ArchivDeutsches Ärzteblatt4/2019Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie

The treatment of chronic lymphatic leukemia

Dtsch Arztebl Int 2019; 116(4): 41-6; DOI: 10.3238/arztebl.2019.0041

von Tresckow, Julia; Eichhorst, Barbara; Bahlo, Jasmin; Hallek, Michael

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Hintergrund: Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) tritt vor allem im höheren Lebensalter auf und ist mit einer Inzidenz von sechs pro 100 000 Einwohnern die häufigste Leukämie. In Deutschland versterben an der CLL jährlich etwa 1 000 Männer und 850 Frauen.

Methode: Es wurden eine selektive Literaturrecherche in PubMed durchgeführt sowie die wissenschaftliche und klinische Erfahrung der Autoren mit einbezogen.

Ergebnisse: Für die Diagnose einer CLL müssen ≥ 5 000 B-Lymphozyten/µL im peripheren Blut nachweisbar sein. Es gibt indolente, nicht behandlungsbedürftige sowie aggressive, rasch fortschreitende Verlaufsformen. Eine Therapie soll erst dann einsetzen, wenn ausgeprägte Zeichen der Knochenmarkverdrängung oder krankheitsbedingte Symptome wie B-Symptomatik oder Fatigue auftreten. In den letzten zehn Jahren wurden mehrere zielgerichtete Substanzen in die Therapie eingeführt, die besonders in Kombination ein sehr gutes und dauerhaftes Ansprechen erzielen. Die Kombination von Chemotherapie mit Anti-CD20-Antikörpern (Chemoimmuntherapie) ist der Standard in der Erstlinientherapie. Bei jungen Patienten ohne relevante Begleiterkrankungen verlängert die Kombination von Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab das Überleben. Komorbide Patienten sollten eine Kombination aus Chlorambucil mit Obinutuzumab erhalten. In den letzten Jahren wurden die Wirkstoffe Ibrutinib, Idelalsib und Venetoclax zugelassen. Diese Substanzen hemmen zelluläre Signaltransduktionswege und werden zunehmend eingesetzt.

Schlussfolgerung: Die derzeitigen Fortschritte lassen die Hoffnung aufkommen, dass die CLL möglicherweise bald therapeutisch kontrolliert werden kann. Bereits jetzt kann die Chemoimmuntherapie bei molekulargenetisch definierten Subgruppen von CLL-Patienten eine rezidivfreie Überlebenszeit von über acht Jahren erreichen.

LNSLNS

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämie und tritt vor allem im höheren Alter auf. Es treten sowohl indolente, nicht behandlungsbedürftige als auch aggressive, rasch fortschreitende Verlaufsformen auf. Durch die Kombination von Chemotherapie mit monoklonalen Antikörpern (Chemoimmuntherapie) wird bei molekulargenetisch definierten Subgruppen von CLL-Patienten bereits heute eine rezidivfreie Überlebenszeit von über acht Jahren erreicht. In den letzten zehn Jahren wurden mehrere zielgerichtete Substanzen in die Therapie eingeführt, die besonders in Kombination ein sehr gutes und dauerhaftes Ansprechen erzielen. Insgesamt lassen diese Fortschritte die Hoffnung aufkommen, dass die CLL möglicherweise bald therapeutisch kontrolliert werden kann.

Epidemiologie

Mit einer Inzidenz von circa sechs pro 100 000 Einwohnern ist die CLL die häufigste Leukämie in Deutschland. Männer erkranken häufiger als Frauen (Relation 1,9 : 1,4). Aufgrund eines medianen Erkrankungsalters von 73 Jahren bei Diagnosestellung wird die CLL auch als Altersleukämie bezeichnet (1).

Pathogenese

Die CLL ist durch eine klonale Proliferation reifer, CD5-positiver B-Zellen charakterisiert, die im Blut, im Knochenmark, in Lymphknoten sowie in der Milz akkumulieren (2). Für die Entstehung der Erkrankung sind nur wenige Risikofaktoren bekannt (3), beispielsweise das Leben auf einem Bauernhof oder die Exposition zu Herbiziden und Pestiziden (3). Circa 10 % aller CLL-Patienten haben eine positive Familienanamnese (4). Zudem wird eine inverse Korrelation zwischen dem Risiko einer CLL und einer erholsamen Sonnenexposition sowie dem Vorliegen atopischer Krankheiten beschrieben (3). Es liegen außerdem schwache Hinweise vor, dass auch Hepatitis C und andere Infektionskrankheiten das Erkrankungsrisiko erhöhen können (3).

