ArchivDeutsches Ärzteblatt3/2019NOAK als alternative Therapieoption bei tumorassoziierter venöser Thromboembolie

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

NOAK als alternative Therapieoption bei tumorassoziierter venöser Thromboembolie

Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOAC) as an alternative treatment option in tumor-related venous thromboembolism

Dtsch Arztebl Int 2019; 116(3): 31-8; DOI: 10.3238/arztebl.2019.0031

Beyer-Westendorf, Jan; Klamroth, Robert; Kreher, Stephan; Langer, Florian; Matzdorff, Axel; Riess, Hanno

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Hintergrund: Krebspatienten haben im Vergleich zur Normalbevölkerung ein 4- bis 7-fach erhöhtes Risiko, eine venöse Thromboembolie (VET) zu erleiden. Unter Antikoagulation sind sie zudem häufiger von Blutungskomplikationen und VTE-Rezidiven betroffen. Patienten empfinden die Therapie mit niedermolekularen Heparinen (NMH) oft als belastend; circa 20 % brechen die Therapie in den ersten sechs Monaten ab.

Methoden: Nach nichtsystematischer Literatursuche wurden interdisziplinär (Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie und Angiologie) Handlungsempfehlungen zur Therapie von tumorassoziierten Thrombosen mit nicht-Vitamin-K-antagonisierenden oralen Antikoagulanzien (NOAK) erarbeitet.

Ergebnisse: Patienten-, tumor- und tumortherapiespezifische Faktoren sowie klinische Situationen wurden identifiziert, welche die Therapieentscheidung im konkreten Einzelfall steuern sollten. NOAK können eine Alternative darstellen, die zur Reduktion von VTE-Rezidiven (allerdings auf Kosten vermehrter Blutungen), aber nicht zu einem Mortalitätsbenefit führen. Zu beachten sind zahlreiche Faktoren, die eine NOAK-Therapie beeinträchtigen oder sogar unmöglich machen können.

Schlussfolgerung: Es ist davon auszugehen, dass die zukünftige Therapie der tumorassoziierten VTE bei vielen Patienten nicht eine „NOAK versus NMH“-Entscheidung sein wird, sondern alternative Umstellungen erfolgen werden: von NMH zu NOAK (in stabileren Phasen der Tumorerkrankung mit geringem Komplikationsrisiko und hohem Stellenwert der Lebensqualität) sowie von NOAK zu NMH (beispielsweise bei Erbrechen oder Thrombozytopenie, wenn die Langzeiterfahrungen mit NMH, die parenterale Applikation oder eine stufenweise Dosisanpassung von Vorteil sind).

LNSLNS

Tiefe Beinvenenthrombosen und Lungenarterienembolien, zusammengefasst als venöse Thromboembolien (VTE), tragen erheblich zur Morbidität und Mortalität von Tumorpatienten bei (1, 2). Es wird geschätzt, dass etwa 20–30 % aller erstmaligen VTE eine Tumorassoziation haben (2); das absolute Risiko einer VTE (kumulative Inzidenz) bei Tumorpatienten wird mit 1–8 % angegeben. Sie haben im Vergleich zur Normalbevölkerung ein 4- bis 7-fach erhöhtes Risiko, eine venöse Thromboembolie zu erleiden, bedingt durch lokale Kompressionssyndrome, Immobilität, prokoagulatorische Effekte durch den Tumor und die Tumortherapien sowie die Langzeitanwendung von Portsystemen (2). Die Antikoagulationsbehandlung der venösen Thromboembolie erhöht das vorbestehende Blutungsrisiko der aktiven Krebserkrankungen zusätzlich, was die VTE-Therapie bei Tumorpatienten besonders schwierig macht (3, 4). Daher wird dieses Krankheitsbild auch als „tumorassoziierte VTE“ (CAT, „cancer-associated thrombosis“) von der allgemeinen VTE abgegrenzt. Obwohl keine genaue Definition des Begriffs „aktive Krebserkrankung“ existiert, ist es nach dem allgemeinen klinischen Verständnis, aber auch nach den in dieser Indikation durchgeführten jüngeren Studien sinnvoll, hierunter neben einer Krebsdiagnose innerhalb der vergangenen 6–24 Monate auch rezidivierende, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen sowie eine innerhalb der letzten sechs Monate durchgeführte Krebstherapie und hämatologische Malignome ohne vollständige Remission zu subsumieren.

