ArchivDeutsches Ärzteblatt3/2019Cholesterinsenker: Statine in stetem Diskurs

MEDIZINREPORT

Cholesterinsenker: Statine in stetem Diskurs

Dtsch Arztebl 2019; 116(3): A-80 / B-68 / C-68

Meyer, Rüdiger

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Die Medikation mit Statinen ist offenbar kulturellen Faktoren unterworfen. Während einige Kardiologen eine mangelnde Adhärenz wegen übertriebenen Ängsten vor Nebenwirkungen beklagen, sprechen sich andere für einen gezielteren, sprich sparsameren Einsatz aus.

Mehrere Millionen Patienten in Deutschland werden mit Statinen behandelt. Foto: roger ashford/stock.adobe.com
Mehrere Millionen Patienten in Deutschland werden mit Statinen behandelt. Foto: roger ashford/stock.adobe.com

Medikamente können nur wirken, wenn sie ausreichend dosiert und regelmäßig eingenommen werden. Diese an sich banale Tatsache scheint bei Statinen, die seit einem Vierteljahrhundert die Standardmedikamente zur Cholesterinsenkung sind, nicht immer befolgt zu werden, wie eine Analyse britischer Verordnungsdaten (1) zeigt.

Den Grund für mangelnde Adhärenz bei Ärzten und Patienten sieht die American Heart Association in einer übertriebenen Angst vor Nebenwirkungen, deren der Fachverband in einer wissenschaftlichen Stellungnahme in Circulation (2) entgegentritt, während sich ein Schweizer Epidemiologe in den Annals of Internal Medicine (3) für einen gezielteren, sprich sparsameren Einsatz ausspricht.

Pro und Kontra aus Studien

Der erste HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Lovastatin wurde Ende der 1980er-Jahre zugelassen, in den 1990er-Jahren zeigten mehrere randomisierte Studien, dass die Einnahme Menschen mit erhöhten Cholesterinwerten vor einem Herzinfarkt und anderen Herz-Kreislauf-Erkrankungen schützen kann, weil Statine das Fortschreiten der Atherosklerose bremsen.

Ende 2001 nahm Bayer Cerivastatin weltweit vom Markt, nachdem es zu einem Anstieg von Rhabdomyolysen und damit verbundenen Nierenschäden gekommen war. Im Jahr 2008 kam die Jupiter-Studie zu dem Ergebnis, dass hochwirksame Statine Menschen auch dann schützen können, wenn die Cholesterinwerte gar nicht erhöht sind. Heute empfehlen die US-Kardiologen eine Behandlung ab einem 10-Jahres-Risiko von 7,5 % auf eine Herz-Kreislauf-Erkrankung, die europäischen Fachgesellschaften sind wesentlich zurückhaltender.

Beim Einsatz von Statinen gibt es offenbar eine gewisse Verunsicherung. Ärzte verordnen die Cholesterinsenker zaghaft. Patienten nehmen die Tabletten nicht immer zuverlässig ein. Britische Hausärzte beginnen die Behandlung bei drei Viertel ihrer Patienten mit einer moderaten Intensität, die das LDL-Cholesterin um 30 bis 50 % senkt.

Eine hochintensive Therapie wurde nur bei jedem 4. Patienten begonnen, wie Kamlesh Khunti von Outcomes Insights in Westlake Village/Kalifornien in einer Analyse der CPRD-Datenbank (Clinical Practice Research Datalink) herausfand. Die CPRD verwaltet die elektronischen Krankenakten von britischen Allgemeinmedizinern. Outcomes Insights ist ein privates Forschungsinstitut. Die Studie wurde von der Firma Amgen finanziert, die mit Evolocumab ein Mittel anbiete, das die Cholesterinwerte deutlich stärker senkt als Statine.