Die Pathogenese der CLL wird durch erworbene genetische Veränderungen erklärt, die schrittweise entstehen. Typischerweise werden bei der CLL große Teile von Chromosomenmaterial zerstört (zum Beispiel eine Deletion des langen Arms von Chromosom 13 (del[13q]) als häufigste Störung bei der Hälfte der Patienten). Im Verlauf der Erkrankung folgen weitere Mutationen oder Chromosomenalterationen, welche die Leukämie aggressiver und therapieresistent machen (5). Hier ist die Deletion des kurzen Arms von Chromosom 17 (del[17p], circa 5–8 % der Fälle) hervorzuheben, die zu einem Verlust des TP53-Gens führt. Diese sowie Mutationen des TP53-Gens führen zur Resistenz gegen Chemotherapeutika. Die CLL-Zellen sind außerdem charakteristischerweise abhängig von einem geeigneten Mikromilieu im Knochenmark oder den lymphatischen Organen, das heißt außerhalb des Körpers überleben sie nur kurz (6).

Klinische Präsentation, Differenzialdiagnosen, diagnostische Evaluation und Prognose

Oft wird die CLL zufällig durch eine Lymphozytose im Rahmen eines aus anderen Gründen durchgeführten Blutbilds entdeckt. Daneben manifestiert sich die Erkrankung oft durch eine Lymphadenopathie. Seltener finden sich als erstes Symptom

  • B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust)
  • Müdigkeit
  • Zytopenien (Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie) beziehungsweise deren klinische Folgen (Infekte, Müdigkeit, Blutungen)
  • Autoimmunphänomene wie eine autoimmunhämolytische Anämie (AIHA).

Für die Diagnose der CLL müssen definitionsgemäß ≥ 5 000 B-Lymphozyten/µL im peripheren Blut nachweisbar sein. In der Regel wird die Krankheit durch eine Immunphänotypisierung festgestellt (7). Hierdurch können reaktive, benigne B-Lymphozytosen oder andere niedrigmaligne Non-Hodgkin-Lymphome abgegrenzt werden (8). Die Klonalität der CLL-Zellen wird durch den Nachweis der Kappa- oder Lambda-Leichtketten-Restriktion nachgewiesen. Wenn die Immunphänotypisierung keine eindeutige Diagnose erlaubt (8), sollte eine Lymphknotenbiopsie erfolgen (9).

Liegt die Zahl der B-Lymphozyten trotz Klonalitätsnachweis unter 5 000/µL im peripheren Blut, ohne dass eine Zytopenie, Lymphadenopathie, Hepatomegalie oder Splenomegalie vorliegt, wird die Diagnose einer monoklonalen B-Lymphozytose (MBL) gestellt (8). Die MBL hat in der Regel eine gute Prognose und bedarf keiner Behandlung. Sie geht pro Jahr in 1–2 % der Fälle in eine manifeste CLL über (10) und ist mit einem erhöhten Infektionsrisiko sowie einem ungefähr verdoppelten Risiko für Sekundärmalignome vergesellschaftet (11).

Nach Diagnosestellung einer CLL erfolgen Untersuchungen, welche die Ausbreitung und Prognose abzuschätzen helfen. Eine erste Einordnung erfolgt durch die klinischen Stadieneinteilungen nach Rai et al. (12) oder nach Binet et al. (13), die auf dem körperlichen Untersuchungsbefund und dem Blutbild beruhen. Innerhalb der letzten 20 Jahre wurden viele biologische und genetische Marker beschrieben, die zusätzliche prognostische Aussagekraft besitzen (5). Vor allem der Nachweis einer del(17p) oder genetische Veränderungen des auf Chromosom 17 liegenden Tumorsuppressor-Gens TP53 sagen einen aggressiven Krankheitsverlauf und Chemotherapieresistenz vorher (14). Die unübersichtliche Fülle neuer Prognosefaktoren und die abnehmende prognostische Trennschärfe der klinischen Stadieneinteilungen angesichts verbesserter Therapieverfahren führte zur Entwicklung des CLL-IPI (CLL-International Prognostic Index) (15), der fünf unabhängige Prognosefaktoren kombiniert und vier Risikogruppen trennt. Er kann mithilfe eines Internettools errechnet werden (www.qxmd.com/) (Tabelle 1).

Internationaler prognostischer Index für die chronische lymphatische Leukämie (CLL, CLL-IPI*)
Internationaler prognostischer Index für die chronische lymphatische Leukämie (CLL, CLL-IPI*)
Tabelle 1
Internationaler prognostischer Index für die chronische lymphatische Leukämie (CLL, CLL-IPI*)

Behandlungsindikation

Die Mehrzahl der Patienten benötigt initial keine Behandlung, da die Erkrankung asymptomatisch ist. Erst wenn ausgeprägte Zeichen der Knochenmarkverdrängung (Anämie oder Thrombozytopenie), krankheitsbedingte Symptome (beispielsweise Fatigue, B-Symptome oder Beschwerden durch große Lymphknotenpakete) auftreten, ist eine Behandlung indiziert. Bisher gibt es keinen Anhalt, dass irgendeine der nachfolgend dargestellten Therapien in frühen Stadien oder bei asymptomatischen Patienten einen Vorteil erzielen (16).