Das VTE-Risiko ist abhängig von der Tumorentität (höher bei den eher selteneren Pankreas-, Hirn- und Magentumoren sowie beim Myelom unter immunmodulierender Therapie; niedriger bei den wesentlich häufigeren Prostata-, Zervix-, Uterus- oder Brusttumoren), vom lokalen Tumorstadium und dem Ausmaß der Metastasierung, was insbesondere auch für das VTE-Rezidivrisiko gilt (relative Risikoerhöhung durch Metastasierung etwa 1,4) (5).

Aufgrund der verbesserten Sensitivität von Computertomografie und Magnetresonanztomografie steigt der Anteil asymptomatischer oder unerwarteter VTE-Ereignisse bei bildgebenden Tumorverlaufskontrollen (6). Die Prävalenz derartiger Befunde wird mit etwa 2–6 % angegeben (7), und es wird empfohlen, diese Zufallsbefunde bei Malignompatienten wie eine symptomatische VTE zu therapieren, da auch diese Befunde klinisch relevant sind (811). Trotzdem ist bei allen Therapieentscheidungen der Schweregrad der VTE (symptomatisch versus asymptomatisch; Lungenembolie versus proximale Thrombose versus distale Thrombose) unbedingt mit einzubeziehen, um eine Übertherapie zu vermeiden. In diesem Kontext sollte auch beachtet werden, dass die für CAT-Patienten statistisch gut belegte Übersterblichkeit (im Vergleich zu Tumorpatienten ohne Thrombose) nicht allein durch das Auftreten tödlicher Lungenembolien zu erklären ist, sondern auch Ausdruck einer besonders aggressiv verlaufenden Grunderkrankung sein kann.

CAT-Therapie mit niedermolekularem Heparin oder Vitamin-K-Antagonisten

Der bisherige VTE-Therapiestandard umfasste die initiale Behandlung mit einem schnell wirksamen parenteralen Antikoagulans (in der Regel niedermolekulares Heparin, NMH) über ≥ 5 Tage gefolgt von einer überlappend begonnenen 3- bis 6-monatigen oralen Sekundärprophylaxe mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Das therapeutische Vorgehen bei Patienten mit aktiver Tumorerkrankung unterscheidet sich in wesentlichen Aspekten vom Vorgehen bei Nichttumorpatienten. Durch eine veränderte Pharmakokinetik bei kachektischen Patienten, kritische Leber- und Nierenfunktionseinschränkungen, krankheits- oder therapieassoziierte Thrombozytopenien, Medikamenteninteraktionen sowie durch eine veränderte orale Bioverfügbarkeit aufgrund gastrointestinaler Infekte oder therapiebedingtem Erbrechen kann die Einstellung des therapeutischen INR-Zielbereichs (INR, „international normalized ratio“) bei der Anwendung von VKA schwierig sein. So lag die „time in therapeutic range“ (TTR) der INR bei den mit Warfarin behandelten Patienten der CLOT- und CATCH-Studie nur bei 46 beziehungsweise 47 % (12, 13). Demgegenüber weisen NMH aufgrund ihrer guten Bioverfügbarkeit und der geringen Plasmaeiweißbindung nur geringe interindividuelle Dosis-Wirkungs-Schwankungen und Medikamenteninteraktionsmöglichkeiten auf.

In den zurückliegenden zwei Dekaden konnten Studien sowohl für die Initialtherapie als auch für die Sekundärprophylaxe der tumorassoziierten VTE das überlegene klinische Nutzen-Risiko-Profil von NMH im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin (UFH) nachweisen (14).

In einer kürzlich publizierten Netzwerk-Metaanalyse konnte für NMH gegenüber VKA eine Reduktion des VTE-Rezidivrisikos bei vergleichbaren Blutungsraten gezeigt werden (15). Unterschiede in der Gesamtmortalität zwischen beiden Untersuchungsarmen konnten in beiden Studien nicht nachgewiesen werden. Die Interpretation dieser Daten wird dadurch limitiert, dass diese unter den standardisierten Bedingungen und dem überwachten Vorgehen klinischer Studien erhoben wurden, weshalb die Übertragbarkeit auf den klinischen Versorgungsalltag kritisch zu hinterfragen ist.