Interessanterweise betrieben die Patienten die Therapie ernsthafter, wenn sie ein hochwirksames Statin verordnet bekommen hatten. Die Adhärenz lag im 1. Jahr bei 84,1 % und im 6. Jahr noch bei 72,3 %. Bei einer mit niedriger Intensität betriebenen Therapie lag die Adhärenz nur bei 57,4 % im 1. und bei 48,4 % im 6. Jahr. Als adhärent galten Patienten, die an wenigstens 80 % der Tage ihr Medikament eingenommen hatten.

Arzt und Patient müssen wollen

Die Zagheit von Ärzten und Patienten könnte laut der Analyse negative Konsequenzen gehabt haben. Bei den Patienten, deren Cholesterinwerte mit einer niedrigen Intensität gesenkt wurden, ging die Zahl der Herz-Kreislauf-Ereignisse (gegenüber der Zeit vor der ersten Verordnung) nur um 22 % zurück, unter der hochintensiven Therapie um 40 %.

Ähnlich war der Einfluss der Adhärenz: Patienten, die mehr als 80 % der Medikamente einnahmen, wurden mit einem Rückgang der Herz-Kreislauf-Ereignisse um 35 % belohnt. Bei den Patienten, die weniger als 80 % der Tabletten einnahmen, betrug der Rückgang 22 %. Beides, die Bereitschaft der Ärzte, eine hochintensive Therapie zu beginnen, und die Bereitschaft der Patienten, diese umzusetzen, wirkten sich additiv aus.

Die Verbesserung eines kombinierten Endpunkts um 10 % war mit einer Senkung der Herz-Kreislauf-Ereignisse um 10 % verbunden. Für den Endpunkt hatte Khunti die Adhärenz des Patienten (in Prozent) mit der Intensität der Therapie (von 0 bis 66 % bewertet) multipliziert.

Die Vorteile einer intensiveren und adhärenten Statintherapie bestanden auch bei Diabetikern und Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen, in denen Ärzte besonders vorsichtig bei der Verordnung waren.

US-Ärzte vertrauen Statinen

Der zurückhaltende Einsatz von Statinen hängt mit der Befürchtung zusammen, dass sich unter der Behandlung der Blutzucker oder die Nierenfunktion verschlechtern könnte. Tatsächlich gehören ein Typ-2-Diabetes und Nierenschäden (etwa infolge einer Rhabdomyolyse) zu den möglichen Nebenwirkungen der Behandlung mit Statinen.

Die Gefahr ist nach Einschätzung der American Heart Association jedoch geringer als weithin angenommen. Nach Angaben in der 44-seitigen wissenschaftlichen Stellungnahme zur Sicherheit von Statinen kam es in den Studien pro Jahr nur bei 0,2 % der Patienten zu einer Neuerkrankung am Typ-2-Diabetes. Auch die Auswirkungen der Statine auf den HbA1c-Wert von Patienten, die bereits unter einem Typ-2-Diabetes leiden, sei gering; und nach Einschätzung der US-Kardiologen besteht kein Grund, bei Typ-2-Diabetes grundsätzlich auf die Verordnung von Statinen zu verzichten.

Eine Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse tritt laut der Stellungnahme bei weniger als 0,1 % der behandelten Patienten auf. Auch die von den Patienten häufig beklagten Muskelschmerzen sind nach Einschätzung der US-Experten in den meisten Fällen nicht auf das Statin zurückzuführen. Es handele sich in der Regel um „Nocebo“-Effekte, die durch die Lektüre des Beipackzettels oder durch Medienberichte ausgelöst würden.

Laut den Studien sei bei weniger als 1 % der Patienten mit Muskelschmerzen zu rechnen. Noch seltener sind Leberschäden. Laut den Angaben in der Übersicht treten sie bei etwa 0,001 % der Patienten auf.