Erstlinientherapie

Über viele Jahrzehnte war Chlorambucil der therapeutische Goldstandard für die Behandlung aller Patienten mit CLL (17, 18). Ausgehend von diesem Standard hat die Deutsche CLL-Studiengruppe (DCLLSG) die Ersttherapie der CLL systematisch verbessert. Die CLL5-Studie zeigte, dass ältere CLL-Patienten nicht von einer Ersttherapie mit der eigentlich wirksameren Substanz Fludarabin (F) profitieren (medianes Gesamtüberleben 46 Monate versus 64 Monate mit Chlorambucil) (18). In der CLL4-Studie wurde ermittelt, dass die Kombination des Purinanalogons Fludarabin mit Cyclophosphamid (FC) die Qualität und Dauer des Ansprechens bei jüngeren Patienten unter 65 Jahren im Vergleich zur Fludarabin-Monotherapie verbessert (19). Durch Kombination der FC-Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab (FCR), der gegen CD20 gerichtet ist, entstand ein sehr wirksames Therapieregime. Im CLL8-Protokoll wurde die Chemoimmuntherapie FCR gegen FC verglichen. Zum ersten Mal konnte in einer prospektiven, randomisierten Studie gezeigt werden, dass die Anwendung einer bestimmten Ersttherapie der CLL, das FCR-Schema, das Gesamtüberleben verlängert und den natürlichen Verlauf der Erkrankung verändert (20). FCR ist seitdem die Standardtherapie für junge CLL-Patienten ohne relevante Begleiterkrankungen (20, 21). Im Langzeit-Follow-up des CLL8-Protokolls stellte sich heraus, dass eine genetisch definierte Subgruppe von 40 % der körperlich fitten CLL-Patienten erheblich von dieser Therapie profitiert. Bei mehr als der Hälfte dieser Patienten (Patienten mit mutiertem IGHV-Status) ist auch nach zwölf Jahren kein Rezidiv nachweisbar (22). Im Vergleich zur FCR-Therapie ist Bendamustin in Kombination mit Rituximab (BR) eindeutig weniger wirksam (CLL10-Studie) (23). Bei CLL-Patienten über 65 Jahren verursacht FCR aber deutlich mehr Knochenmarktoxizität und häufiger schwere Infektionen als BR. Daher kann für fitte Patienten über 65 Jahre die Verwendung von BR sinnvoll sein (23).

Bei Patienten mit deutlicher Komorbidität, die mit Hilfe eines Komorbiditätsassessments (CIRS; „comorbidity illness rating scale“ mit einem Punktwert von über 6) als „unfit“ (oder „slow go“) bezeichnet werden, ist die FCR-Chemoimmuntherapie ebenfalls zu nebenwirkungsreich und daher nicht durchführbar. In dieser Patientengruppe war Chlorambucil die Standardtherapie. Auch hier führte die Hinzunahme von Anti-CD20-Antikörpern zu deutlich verbesserten Ergebnissen. Insbesondere die Verwendung des Anti-CD20-Antikörpers Obinutuzumab in Kombination mit Chlorambucil (CLL11-Studie) bewirkte ein verlängertes Gesamtüberleben sowohl gegenüber der Behandlung mit Chlorambucil als auch im Vergleich zu Chlorambucil plus Rituximab (24). Das Gesamtüberleben mit Chlorambucil betrug im Median 58,5 Monate während das mediane Gesamtüberleben für Chlorambucil plus Obinutuzumab nicht erreicht wurde (25). Aufgrund dieser Ergebnisse gilt die Chemoimmuntherapie unter Verwendung von Anti-CD20-Antikörpern als Standard in der Erstlinientherapie von CLL-Patienten.