Auf Basis der Ergebnisse von CLOT und CATCH sowie weiterer kleinerer Studien (Tabelle 1) wurde in nationalen und internationalen Leitlinien für die Sekundärprophylaxe der tumorassoziierten VTE vorrangig NMH gegenüber VKA empfohlen (11, 19, 20), obwohl in den methodisch zuverlässigsten NMH-Studien (12, 13, 21, 22) die Rate an VTE-Rezidiven bei 10–15 % und die Rate an schweren Blutungen bei 2,5–4 % lag und somit bei tumorassoziierten VTE auch unter leitlinienkonformer Behandlung mit NMH relativ häufig Komplikationen auftreten. Die Beobachtungszeit in diesen Studien lag bei sechs Monaten, weshalb die Datenlage für die Phase nach der derzeit regelhaft empfohlene prolongierte Sekundärprävention über 3–6 Monate (10, 11) schwach ist.

Die Anwendung von NMH ist mit verschiedenen Limitationen verbunden. Die Notwendigkeit der fortdauernden subkutanen Applikation, das Risiko einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie und Kostengründe können Ursachen für die limitierte Therapietreue unter parenteraler Antikoagulation sein. In einer nichtrepräsentativen Umfrage deutscher Hämatologen, Onkologen und Angiologen (6 % Rücklaufquote) gaben 76 % der Befragten an, bei der Initialtherapie venöser Thromboembolien NMH einzusetzen, wohingegen 22 % bereits in den ersten drei Monaten auf eine orale Antikoagulation mit VKA oder direkt wirkenden nicht-Vitamin-K-antagonisierenden oralen Antikoagulanzien (NOAK) wechseln (e1). Nur knapp die Hälfte der Tumorpatienten wurde in der 3- bis 6-monatigen Sekundärprophylaxe überhaupt mit einem NMH behandelt, davon fast die Hälfte nur in halbtherapeutischer Dosierung. Als häufigster Grund für einen (vorzeitigen) Wechsel auf ein orales Antikoagulanz wurden Patientenvorbehalte gegenüber der subkutanen Applikationsweise der NMH genannt. „Real-World-Daten“ aus Frankreich sowie den USA bestätigen eine mangelnde Leitlinienadhärenz insbesondere mit fortdauernder Antikoagulationsdauer (23, 24).

Nach einer aktuellen Publikation aus den USA erhält nach sechs Monaten nur noch circa ein Drittel der Tumorpatienten ein NMH, wohingegen die Therapiepersistenz bei den oralen Antikoagulanzien fast doppelt so hoch ist (23), was neben den pharmakologischen Unterschieden aber auch der Patientenbeteiligung an den hohen NMH-Medikamentenkosten im US-amerikanischen Gesundheitssystem geschuldet sein kann. In einer europäischen Studie zeigten sich NMH-Abbruchraten von 21 % in den ersten sechs Monaten, vorwiegend bedingt durch NMH-Nebenwirkungen (e2), und häufig bestehen auch Abneigungen von Patienten (und Behandlern) gegen monatelange (Selbst-)Injektionen (25), sodass sich die Frage nach modernen oralen Therapiealternativen stellt.

CAT-Therapie mit den neuen oralen Antikoagulanzien

Seit 2011 haben sich vier verschiedene NOAK in der Therapie der VTE etabliert, welche jedoch unterschiedliche pharmakologische Charakteristika aufweisen: Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban wirken als direkte Hemmer des aktivierten Faktors X (FXa), Dabigatran wirkt als direkter Thrombinhemmer (Tabelle 2).

