen diese gefürchteten Krankenhauskeime ist seit 40 Jahren keine neue Wirkstoffklasse entwickelt worden.

Auch überzeugende Resistenzbrecher seien derzeit nicht in Sicht, so Brönstrup. Neben globalen Initiativen zur Förderung der öffentlichen und privaten Antibiotikaforschung sollen Änderungen der Zulassungsregularien die Forschung beflügeln, etwa geringere Anforderungen im Entwicklungsprogramm oder eine Verlängerung der Patentlaufzeiten. Auch unkonventionelle Ansätze sind in der Diskussion: So ließen sich mit einer Markteintrittsprämie die Herstellungskosten verringern oder mit einem Fast-Track-Gutschein als Joker für eine anderweitige Medikamentenzulassung ein attraktiver Anreiz setzen.

Da dies allein den Bedarf an neuen Antibiotika nicht decken wird, sollten auch die öffentlichen akademischen Forschungseinrichtungen künftig mehr Gelder erhalten, wie dies im Report „Breaking Through the Wall – A Call for Concerted Action on Antibiotics Research and Development“ der deutschen GUARD-Initiative gefordert wird.

Mehr als 80 % der Antibiotika stammen aus Naturstoffen

Das HZI widmet sich im Bereich der Antibiotikaforschung einer Sisyphusarbeit: der Isolierung und Optierung von Naturstoffen mit antibiotischem Potenzial. Denn Stoffe, die gut gegen Bakterien wirken, eignen sich nicht automatisch für die medizinische Anwendung. „Nur 25 % der Medikamente aus Naturstoffen werden so wie in der Natur gefunden eingesetzt“, sagt Brönstrup. In der Mehrzahl der Fälle müssen Naturstoffe für den Einsatz am Menschen chemisch optimiert werden. „Man muss sie verändern, um eine bessere Verträglichkeit, eine höhere Stabilität im Blutkreislauf oder höhere Wirkspiegel am Ort der Infektion zu erzielen.“

„Seltene und wenig untersuchte Bakterien und Pilze sind am vielversprechendsten!“, schickt Dr. Kathrin Wittstein der Präsentation ihres Arbeitsfeldes voraus. Sammelexkursionen nach Afrika, Asien und Südamerika haben Schätze ins Labor befördert, die gescreent und nach entsprechender Vorauswahl in Reinkultur gezüchtet werden.

Die umfangreiche Naturstoff-Bibliothek enthält Substanzen aus Pilzen, Myxobakterien und zahlreichen Actinobakterien, die historisch gesehen die meisten Antibiotika geliefert haben. Potenzielle Wirkstoffkandidaten erfahren eine Stammoptimierung, chemische Modifikationen und schließlich ein „Upscaling“ in einem Fermenter, um die Substanz in größerer Menge einem Kooperationspartner anbieten zu können. Dies gelang HZI-Wissenschaftlern beispielsweise mit dem Griselimycin, das aus Bodenbakterien stammt und gegen Mycobakterium tuberculosis wirksam ist. Der Wirkmechanismus unterscheidet sich von dem bisheriger Antibiotika – das Präparat könnte also gegen resistente Tuberkuloseerreger eingesetzt werden. Der Wirkstoff zeigte im Tiermodell hervorragende Aktivität.

Dennoch: Das ewige Katz-und-Maus-Spiel zwischen Bakterien und Antibiotika ist mühsam: Immer schneller kommt es zu Resistenzen, die nur noch schwer zu durchbrechen sind und vermehrt auch gramnegative Keime betreffen. Antivirulenzstrategien zielen darauf ab, den Erreger zu schwächen, statt ihn zu eliminieren. Dafür hat ein Team am Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) unter anderem die Signalstoffbildung bei Pseudomonas aeruginosa untersucht. Der Erreger schützt sich in dichten Biofilmen und mithilfe von Effluxpumpen vor Antibiotika und Angriffen des Immunsystems. Die Abwehrstrategien werden ausgelöst, wenn die Grenzwerte („Quorum“) bestimmter Signalmoleküle überschritten sind. Diese als „Quorum sensing“ bezeichnete Form der Signalübermittlung kann durch passende QS-Inhibitoren (QSI) gestört werden. QSI sind Pathoblocker, die anders als ein Antibiotikum nicht primär bakterizid wirken, sondern über eine Schwächung der interbakteriellen Kommunikation den Biofilm löchrig machen.