Die gute Verträglichkeit der Statine bildet eine wesentliche Grundlage für die großzügige Empfehlung der US-Fachgesellschaften. Die American Heart Association empfiehlt die Verordnung von Statinen an alle Erwachsene im Alter von 40–75 Jahren mit einem LDL-Cholesterin von 70–189 mg/dl und einem Risiko von 7,5 % oder mehr auf einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall innerhalb von 10 Jahren. Bei noch höheren LDL-Cholesterinwerten sollte auch ohne kardiovaskuläre Risiken behandelt werden.

Der Schwellenwert von 7,5 % wird auch in den USA nicht von allen Seiten geteilt. Die United States Preventive Services Task Force, die im Auftrag des Ge­sund­heits­mi­nis­teriums Empfehlungen zur Gesundheitsvorsorge erstellt, hält den Einsatz von Statinen erst ab einem 10-Jahres-Risiko von 10 % für vertretbar.

Auch dieser Wert ist nach Einschätzung von Milo Puhan von der Universität Zürich noch zu niedrig. Nach Ansicht des Schweizer Epidemiologen trägt die Anwendung von Statinen für die Primärprävention nur in wenigen Fällen dazu bei, Herzinfarkten oder Schlaganfällen vorzubeugen. „Bei allen Personen, die Statine einnehmen, besteht jedoch das Risiko, dass Nebenwirkungen auftreten“, warnt Puhan. Er kommt in seinen Berechnungen zu einer differenzierteren Einschätzung.

Seinen Kalkulationen legte er ein Modell zugrunde, das das National Cancer Institute für die Nutzen-Risiko-Bewertung von Tamoxifen-Behandlungen von Frauen mit Brustkrebs entwickelt hat. Dabei werden für einzelne Altersgruppen jeweils Nutzen und Risiken gegenübergestellt. Eine Indikation liegt dann vor, wenn der Nutzen größer ist als die Risiken. Bei den Statinen wird neben dem Alter auch das Geschlecht der Patienten berücksichtigt.

Für Männer im Alter von 40–44 Jahren ist nach den Berechnungen von Puhan der Nutzen erst ab einem kardiovaskulären 10-Jahres-Risiko von 14 % gerechtfertigt. Bei einem Alter von 70 bis 75 Jahren steigt die Risikoschwelle auf 21 %. Bei Frauen liegen die Risikoschwellen mit 17 % beziehungsweise 22 % höher.

Unter den 4 am häufigsten verwendeten Statinen hatte Atorvastatin die günstigste Risiko-Nutzen-Balance, gefolgt von Rosuvastatin: Bei Männern im Alter von 45–49 Jahren ist nach den Kalkulationen von Puhan für Atorvastatin bereits ein Nutzen ab einem kardiovaskulären 10-Jahres-Risiko von 15 % gegeben. Für Rosuvastatin, Pravastatin und Simvastatin ermittelt der Epidemiologie eine Schwelle von 18 %, 19 % beziehungsweise 21 %.

„Es hat sich gezeigt, dass Statine heute wohl deutlich zu häufig empfohlen werden“, so Puhan zu den Studienergebnissen. Die Zahl der Empfehlungen könne sich dank des neu errechneten Schwellenwerts schätzungsweise halbieren. Angesichts dieser Resultate empfiehlt Puhan allen betroffenen Personen, ihr persönliches Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie mögliche Nebenwirkungen gemeinsam mit ihren Hausärzten sorgfältig abzuwägen, bevor sie sich für oder gegen eine vorbeugende Einnahme von Statinen entscheiden.

Kulturelle Faktoren entscheiden

Es bleibt allerdings abzuwarten, ob die Fachgesellschaften dem Modell von Puhan folgen werden. Die Idee einer nach Geschlecht, Altersgruppen und Wirkstoff aufgegliederten Indikationsschwelle könnte aufgegriffen werden. Das Ergebnis der Einzelkalkulationen könnte sich unterscheiden.