In den vergangenen Jahren wurden für diese NOAK große Phase-III-VTE-Therapiestudien mit mehr als 25 000 eingeschlossenen VTE-Patienten publiziert, von denen allerdings weniger als fünf Prozent der Studienteilnehmer als Malignompatienten und noch weniger als Patienten mit „active cancer“ einzustufen waren (e3e10). Daher sind diesbezügliche Subgruppenanalysen mit erheblichen Unsicherheiten behaftet, weshalb dezidierte randomisierte kontrollierte Studien (RCT) zum Vergleich NOAK versus NMH bei der Behandlung der tumorassoziierten VTE erforderlich sind. In der HOKUSAI-VTE-Cancer-Studie (einer großen internationalen, offenen Nicht-Unterlegenheitsstudie mit > 1 000 CAT-Patienten) wurde über einen Zeitraum von zwölf Monaten die Therapie mit Edoxaban (begonnen nach ≥ 5 Tagen NMH-Initialtherapie) mit einer 12-monatigen NMH-Gabe (Dalteparin, dosiert nach dem CLOT-Schema [Tabelle 1]) verglichen. Die Studie wies die Nichtunterlegenheit des kombinierten Endpunkts aus Rezidiv-VTE und schwerer Blutung mit zahlenmäßig verminderter VTE-Rezidivrate unter Edoxaban (7,9 % versus 11,3 %; relatives Risiko [RR]: 0,74; 95-%-Konfidenzintervall: [0,48; 1,06]) und signifikant vermehrten schweren Blutungsereignissen (6,9 % versus 4,0 %; RR: 1,77 [1,03; 3,04]) nach (21). In der SELECT-D-Studie, einer offenen, randomisierten Pilotstudie an 406 CAT-Patienten, wurde für Rivaroxaban (2 × 15 mg/Tag für 21 Tage gefolgt von 1 × 20 mg/Tag) im Vergleich zu Dalteparin (dosiert nach dem CLOT-Schema) eine verminderte VTE-Rezidivrate (4 % versus 11 %; RR: 0,43 [0,19; 0,99]) bei vermehrter Blutungstendenz (schwere Blutungen 6 % versus 4 %; RR: 1,83 [0,68; 4,96]) berichtet (22). Inzwischen ist eine Metaanalyse beider Studien verfügbar, die für eine Therapie mit Edoxaban oder Rivaroxaban gegenüber Dalteparin einen Trend zu weniger VTE-Rezidiven (5,8 % versus 8,8 %; RR: 0,65 [0,42; 1,01]; „numbers needed to treat“: 33) zeigt, allerdings auf Kosten eines signifikant erhöhten Risikos für schwere Blutungen (5,5 % versus 3,2 %; RR: 1,74 [1,05; 2,88]; „numbers needed to harm“: 44) und klinisch relevante nichtschwere Blutungen (12,3 % versus 6,7 %; RR: 2,31 [0,85; 6,28]; „numbers needed to harm“: 18) (26).

Die Mortalität unterschied sich zwischen beiden Therapieoptionen nicht (25,9 % versus 24,9 %; RR: 1,03 [0,85; 1,26]). Die Autoren möchten darauf hinweisen, dass die unter Edoxaban oder Rivaroxaban beobachtete tendenzielle Reduktion rezidivierender VTE klinisch bedeutsamer sein kann als das unter dieser Therapie erhöhte Blutungsrisiko. Weil das Auftreten eines VTE-Rezidivs unter therapeutischer Antikoagulation oft zu einer weiteren Erhöhung der Antikoagulationsintensität führt (verbunden mit einer weiteren Steigerung des Blutungsrisikos) und weil die notwendige lückenlose, intensive Antikoagulation nicht selten auch Tumorresektionen oder Chemotherapien verzögert, ist die konsequente Verhinderung thromboembolischer Komplikationen essenziell für eine planmäßige Durchführung der Tumortherapie. Demgegenüber scheint das durch Edoxaban und Rivaroxaban statistisch signifikant erhöhte Blutungsrisiko auf zumeist gut beherrschbare Schleimhautblutungen begrenzt und somit aus klinischer Sicht mit deutlich weniger Konsequenzen behaftet. So zeigte eine Detailauswertung aus der HOKUSAI-VTE-Cancer-Studie, dass die Rate lebensbedrohlicher Blutungen zwischen beiden Therapiearmen etwa gleich war (12/522 oder 2,3 % mit Edoxaban und 13/524 oder 2,5 % mit Dalteparin), während die Differenz bei den schweren, nicht lebensbedrohlichen Blutungen unter Edoxaban vorrangig bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren beobachtet wurde, vor allem durch Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt (21, 27).

Neben den Daten aus den beschriebenen RCT zeigen zahlreiche Untersuchungen, dass die NOAK längst Einzug in den Therapiealltag von CAT-Patienten gehalten haben (e11e19). Tabelle 3 listet Beispiele für derzeit veröffentlichte Alltagsdaten auf inklusive der mit den Studiendaten generell vergleichbaren Raten an VTE-Rezidiven und schweren Blutungen unter NOAK (28). Auf Basis all dieser wissenschaftlichen und klinischen Daten haben inzwischen erste Leitlinien Edoxaban und, mit methodischen Einschränkungen, Rivaroxaban als zu NMH gleichwertige Therapiealternativen für CAT-Patienten gelistet (10, 29).

