ArchivDeutsches Ärzteblatt3/2019HR-positives, HER2-negatives Mammakarzinom: Erweitertes Therapiespektrum

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HR-positives, HER2-negatives Mammakarzinom: Erweitertes Therapiespektrum

Dtsch Arztebl 2019; 116(3): A-90

Eiden, Petra

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Mit dem CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib werden die Behandlungsmöglichkeiten für etwa die Hälfte der Frauen mit einem metastasierten Mammakarzinom größer. In Studien profitierten alle Subgruppen in Bezug auf das progressionsfreie Überleben von der Therapie.

Für Frauen mit einem fortgeschrittenen Mammakarzinom, das einen positiven Status für den Hormonrezeptor (HR) und einen negativen Status für den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (HER2) hat, wurde mit Abemaciclib (Verzenios®) der dritte CDK4/6-Inhibitor zugelassen. Abemaciclib ist dabei der erste zugelassene Vertreter dieser Gruppe, der bei nichtendokrin vorbehandelten prä-, peri- oder postmenopausalen Frauen in Kombination mit Fulvestrant eingesetzt werden kann. Er erfordert zudem – anders als die beiden anderen CDK4/6-Inhibitoren – keine Therapiepause (1).

Chemotherapie hinausgezögert

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Abemaciclib erweitert das Therapiespektrum für etwa die Hälfte der Frauen mit einem metastasierten Mammakarzinom: In der Behandlung dieser Patientinnen habe laut Dr. med. Norbert Marschner, Freiburg, die Bedeutung der Chemotherapie in den letzten Jahren kontinuierlich abgenommen. Der stärkste Anstieg sei bei der Kombination aus endokriner Therapie und CDK4/6-Inhibitoren zu verzeichnen. Die Frauen würden in dieser palliativen Situation so lange wie möglich so gut wie möglich leben wollen, sodass die Chemotherapie möglichst lange hinausgezögert werde, erklärte Marschner.

Die CDK4/6-Inhibitoren greifen ebenso wie die endokrinen Therapien in die Östrogen-getriggerte Signalkaskade ein, die die Proliferation der Tumorzellen fördert. Da dies jedoch weiter hinten im Signalweg geschieht, können sie laut Marschner noch wirken, wenn sich typische Resistenzen gegen die endokrine Therapie wie die Aktivierung von Cyclin D1 entwickelt haben.

Ausschlaggebend für die Zulassung von Abemaciclib waren die Studien MONARCH 2 und 3 (2, 3). An der MONARCH-2-Studie hatten 669 Patientinnen mit Resistenz unter endokriner Vortherapie teilgenommen. Alle wurden mit dem Antiestrogen Fulvestrant behandelt. Abemaciclib verlängerte gegenüber Placebo das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant um 7,1 Monate (16,4 vs. 9,3 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,553; p < 0,001) (2).

In der MONARCH-3-Studie waren die 493 Patientinnen (alle jenseits der Menopause mit fortgeschrittenem Brustkrebs) dagegen nicht endokrin vorbehandelt. Sie erhielten einen Aromataseinhibitor (Anastrozol, Letrozol) plus Abemaciclib oder Placebo. Hier verlängerte Abemaciclib das mediane PFS ebenfalls signifikant um 13,4 Monate (28,2 vs. 14,8 Monate; HR 0,54; p = 0,000021) (3). Ein PFS von 28 Monaten habe es noch in keiner Studie zuvor gegeben, hob Marschner hervor.

In beiden Studien profitierten alle Subgruppen in Bezug auf das PFS von der Therapie (1, 2). Dies galt auch für Frauen mit ungünstigen Prognosefaktoren. Zugleich zeigte sich jeweils bei der mittleren Veränderung der Tumorgröße ein schneller Effekt innerhalb der ersten 2–3 Zyklen. Die Chemotherapie werde gerne eingesetzt, um einen schnellen Effekt zu erzielen, das sei hier ebenfalls gelungen, betonte Prof. Dr. med. Jens Huober, Ulm.

In beiden Studien war Diarrhö die häufigste Nebenwirkung von Abemaciclib. Diese ließe sich mit Loperamid gut managen, erklärte Huober. Daneben kam es unter anderem zu Neutropenie, Leukopenie, Anämie und Thrombopenie (2, 3).

Marschner nannte als Unterschied zwischen den CDK4/6-Inhibitoren, dass Palbociclib und Ribociclib hochselektiv auf CDK6 wirken, wohingegen Abemaciclib stärker auch CDK4 und weitere Kinasen inhibiert. Die fehlende Therapiepause sei ein möglicher Grund für Hinweise aus präklinischen Untersuchungen, nach denen Abemaciclib womöglich die Seneszenz und die Apoptose der Tumorzellen stärker fördern könnte als die anderen CDK4/6-Inhibitoren (4). Als wesentliche Unterschiede im Verträglichkeitsprofil führte Marschner eine geringere höhergradige Hämatotoxizität unter Abemaciclib und das mögliche Auftreten von Grad-3/4-QT-Zeit-Verländerungen unter Ribociclib an (1, 5, 6).

Aktuelle Therapiestrategie

Huober würde basierend auf der Datenlage heute rund 85–90 % der Frauen mit fortgeschrittenem HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom mit einer Kombination aus CDK4/6-Inhibitoren und endokriner Therapie behandeln. Bei älteren Frauen, bei Frauen mit geringerer Tumorlast und bei Frauen, die nicht alle 2 Wochen zum Monitoring kommen können, sei gegebenenfalls auch eine alleinige endokrine Therapie zu erwägen. Bei Frauen mit hohem Risiko, etwa 30–40 Lebermetastasen, würde er vermutlich weiterhin die Chemotherapie bevorzugen. Petra Eiden

Quelle: Pressekonferenz „Abemaciclib: Neuer Player in der Erst- und Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen HR+, HER2– Mammakarzinoms“, 9.10.2018, Berlin. Veranstalter: Lilly Deutschland

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0318
oder über QR-Code.

1.
Fachinformation Verzenios®, Stand: Oktober 2018.
2.
Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, Sohn J, Inoue K, et al.: MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2– Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol 2017; 35 (25): 2875–84 CrossRef MEDLINE
3.
Goetz MP, Toi M, Campone M, Sohn J, Paluch-Shimon S, Huober J, et al.: MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2017; 35 (32): 3638–46 CrossRef MEDLINE
4.
Torres-Guzmán R, Calsina B, Hermoso A, Baquero C, Alvarez B, et al.: Preclinical characterization of abemaciclib in hormone receptor positive breast cancer. Oncotarget 2017; 8 (41): 69493–507 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Fachinformation Ibrance®, Stand: Juli 2018.
6.
Fachinformation Kisqali®, Stand: April 2018.
1.Fachinformation Verzenios®, Stand: Oktober 2018.
2.Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, Sohn J, Inoue K, et al.: MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2– Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol 2017; 35 (25): 2875–84 CrossRef MEDLINE
3.Goetz MP, Toi M, Campone M, Sohn J, Paluch-Shimon S, Huober J, et al.: MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2017; 35 (32): 3638–46 CrossRef MEDLINE
4.Torres-Guzmán R, Calsina B, Hermoso A, Baquero C, Alvarez B, et al.: Preclinical characterization of abemaciclib in hormone receptor positive breast cancer. Oncotarget 2017; 8 (41): 69493–507 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.Fachinformation Ibrance®, Stand: Juli 2018.
6.Fachinformation Kisqali®, Stand: April 2018.

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