Der Einsatz von Statinen ist kulturellen Faktoren unterworfen. In angelsächsischen Ländern werden die Mittel positiver bewertet als in Kontinentaleuropa. So wird regelmäßig ein Zusatznutzen (pleiotrope Effekte) von Statinen für Immunabwehr oder Krebsprävention diskutiert, der allerdings durch Studien nicht belegt ist. Er könnte aber dazu beitragen, dass die Nutzen-Risiko-Bewertung auf internationaler Ebene unterschiedlich ausfällt. Rüdiger Meyer

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0319
oder über QR-Code.

1.
Khunti K, Danese MD, Kutikova L, et al.: Association of a Combined Measure of Adherence and Treatment Intensity With Cardiovascular Outcomes in Patients With Atherosclerosis or Other Cardiovascular Risk Factors Treated With Statins and/or Ezetimibe. JAMA Netw Open. 2018; 1 (8): e185554. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.5554 CrossRef
2.
Newman CB, Preiss D, Tobert J A, et al.: Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2018; 0: ATV.0000000000000073.
3.
Yebyo HG, Aschmann HE, Puhan MA, et al.: Finding the Balance Between Benefits and Harms When Using Statins for Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Modeling Study. Annals of Internal Medicine 2018; doi: 10.7326/M18–1279 CrossRef
1.Khunti K, Danese MD, Kutikova L, et al.: Association of a Combined Measure of Adherence and Treatment Intensity With Cardiovascular Outcomes in Patients With Atherosclerosis or Other Cardiovascular Risk Factors Treated With Statins and/or Ezetimibe. JAMA Netw Open. 2018; 1 (8): e185554. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.5554 CrossRef
2.Newman CB, Preiss D, Tobert J A, et al.: Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2018; 0: ATV.0000000000000073.
3.Yebyo HG, Aschmann HE, Puhan MA, et al.: Finding the Balance Between Benefits and Harms When Using Statins for Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Modeling Study. Annals of Internal Medicine 2018; doi: 10.7326/M18–1279 CrossRef

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dr.med.thomas.g.schaetzler
am Mittwoch, 6. Februar 2019, 11:11

Statin-Besinnungsaufsätze nicht zielführend!

Die Schlussfolgerungen der im Deutschen Ärzteblatt von Rüdiger Meyer zitierten Publikation vom 1.1.2019:
https://annals.org/aim/article-abstract/2717730/finding-balance-between-benefits-harms-when-using-statins-primary-prevention
mit dem Titel: „Finding the Balance Between Benefits and Harms When Using Statins for Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Modeling Study” von
Henock G. Yebyo, Hélène E. Aschmann und Milo A. Puhan, MD, PhD
„Conclusion: Statins provide net benefits at higher 10-year risks for CVD than are reflected in most current guidelines. In addition, the level of risk at which net benefit occurs varies considerably by age, sex, and statin type”
stimmen mit den Kernaussagen der Originalarbeit nicht überein.

Von R. Meyer zu behaupten, dass: „Kulturelle Faktoren entscheiden - Es bleibt allerdings abzuwarten, ob die Fachgesellschaften dem Modell von Puhan folgen werden. Die Idee einer nach Geschlecht, Altersgruppen, [Risikoscores] und Wirkstoff aufgegliederten Indikationsschwelle könnte aufgegriffen werden. Das Ergebnis der Einzelkalkulationen könnte sich unterscheiden“, ignoriert die bereits jetzt schon etablierten, individualisierten und Lipidstatus-abhängigen „intention-to-treat“-Empfehlungen der Europäischen Fachgesellschaften. Von einem US-amerikanisch geprägten „fire-and-forget“ sind wir hierzulande weit entfernt. Auch macht es m. E. keinen "kulturellen Unterschied", wenn differierende Studienergebnisse unterschiedlich betrachtet, diskutiert und interpretiert werden.

Mf+kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund

PS: Da helfen auch die anekdotenhaften Beiträge von Martin Wedig (Literatur von 2007!) und von Ralf Cüppers (Allgemeinmedizin-, Innere Medizin- und Kardiologie-fern) nicht weiter.