Welche Patienten könnten wann von einem NOAK profitieren?

Ein relevanter Anteil von Patienten mit tumorassoziierter VTE wird nicht langfristig mit einem NMH behandelt (e1, e2, e12, e15). Grund dafür könnte vor allem eine verbesserte Patientenakzeptanz beim Einsatz oraler Antikoagulanzien mit dadurch länger andauernder Therapiepersistenz sein. Betrachtet man die mit NMH oder NOAK behandelten CAT-Patienten in Registern, so unterscheiden sich die zugrundeliegenden Tumorentitäten merklich, was darauf hindeutet, dass neben Patientenfaktoren, wie etwa Alter oder Nierenfunktion, vor allem auch Tumorentität und -stadium die Wahl der Antikoagulation zu beeinflussen scheinen. Da orale Antikoagulanzien (inklusive der den NMH unterlegenen VKA) in Studien eine geringere Abbruchrate als NMH zeigten, ist davon auszugehen, dass die Verordnung eines NOAK bei vielen Patienten mit tumorassoziierter VTE zu einer relevanten Verbesserung der Therapiepersistenz führen kann (21), was angesichts der in Leitlinien empfohlenen verlängerten Therapiedauer zukünftig von großer Bedeutung sein könnte.

Die Entscheidung zum Einsatz eines NOAK bei CAT-Patienten sollte der behandelnde Arzt vor dem Hintergrund des damit verbundenen erhöhten Blutungsrisikos allerdings unter entsprechender Nutzen-Risiko-Abwägung treffen. Hierbei erscheint die Anwendung von Edoxaban oder Rivaroxaban vor allem bei Patienten mit stabiler Tumorerkrankung und insgesamt niedrigem Blutungsrisiko erwägenswert (zum Beispiel stabile Patienten mit metastasiertem Mamma- oder Prostatakarzinom und gut kontrollierter Tumoraktivität, Patienten mit niedrigmalignen Lymphomen oder chronischer lymphatischer Leukämie et cetera).

Demgegenüber sollten NOAK bei einem erwartet hohen Blutungsrisiko eher zurückhaltend eingesetzt werden. Dies betrifft insbesondere

  • Patienten mit blutungskritischer Tumorentität beziehungsweise Tumor- oder Metastasenlokalisation (zum Beispiel lokal fortgeschrittene Magenkarzinome, kolorektale Karzinome, Hirntumore, fortgeschrittene Lungentumore mit endobronchialem Tumoreinbruch, fortgeschrittenes Blasenkarzinom et cetera)
  • Patienten in Erkrankungssituationen mit hoher Tumordynamik (zum Beispiel hochmaligne Lymphome) und zeitnaher Notwendigkeit tumorspezifischer Maßnahmen (Chemotherapie, Strahlentherapie, Operationen et cetera), wie bei akuten Hämoblastosen (akute myeloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie) oder
  • Patienten mit vorliegender beziehungsweise zu erwartender Beeinträchtigung der Hämatopoese (kritische Thrombozytopenie).

Weitere Faktoren, wie Schluckstörungen und Mukositis, Übelkeit, Erbrechen, kritische Organinsuffizienzen, Medikamenteninteraktionen und viele mehr, können die Wirkspiegel der NOAK beeinflussen und zu gefährlichen Über- oder Unterdosierungen führen (30).