In den letzten Jahren wurden neue, orale Kinaseinhibitoren (Ibrutinib, Idelalisib) oder „B-cell-lymphoma-2“(Bcl-2)-Inhibitoren (Venetoclax) in die Therapie der CLL eingeführt. Ibrutinib erhielt eine Zulassung zur Erstlinientherapie aufgrund der Ergebnisse der RESONATE-2-Studie, in der eine Ibrutinib-Dauertherapie mit einer zeitlich begrenzten Chlorambucil-Monotherapie bei älteren Patienten über 65 Jahren verglichen wurde. Die Ibrutinib-Therapie verlängerte das Gesamtüberleben, verbesserte die Ansprechraten und die progressionsfreie Zeit (18 Monate mit Chlorambucil, während der Median mit Ibrutinib nicht erreicht wurde) deutlich (26). Daher stellt Ibrutinib bei den unfitten Patienten eine alternative Ersttherapie der CLL dar. Ein direkter Vergleich zwischen einer Monotherapie mit Ibrutinib und Chemoimmuntherapie lag erst Ende 2018 vor. Es deutet sich an, dass Ibrutinib eine mögliche Option für Untergruppen der CLL in der Ersttherapie wird (IGHV unmutierte Patienten).

Therapie von Patienten mit zytogenetischen Risikofaktoren

Patienten mit definierten genetischen Risikofaktoren, vor allem bei Vorliegen einer genetischen Veränderung des TP53-Gens (Mutationen und/oder del[17p]), haben eine schlechte Prognose. So haben CLL-Patienten mit einer del(17p) nach FCR-Therapie ein medianes Gesamtüberleben von nur 33,1 Monaten (27). Die Patienten sind häufig refraktär gegen Zytostatika und sollten daher nach dem heutigen Kenntnisstand keine Chemotherapie erhalten.

Entwicklung zielgerichteter Therapien

Die bereits erwähnten neuen Inhibitoren von für die CLL wichtigen Signalwegen (Ibrutinib, Idelalisib und Venetoclax) haben die Behandlung der CLL sehr verändert und sind in letzter Zeit zugelassen worden. Ihre Eigenschaften werden daher kurz zusammengefasst.

Ibrutinib, ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), kann seit 2017 für die Behandlung von CLL-Patienten eingesetzt werden. Die Substanz hat andere, geringere Nebenwirkungen als Chemotherapeutika, was die im Vergleich zu der Chlorambucil-Gruppe niedrigere Rate an Therapieabbrüchen widerspiegelt (28). Es treten unter Ibrutinib nur selten schwere Knochenmarktoxizitäten und Infektionen auf. Wichtige Nebenwirkungen sind die erhöhte Blutungsneigung und Herzrhythmusstörungen, vor allem Vorhofflimmern bei 8 –10 % der Patienten, das zum Teil nach Pausieren oder einer Dosisreduktion reversibel ist. Ibrutinib hat darüber hinaus bei Patienten mit einer del(17p), die Ibrutinib als Ersttherapie erhielten, mit einem geschätzten 30-Monate-Gesamtüberleben von 65 % eine gute Wirksamkeit gezeigt (29). Somit wird Ibrutinib als Erstlinienbehandlung von Patienten mit genetischen TP53-Veränderungen empfohlen, wenn keine Kontraindikationen (Vorgeschichte mit Vorhofflimmern, kardialen Problemen oder Blutungsereignissen) gegen die Substanz vorliegen.

Idelalisib ist ein Phosphatidylinositol-3-Kinase-delta (PI3Kδ)-Inhibitor. Er wurde unmittelbar in Kombination mit Rituximab getestet und 2014 zugelassen, weil die Kombination aus Idelalisib plus Rituximab gegenüber der einer Rituximab-Monotherapie bei älteren, komorbiden Patienten mit vorbehandelter CLL eine deutliche Verlängerung des Überlebens erzielte (30). Da in einigen Studien tödliche, insbesondere opportunistische Infektionen (Pneumocystis, Zytomegalievirus [CMV]) beobachtet wurden, wird Idelalisib empfohlen für Patienten mit genetischen TP53-Veränderungen, die keine alternative Erstlinientherapieoption haben (31).

Venetoclax ist ein BH3-only-Mimetikum und hemmt das antiapoptotische Protein BCL-2. Venetoclax zeigt eine sehr gute, kurzfristige Wirksamkeit in allen Patientengruppen, insbesondere auch bei Patienten mit genetischen TP53-Veränderungen (32). Aufgrund des raschen Ansprechens kann es jedoch zu einem Tumorlysesyndrom (TLS) kommen, sodass die Substanz langsam in der Dosis gesteigert werden muss und wiederholte Laborkontrollen notwendig sind. Venetoclax wurde 2016 zugelassen für die Behandlung bei CLL-Patienten mit del(17p) oder genetischen TP53-Veränderungen, wenn Ibrutinib und Idelalisib nicht geeignet sind oder versagen, sowie für Patienten nach Versagen einer Chemoimmuntherapie oder Kinaseinhibitortherapie (32).