Inaktivierung essenzieller Bakteriengene

„Es handelt sich um adjunktiv wirkende Substanzen, die eine antibiotische Therapie bei chronischen Lungeninfektionen unterstützen können“, so der Leiter des HIPS, Prof. Dr. rer. nat. Rolf Müller. Derzeit werde die Leitstruktur der QSI optimiert mit dem Ziel, auf vielversprechende Lead-Substanzen möglichst bald Patente anmelden zu können. „Das Ziel lautet immer, als Erster eine neue Wirkstoffklasse vorweisen zu können – das ist es doch, was Infektionsforscher antreibt.“

Eine weitere Möglichkeit, den pathogenen Keimen Paroli zu bieten, besteht in der Inaktivierung essenzieller Bakteriengene durch entsprechend programmierte Antibiotika. Das Ziel ist, mit Antisense-Oligonukleotiden (ASO) gezielt essenzielle Gene in Krankheitskeimen zu blockieren. Im Tiermodell funktioniert das mit ausgewählten ASOs aus stabilen Nukleinsäuren schon recht gut. „Mit ASOs könnten wir erstmals einzelne pathogene Bakterienspezies in einer ansonsten gesunden Bakterienflora ausschalten“, erläuterte Prof. Jörg Vogel, der das Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) in Würzburg leitet.

Die HIRI-Forschergruppe interessiert sich besonders für bestimmte intestinale Fusobakterien, die die Wirkung von Chemotherapeutika abschwächen. Mit programmierbaren RNA-Antibiotika könnte es aufgrund ihrer Sequenzspezifität zum ersten Mal möglich sein, gezielt diese Bakterienspezies aus dem Darmmikrobiom zu entfernen.

Dr. med. vet. Beate Grübler

3 Fragen an . . .

Prof. Dr. rer. nat. Mark Brönstrup, Leiter der Abteilung „Chemische Biologie“ am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig

Welche „Vorarbeiten“ können Sie leisten, damit sich die Antibiotikaherstellung wieder für die Industrie lohnt?

Die Entdeckung neuer Antiinfektiva ist nach wie vor sehr zeit- und kostenaufwendig. Da bestimmte Mechanismen, etwa die Translokation von Wirkstoffen in Bakterienzellen, noch wenig bekannt sind, kann modernes Drug-Design die klassischen Screening-Verfahren mit phänotypischen Assays nicht ersetzen. Am HZI können wir auf eine Substanzkollektionen mit etwa 30 000 Verbindungen und eine einzigartige Naturstoffsammlung zurückgreifen. Die Zielstruktur eines potenziellen Antibiotikums wird in ausführlichen Studien zum Wirkmechanismus definiert und danach optimiert, etwa um eine verbesserte bakterielle Penetration zu erreichen und somit der zunehmenden Resistenzbildung entgegenzuwirken. Wir führen auch pharmakokinetische Untersuchungen durch und arbeiten eng mit Infektiologen in Kliniken zusammen, um nah an der Anwendung zu sein.

Dann aber kommt der Zeitpunkt, um das klinische Entwicklungsprogramm zu starten …

… und dafür brauchen wir Industriepartner. Späte klinische Studien zu neuen Antibiotika sind sehr teuer, und ich glaube nicht, dass diese vollständig mit öffentlichen Geldern finanziert werden können. Wir haben ja in den letzten Jahren gesehen, dass selbst den großen Pharmaherstellern die finanziellen Risiken in der Antibiotikasparte zu hoch sind und sie sich deshalb aus diesem Bereich zurückziehen. Ich hoffe, dass öffentlich-private Partnerschaften die Antibiotikaentwicklung wieder in Gang bringen. Die Industrie erwartet allerdings ein gut ausgearbeitetes „Datenpaket“ zu innovativen Substanzen, um deren Potenzial zuverlässig abschätzen zu können. Um die für dieses Paket notwendigen Substanzmengen bereitstellen zu können, decken wir den ganzen Weg von der Produktion im Bioreaktor über die Aufreinigung bis hin zur chemischen Modifikation ab.

Stichwort Translation: Welchen Stellenwert hat die Umsetzung der Grundlagenforschung in die Anwendung?

Es ist dem HZI ein großes Anliegen, das Innovationspotenzial seiner Forschung für den Patienten nutzbar zu machen. Für die Vermarktung seines geistigen Eigentums arbeitet das HZI eng mit der Ascenion GmbH zusammen, ein IP-Asset-Management-Unternehmen, das sich klar auf das Gebiet „Life Sciences“ fokussiert. Darüber hinaus kooperieren wir mit zahlreichen Forschungseinrichtungen und industriellen Partnern, um einen optimalen Wissenschafts- und Technologietransfer zu gewährleisten.

Umsatzstärkste Antibiotika weltweit im Jahr 2016 und Anzahl der Neuzulassungen in Deutschland
Umsatzstärkste Antibiotika weltweit im Jahr 2016 und Anzahl der Neuzulassungen in Deutschland
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Umsatzstärkste Antibiotika weltweit im Jahr 2016 und Anzahl der Neuzulassungen in Deutschland

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