Tabelle 4 listet Eignungskriterien und Risikofaktoren auf, die bei der Entscheidung zur Anwendung eines NOAK berücksichtigt werden sollten. Die Autoren empfehlen, bei Patienten, die diese generellen Eignungskriterien nicht erfüllen, insbesondere in den ersten Wochen nach Diagnose der CAT bevorzugt eine parenterale Therapie durchzuführen, bis mehr klinische Erfahrungen für NOAK gesammelt worden sind. Sollte bei diesen Patientengruppen trotzdem ein NOAK eingesetzt werden, dann empfehlen die Autoren den Einsatz von Edoxaban oder Rivaroxaban (wegen der verfügbaren Studiendaten) und die Durchführung engmaschiger klinischer Kontrollen (zum Beispiel 1 x pro Woche für vier Wochen und anschließend alle 4–12 Wochen für die Dauer der Antiokoagulation) im Hinblick auf Blutungen oder Symptome einer Rezidiv-VTE. Der Patient sollte in der Lage sein, diese Symptome im häuslichen Umfeld zu erkennen und im Fall des Auftretens Kontakt zu dem behandelnden Arzt aufzunehmen. In jedem Fall empfiehlt sich wegen des erhöhten VTE-Rezidivrisikos von Tumorpatienten eine zeitnahe (innerhalb von zwei Wochen nach Diagnosestellung) erste sonografische Verlaufskontrolle bei tiefen Beinvenenthrombosen (TVT). Für Patienten mit tumorassoziierten Lungenarterienembolien (LAE) ohne TVT empfiehlt sich in analoger Weise eine klinische Verlaufskontrolle innerhalb von zwei Wochen nach Diagnosestellung, welche nur bei Vorliegen neuer thorakaler oder kardiopulmonaler Beschwerden um eine Echokardiografie (zum Ausschluss einer Rechtsherzbelastung) und CT-Angiografie (zum Ausschluss einer neuen LAE sowie zur Abklärung von Differenzialdiagnosen) ergänzt werden sollte. Die weitere Nachsorge (bildgebende oder klinische VTE-Verlaufskontrollen, Festlegung der Dauer der Antikoagulation) sollte sich dann nach den Besonderheiten des Einzelfalles richten.

Handlungsempfehlungen für NOAK: Patientenauswahl, Aufklärung und Nachsorge

Aus den bisher verfügbaren Daten, den Erfahrungen mit CAT-Patienten und den klinischen und pharmakologischen Abwägungen ergeben sich die folgenden Empfehlungen für die Einleitung einer NOAK-Therapie bei Tumorpatienten:

  • sorgfältige (und aktenkundige/dokumentierte) Aufklärung des CAT-Patienten über das Risiko von progredienten oder rezidivierenden Thromboembolien und das durch Grunderkrankung, Tumortherapie und Antikoagulation gesteigerte Blutungsrisiko
  • Anleitung zum Verhalten bei zusätzlichen VTE-Symptomen, Blutungen oder anderen Komplikationen, wie Erbrechen, Durchfall, Verschlechterung der Diurese, schweren Entzündungen
  • Erläuterung der Therapiealternativen NOAK versus NMH und Erläuterung, dass je nach Verlauf der Grunderkrankung und Therapie Umstellungen nötig sein können
  • Abklärung absoluter und relativer Ausschlusskriterien sowie Interaktionsrisiken (Fachinformation des jeweiligen NOAK sowie Tabelle 3)
  • detaillierte Abwägung der NOAK-Auswahl und -Dosierung (Evidenz derzeit nur für therapeutische Dosierungen von Edoxaban und Rivaroxaban vorliegend), wobei zu beachten ist, dass die Zulassung für Edoxaban eine mindestens fünftägige Initialtherapie mit NMH voraussetzt
  • Information des Mit-/Nachbehandlers über die Gründe der Therapiewahl, über mögliche Probleme (Interaktionspotenzial, Blutungen) und über Umstellungskriterien von NOAK auf NMH
  • NOAK-Funktions- oder Spiegelbestimmungen werden routinemäßig zwar nicht empfohlen, sind aber zu erwägen bei vermuteten Über- oder Unterdosierungen inklusive relevanter Medikamenteninteraktionen
  • Vereinbarung eines kurzfristigen Kontrolltermins zur Verlaufskontrolle der VTE, zur Erfassung möglicher Therapiekomplikationen und zur Beseitigung/Klärung möglicher Missverständnisse
  • regelmäßige Re-Evaluation der Therapieentscheidung und Therapiedauer in Abhängigkeit des Erkrankungsverlaufs und patientenindividueller Faktoren (Tumordynamik, tumorspezifische Therapien, Allgemeinzustand des Patienten, Laborwerte, Begleitmedikation et cetera), wobei die Intervalle zwischen diesen Re-Evaluationen für Patienten mit aktiven Tumorerkrankungen nicht länger als 3–6 Monate betragen sollten.