Die neuen Inhibitoren werden zunehmend bei CLL-Patienten im Rezidiv eingesetzt (33, 34), besonders wenn nach einer initialen Chemoimmuntherapie ein frühes Rezidiv der CLL innerhalb von drei Jahren auftritt.

Eine allogene Stammzelltransplantation (HSCTx) ist aufgrund dieser zahlreichen neuen Therapiemöglichkeiten nur noch selten indiziert.

Derzeitige Studien

Neben den erwähnten Substanzen gibt es zahlreiche weitere Substanzen, deren ausführliche Darstellung den Rahmen dieser Arbeit sprengen würde (3537). Derzeit ist es aber wichtiger, alle verfügbaren Medikamente in optimaler Weise zu kombinieren. Deshalb prüft die DCLLSG zurzeit in mehreren Studien diese Kombinationen, vor allem in der Erstlinientherapie. Die CLL13-Studie bei fitten Patienten ohne zytogenetische Risikofaktoren untersucht mehrere chemotherapiefreie Therapieregime im Vergleich zur Chemoimmuntherapie in der Erstlinienbehandlung. Getestet werden hier Kombinationen aus Venetoclax und Rituximab (RVe), Venetoclax und Obinutuzumab (GVe) und Venetoclax, Obinutuzumab und Ibrutinib (GIVe). Im Rahmen der CLL2-GIVe-Studie wird die Erstlinientherapie mit dem GIVe-Regime bei Patienten mit genetischen TP53-Veränderungen untersucht. Die CLL14-Studie vergleicht eine Chemoimmuntherapie mit Chlorambucil und Obinutuzumab gegen GVe in der Erstlinientherapie älterer, komorbider Patienten. Erste Ergebnisse aus einer Safety-Run-in-Phase der Studie zeigen, dass die GVe-Kombination sicher und äußerst effektiv ist (38) (Grafik). Weitere Informationen zu aktuell rekrutierenden Studien der DCLLSG finden sich unter www.dcllsg.de/.

Entwicklung der Ansprechraten und Remissionen mit nicht mehr nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD) unter den verschiedenen Erstlinientherapien der chronischen lympha tischen Leukämie
Entwicklung der Ansprechraten und Remissionen mit nicht mehr nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD) unter den verschiedenen Erstlinientherapien der chronischen lympha tischen Leukämie
Grafik
Entwicklung der Ansprechraten und Remissionen mit nicht mehr nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD) unter den verschiedenen Erstlinientherapien der chronischen lympha tischen Leukämie

Neue MRD-gesteuerte Therapiekonzepte

Basierend auf unserem Konzept einer zielgerichteten („targeted“) und personalisierten („tailored“) Therapie mit dem Ziel der kompletten Elimination der CLL („total eradication of minimal residual disease [MRD]“), daher auch als „Sequential-triple-T-Konzept“ bezeichnet, hat die DCLLSG mehrere Phase-II-Studien initiiert. Die CLL-Patienten erhalten in Abhängigkeit der Tumormasse eine Debulking-Therapie bestehend aus bis zu zwei Zyklen Bendamustin, anschließend sechs Zyklen Induktionstherapie mit einer bis drei der neuen oralen Substanzen (Ibrutinib, Acalabrutinib, Idelalisib oder Venetoclax) in Kombination mit einem CD20-Antikörper (Obinutuzumab oder Ofatumumab), gefolgt von einer Erhaltungstherapie, die abhängig von der MRD verabreicht wird. Ist die MRD-Messung im peripheren Blut wiederholt negativ, wird die Behandlung beendet. Auch hier sind die ersten Ergebnisse sehr vielversprechend, mit MRD-negativen Remissionen in über 90 % in der Erstlinientherapie (Grafik).

Übertragung in die heutige Praxis und Fazit

Die CLL ist mit einer Inzidenz von circa sechs pro 100 000 Einwohnern die häufigste Leukämie in Deutschland. Etwa 1 000 Männer und 850 Frauen sterben jährlich an dieser Erkrankung. CLL-Patienten mit einer ausreichenden Knochenmarkreserve, bei denen keine B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust) vorliegen, werden initial nicht behandelt, sondern nur beobachtet.

Patienten mit symptomatischer oder fortgeschrittener CLL werden gemäß ihrer Fitness behandelt. FCR ist die Standardtherapie für fitte Patienten ohne genetische TP53-Veränderungen. Kombinationen mit Chlorambucil und einem Anti-CD20-Antikörper, vor allem Obinutuzumab, werden bei den komorbiden Patienten in der Ersttherapie eingesetzt. Patienten mit genetischen TP53-Veränderungen sollten eine zielgerichtete Substanz erhalten, da Chemotherapien in der Regel weniger wirksam sind. In der Rezidivtherapie kann die Ersttherapie wiederholt werden, wenn die erste Remission mindestens drei Jahre angehalten hat. In allen anderen Fällen wird die Therapie auf eine der neuen, gezielt wirksamen Substanzen umgestellt.

