ArchivDeutsches Ärzteblatt51-52/2018Präzisionsonkologie: Onkogene Treiber ausschalten

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Präzisionsonkologie: Onkogene Treiber ausschalten

Dtsch Arztebl 2018; 115(51-52): A-2423

Walter, Monika

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Bisher war die Entität eines Tumors das entscheidende Kriterium für die Therapieauswahl. Heute rückt seine molekulargenetische Charakteristik in den Blick. Damit wird es demnächst tumorunabhängige Zulassungen für neue onkologische Wirkstoffe geben.

Die Präzisionsonkologie ist ein neuer Ansatz in der Onkologie. „Sie ist das Ergebnis der Weiterentwicklung von Therapien, von der zytotoxischen Chemotherapie über zielgerichtete Substanzen bis hin zur Entwicklung von tumoragnostischen Wirkstoffen, die in Europa zur Zulassung eingereicht sind“, erklärte Prof. Dr. Albrecht Stenzinger, Leiter des Molekularpathologischen Zentrums (MPZ) in Heidelberg: „Für Patienten ergeben sich dadurch neue Therapiechancen, die es so vorher nicht gegeben hat. Denn durch das bessere molekulare Verständnis der Tumorbiologie bieten sich neue Möglichkeiten, um Patienten sogar zu heilen oder zumindest für längere Zeit in einen chronischen Krankheitsstatus zu überführen.“

Der bisherige Konsens, dass die Lokalisation eines Tumors diesen am stärksten charakterisiert – mit entsprechenden Konsequenzen für die Therapie und die Entwicklung onkologischer Therapien, könnte in Zukunft so nicht mehr gelten. Künftig könnte die molekulargenetische Charakteristik eines Tumors – unabhängig von seiner Lokalisation – das entscheidende Kriterium sein. Entsprechend rechnet man damit, dass es immer häufiger tumorunabhängige Zulassungen für neue onkologische Wirkstoffe geben wird.

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Genfusionen können Signalweg auslösen

Basis dieser Herangehensweise ist der Nachweis einer spezifischen Genmutation oder anderer für das Wirkprinzip charakteristischer Veränderungen in den Tumorzellen. Ein Beispiel für molekulargenetisch definierte Tumorerkrankungen sind die Tropomyosin-Rezeptor-Kinase- (TRK-)Fusionstumoren. Diese sind dadurch gekennzeichnet, dass neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase- (NTRK-)Gene, die für TRK kodieren und normalerweise hauptsächlich Funktionen im zentralen und peripheren Nervensystem übernehmen, Fusionen mit anderen Genen eingehen. Diese Genfusionen können einen Signalweg auslösen, der in ganz unterschiedlichen Organen das Wachstum von Tumoren anregt. NTRK-Genfusionen gelten als starke onkogene Treiber.

TRK-Fusionstumore können überall im Körper auftreten: So wurden verschiedene Formen der NTRK-Genfusionen (Genfusionen von NTRK1, NTRK2 oder NTRK3 und verschiedenen anderen Genen) bisher schon in mehr als 20 soliden Tumorentitäten sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern bestätigt. Zu den Tumorerkrankungen, bei denen sie häufig nachgewiesen werden konnten, gehören Fibrosarkome bei Kindern, Schilddrüsenkarzinome sowie hochgradige pädiatrische Gliome.

Stenzinger betonte, dass hier TRK-Inhibitoren wie Larotrectinib für diejenigen Patienten, die eine entsprechende NTRK-Genfusion aufweisen, eine Therapieoption sein könnte, die von der Tumorlokalisation abhängig zu sein scheint.

Eine NTRK-Genfusionen kann mithilfe verschiedener diagnostischer Verfahren nachgewiesen werden. „Die aus heutiger Sicht technisch beste Methode zum Nachweis einer funktionell aktiven Genfusion ist das Next Generation Sequencing (NGS) auf Tumor-Ribonukleinsäure-Ebene. Es liefert genauere Ergebnisse als Immunhistochemie (IHC), bei der lediglich auf Proteinbasis getestet wird.

Bei der Detektion der NTRK-Genfusionen besteht momentan die Herausforderung, dass für die IHC Antiköper verwendet werden, die das C-terminale Ende der drei TRK-Proteine erkennen und somit auch die basale Expression nicht-fusionierter Genprodukte nachweisen. Derzeitige IHC-Tests erkennen auch nicht-fusionierte Wildtyp-Formen der Proteine und es kann zu falsch-positiven Ergebnissen kommen. Allerdings ist die gewebebasierte immunhistochemische Analytik ein zentraler Baustein, um ein kostengünstiges und vergleichsweise einfach implementierbares Verfahren zum breiten Vor-Screening von Patienten vorzuhalten“, so Stenziger.

Die Diagnostik wird immer komplexer

NGS ist ein Hochdurchsatzverfahren zur Nukleinsäure-Sequenzierung, das sowohl die Detektion seltener Mutationen als auch vieler oder sogar aller Gene gleichzeitig ermöglicht. Das Verfahren ist für die parallele Testung zahlreicher „drug targets“ vergleichsweise materialschonend.

„Die Diagnostik wird immer komplexer werden, allerdings immer in Abhängigkeit von den verfügbaren Therapien. Wir werden sicherlich noch viele biologische Mechanismen entdecken, die tumoragnostisch operieren und klinisch nutzbar sind. Ich glaube, dass die Komplexität auf mehreren Ebenen zunehmen wird so Stenzinger abschließend. Monika Walter

Quelle: Media Worksop „The Patient journey on optimal Cancer Care”, Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2018 München. Veranstalter: Bayer

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