Fazit

Mit den Faktor-Xa-Hemmern Edoxaban und Rivaroxaban stehen nunmehr evidenzbasierte orale Therapiealternativen zur Verfügung, die in der Wirksamkeits- und Sicherheitsbalance mit den NMH in der Therapie der tumorassoziierten VTE vergleichbar sind, die aber durch die orale Gabe (und den deutlich geringeren Preis) auch für Patienten und behandelnde Ärzte zusätzliche Vorteile bringen können. Dazu müssen jedoch die Grenzen einer oralen Antikoagulation bei diesen Hochrisikopatienten genau erfasst und beachtet werden. Es ist zukünftig davon auszugehen, dass die Therapie der tumorassoziierten VTE bei vielen Patienten nicht eine „NOAK versus NMH“-Entscheidung sein wird, sondern dass die meisten CAT-Patienten einen Wechsel ihrer Antikoagulation erfahren werden: von NMH zu NOAK – wenn Tumorerkrankung stabil, Komplikationsrisiko niedrig und Stellenwert der Lebensqualität hoch sind; von NOAK zu NMH – bei Erbrechen, Durchfall oder Blutungskomplikationen, Hospitalisierungen, septischen oder thrombopenen Verläufen, wenn die größere Erfahrung mit NMH, die parenterale Applikation oder die Option der stufenweisen Dosisanpassungen von Vorteil sind.

Danksagung
Neben den sechs aufgelisteten Autoren waren Prof. Dr. med. Rupert Bauersachs (Angiologie, Klinikum Darmstadt) und Prof. Dr. med. Ulrich Hoffmann (Angiologie, Universitätsklinikum München) maßgeblich an der Konsensfindung und der Erstellung dieses Manuskripts beteiligt.

Interessenkonflikte

PD Beyer-Westendorf erhielt Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeit von den Firmen LEO Pharma, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Janssen, Daiichi Sankyo und Portola sowie Erstattung von Reisekosten und Teilnahmegebühren von LEO Pharma, Bayer und Daiichi Sankyo. Für die Durchführung klinischer Auftragsstudien erhielt er Honorare (Drittmittelkonto) von LEO Pharma, Bayer, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Janssen, Daiichi Sankyo und Portola.

PD Klamroth erhielt Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Bayer, Daiichi Sankyo und Leo Pharma. Vortragshonorare erhielt er von LEO Pharma, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Daiichi Sankyo, Boehringer Ingelheim und Sanofi. Für die Durchführung klinischer Auftragsstudien erhielt er Honorare (Drittmittelkonto) von LEO Pharma und Bayer.

PD Kreher erhielt Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Daiichi Sankyo, Bayer und LEO Pharma. Teilnahmegebühren und Reisekosten wurden ihm erstattet von Bayer und LEO Pharma, Vortragshonorare wurden ihm gezahlt von Bayer, LEO Pharma und Daiichi Sankyo.

PD Langer erhielt Honorare für Beratertätigkeit und Vorträge sowie Erstattung von Teilnahmegebühren und Reisekosten von den Firmen Aspen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, LEO Pharma, Pfizer und Sanofi. Er verantwortete Honorare von Bayer für die Durchführung klinischer Studien.

Prof. Matzdorff besitzt Aktien der Firma Bayer. Er erhielt Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Bayer, Daiichi Sankyo, LEO Pharma, Novartis, Bristol-Myers Squibb und Pfizer. Er erhielt Vortragshonorare und Erstattung von Teilnahmegebühren von LEO Pharma, Reisekostenerstattung von LEO Pharma, Daiichi Sankyo und Bayer. Für die Durchführung klinischer Auftragsstudien erhielt er Honorare (Drittmittelkonto) von LEO Pharma.

Prof. Riess erhielt Honorare für Beratertätigkeit und für Vorträge von den Firmen Aspen, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, LEO Pharma, Pfizer.

Manuskriptdaten
eingereicht: 17. 4. 2018, revidierte Fassung angenommen: 19. 11. 2018

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Jan Beyer-Westendorf
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Bereich Hämatologie und Hämostaseologie
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
Fetscherstraße 74, 01307 Dresden
jan.beyer@uniklinikum-dresden.de

Zitierweise
Beyer-Westendorf J, Klamroth R, Kreher S, Langer F, Matzdorff A, Riess H:
Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOAC) as an alternative treatment option in tumor-related venous thromboembolism. Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 31–8. DOI: 10.3238/arztebl.2019.0031

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