Die Tabelle 2 zeigt den von der DCLLSG empfohlenen, heutigen Behandlungsalgorithmus unter Verwendung der verfügbaren Evidenz. Weitere Informationen zur Erkrankung finden sich in den online publizierten S3-Leitlinien der AWMF (39) sowie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (40).

Entwicklung der Ansprechraten und Remissionen mit nicht mehr nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD) unter den verschiedenen Erstlinientherapien der chronischen lympha tischen Leukämie
Entwicklung der Ansprechraten und Remissionen mit nicht mehr nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD) unter den verschiedenen Erstlinientherapien der chronischen lympha tischen Leukämie
Tabelle 2
Entwicklung der Ansprechraten und Remissionen mit nicht mehr nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD) unter den verschiedenen Erstlinientherapien der chronischen lympha tischen Leukämie

Der erhebliche, weltweite Fortschritt bei der Therapie der CLL wurde ermöglicht durch konsequente Umsetzung neuer Erkenntnisse der Grundlagenforschung und systematisch geplante klinische Studien, auch der DCLLSG. Die erreichten Fortschritte lassen die Hoffnung aufkommen, dass die CLL bald therapeutisch kontrolliert werden könnte.

Interessenkonflikt
Prof. Hallek erhielt Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Abbvie, Janssen, Roche und Gilead. Reisekostenerstattung und Vortragshonorare bekam er von Roche, Gilead und Abbvie, Teilnahmegebühren wurden ihm von Roche erstattet. Gelder für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben erhielt er von Gilead und Roche.

Dr. von Tresckow erhielt Honorare für Beratertätigkeit und Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse, Reise- und Übernachtungskosten sowie Vortragshonorare von den Firmen Abbvie, Janssen und Roche. Gelder für ein von ihr initiiertes Forschungsvorhaben erhielt sie von Janssen und Roche.

PD Eichhorst erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit von Janssen, Roche, Abbvie, Gilead, Novartis und Celegne.Sie bekam Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse sowie Reise- und Übernachtungskosten von Roche, Janssen, Gilead und Abbvie. Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen wurden ihr Zuteil von Roche, Janssen, Gilead, Novartis und Abbvie.

Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien bekam sie Gelder von Roche, Abbvie, Janssen und Gilead.

Dr. Bahlo erhielt Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse, Reise- und Übernachtungskosten sowie Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Tagungen von Roche.

Manuskriptdaten
eingereicht: 28. 9. 2017, revidierte Fassung angenommen: 5. 11. 2018

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. Michael Hallek
Klinik I für Innere Medizin und CIO Köln Bonn
Universitätsklinik Köln
Kerpener Straße 62
50937 Köln
michael.hallek@uni-koeln.de

Zitierweise
Autoren: von Tresckow J, Eichhorst B, Bahlo J, Hallek M:
The treatment of chronic lymphatic leukemia. Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 41–6. DOI: 10.3238/arztebl.2019.0041

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Barnes B, Kraywinkel K, Nowossadeck E, et al.: Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland 2016. Robert Koch-Institut 2016.
2.
Rozman C, Montserrat E: Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 1995; 333: 1052–7 CrossRef MEDLINE
3.
Slager SL, Benavente Y, Blair A, et al.: Medical history, lifestyle, family history, and occupational risk factors for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: the InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project. J Natl Cancer Inst Monogr 2014: 41–51 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Cerhan JR, Slager SL: Familial predisposition and genetic risk factors for lymphoma. Blood 2015; 126: 2265–73 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Landau DA, Tausch E, Taylor-Weiner AN, et al.: Mutations driving CLL and their evolution in progression and relapse. Nature 2015; 526: 525–30 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.
Burger JA, Gribben JG: The microenvironment in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and other B cell malignancies: insight into disease biology and new targeted therapies. Semin Cancer Biol 2014; 24: 71–81 CrossRef MEDLINE
7.
Moreau EJ, Matutes E, A‘Hern RP, et al.: Improvement of the chronic lymphocytic leukemia scoring system with the monoclonal antibody SN8 (CD79b). Am J Clin Pathol 1997; 108: 378–82 CrossRef MEDLINE
8.
Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111: 5446–56 CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.
Morice WG, Kurtin PJ, Hodnefield JM, et al.: Predictive value of blood and bone marrow flow cytometry in B-cell lymphoma classification: comparative analysis of flow cytometry and tissue biopsy in 252 patients. Mayo Clin Proc 2008; 83: 776–85 CrossRef MEDLINE
10.
Vardi A, Dagklis A, Scarfò L, et al.: Immunogenetics shows that not all MBL are equal: the larger the clone, the more similar to CLL. Blood 2013; 121: 4521–8 CrossRef MEDLINE
11.
Solomon BM, Chaffee KG, Moreira J, et al.: Risk of non-hematologic cancer in individuals with high-count monoclonal B-cell lymphocytosis. Leukemia 2016; 30: 331–6 CrossRef MEDLINE PubMed Central
12.
Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS: Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; 46: 219–34 MEDLINE
13.
Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al.: A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981; 48: 198–206 CrossRef
14.
Zenz T, Eichhorst B, Busch R, et al.: TP53 Mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010; 28: 4473–9 CrossRef MEDLINE
15.
International CLLIPIwg: An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2016; 17: 779–90 CrossRef
16.
Schweighofer C: Early versus deferred treatment with combined fludarabine, cyclophosphamide and rituximab (FCR) improves event-free survival in patients with high-risk binet stage a chronic lymphocytic leukemia – first results of a randomized German-French cooperative phase III trial. ASH conference 2013.
17.
Han T, Ezdinli EZ, Shimaoka K, Desai D: Chlorambucil vs. combined chlorambucil-corticosteroid therapy in chronic lymphocytic leukemia. Cancer 1973; 31: 502–8 CrossRef
18.
Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, et al.: First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009; 114: 3382–91 CrossRef MEDLINE
19.
Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, et al.: Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107: 885–91 CrossRef MEDLINE
20.
Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al.: Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010; 376: 1164–74 CrossRef
21.
Keating MJ, O‘Brien S, Albitar M, et al.: Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: 4079–88 CrossRef MEDLINE
22.
Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al.: Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood 2016; 127: 208–15 CrossRef MEDLINE
23.
Eichhorst B, Fink A-M, Bahlo J, et al.: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2016; 17: 928–42 CrossRef
24.
Goede V, Fischer K, Busch R, et al.: Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2014; 370: 1101–10 CrossRef MEDLINE
25.
Goede V, Fischer K, Dyer MJS, et al.: Overall survival benefit of obinutuzumab over rituximab when combined with chlorambucil in patients with chronic lymphocytic leukemia and comorbidities: final survival analysis of the CLL11 study. EHA 2018. EHA Learning Center. Goede, 2018; 215923.
26.
Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al.: Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2015; 373: 2425–37 CrossRef MEDLINE PubMed Central
27.
Stilgenbauer S, Schnaiter A, Paschka P, et al.: Gene mutations and treatment outcome in chronic lymphocytic leukemia: results from the CLL8 trial. Blood 2014; 123: 3247–54 CrossRef MEDLINE
28.
Paul Barr, Tadeusz Robak, Carolyn J Owen et al.: Updated efficacy and safety from the phase 3 resonate-2 study: Ibrutinib as first-line treatment option in patients 65 years and older with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic leukemia. Blood 2016 128: 234.
29.
Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al.: Three-year follow-up of treatment-naïve and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib. Blood 2015; 125: 2497–506 CrossRef MEDLINE PubMed Central
30.
Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al.: Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014; 370: 997–1007 CrossRef CrossRef MEDLINE PubMed Central
31.
Barrientos JC: Idelalisib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Future Oncol 2016; 12: 2077–94 CrossRef MEDLINE
32.
Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al.: Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2016; 17: 768–78 CrossRef
33.
O‘Brien S, Jones JA, Coutre SE, et al.: Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion (RESONATE-17): a phase 2, open-label, multicentre study. Lancet Oncol 2016; 17: 1409–18 CrossRef
34.
Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al.: Venetoclax–rituximab in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2018; 378: 2141–4 CrossRef CrossRef MEDLINE
35.
Byrd JC, Harrington B, O’Brien S, et al.: Acalabrutinib (ACP-196) in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2016; 374: 323–32 CrossRef MEDLINE PubMed Central
36.
Walter HS, Jayne S, Rule SA, et al.: Long-term follow-up of patients with CLL treated with the selective Bruton’s tyrosine kinase inhibitor ONO/GS-4059. Blood 2017; 129: 2808–10 CrossRefMEDLINE PubMed Central
37.
Sharman J, Hawkins M, Kolibaba K, et al.: An open-label phase 2 trial of entospletinib (GS-9973), a selective spleen tyrosine kinase inhibitor, in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2015; 125: 2336–43 CrossRef MEDLINE PubMed Central
38.
Fischer K, Al-Sawaf O, Fink AM, et al.: Venetoclax and obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2017; 129: 2702–5 CrossRef MEDLINE PubMed Central
39.
AWMF: Interdisziplinäre S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge für Patienten mit einer chronischen lymphatischen Leukämie. www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/CLL/LL_Chronisch_Lymphatische_Leukaemie_ Langversion_Konsultationsfassung.pdf (last accessed on 26 November 2018).
40.
Wendtner, CM, Dreger P, Gregor M: Chronische Lymphatische Leukämie. Onkopedia. www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@view/html/index.html (last accessed on 26 November 2018).
Innere Medizin I – Onkologie, Hämatologie, Klinische Infektiologie, Klinische Immunologie, Hämostaseologie, Internistische Intensivmedizin, Universitätsklinik Köln:
Dr. med. Julia von Tresckow, PD Dr. med. Barbara Eichhorst, Dr. med. Jasmin Bahlo,
Prof. Dr. med. Michael Hallek
Entwicklung der Ansprechraten und Remissionen mit nicht mehr nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD) unter den verschiedenen Erstlinientherapien der chronischen lympha tischen Leukämie
Entwicklung der Ansprechraten und Remissionen mit nicht mehr nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD) unter den verschiedenen Erstlinientherapien der chronischen lympha tischen Leukämie
Grafik
Entwicklung der Ansprechraten und Remissionen mit nicht mehr nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD) unter den verschiedenen Erstlinientherapien der chronischen lympha tischen Leukämie
Internationaler prognostischer Index für die chronische lymphatische Leukämie (CLL, CLL-IPI*)
Internationaler prognostischer Index für die chronische lymphatische Leukämie (CLL, CLL-IPI*)
Tabelle 1
Internationaler prognostischer Index für die chronische lymphatische Leukämie (CLL, CLL-IPI*)
Entwicklung der Ansprechraten und Remissionen mit nicht mehr nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD) unter den verschiedenen Erstlinientherapien der chronischen lympha tischen Leukämie
Entwicklung der Ansprechraten und Remissionen mit nicht mehr nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD) unter den verschiedenen Erstlinientherapien der chronischen lympha tischen Leukämie
Tabelle 2
Entwicklung der Ansprechraten und Remissionen mit nicht mehr nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD) unter den verschiedenen Erstlinientherapien der chronischen lympha tischen Leukämie
1. Barnes B, Kraywinkel K, Nowossadeck E, et al.: Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland 2016. Robert Koch-Institut 2016.
2. Rozman C, Montserrat E: Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 1995; 333: 1052–7 CrossRef MEDLINE
3.Slager SL, Benavente Y, Blair A, et al.: Medical history, lifestyle, family history, and occupational risk factors for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: the InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project. J Natl Cancer Inst Monogr 2014: 41–51 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.Cerhan JR, Slager SL: Familial predisposition and genetic risk factors for lymphoma. Blood 2015; 126: 2265–73 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5. Landau DA, Tausch E, Taylor-Weiner AN, et al.: Mutations driving CLL and their evolution in progression and relapse. Nature 2015; 526: 525–30 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.Burger JA, Gribben JG: The microenvironment in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and other B cell malignancies: insight into disease biology and new targeted therapies. Semin Cancer Biol 2014; 24: 71–81 CrossRef MEDLINE
7. Moreau EJ, Matutes E, A‘Hern RP, et al.: Improvement of the chronic lymphocytic leukemia scoring system with the monoclonal antibody SN8 (CD79b). Am J Clin Pathol 1997; 108: 378–82 CrossRef MEDLINE
8.Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111: 5446–56 CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.Morice WG, Kurtin PJ, Hodnefield JM, et al.: Predictive value of blood and bone marrow flow cytometry in B-cell lymphoma classification: comparative analysis of flow cytometry and tissue biopsy in 252 patients. Mayo Clin Proc 2008; 83: 776–85 CrossRef MEDLINE
10. Vardi A, Dagklis A, Scarfò L, et al.: Immunogenetics shows that not all MBL are equal: the larger the clone, the more similar to CLL. Blood 2013; 121: 4521–8 CrossRef MEDLINE
11.Solomon BM, Chaffee KG, Moreira J, et al.: Risk of non-hematologic cancer in individuals with high-count monoclonal B-cell lymphocytosis. Leukemia 2016; 30: 331–6 CrossRef MEDLINE PubMed Central
12. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS: Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; 46: 219–34 MEDLINE
13.Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al.: A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981; 48: 198–206 CrossRef
14.Zenz T, Eichhorst B, Busch R, et al.: TP53 Mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010; 28: 4473–9 CrossRef MEDLINE
15. International CLLIPIwg: An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2016; 17: 779–90 CrossRef
16.Schweighofer C: Early versus deferred treatment with combined fludarabine, cyclophosphamide and rituximab (FCR) improves event-free survival in patients with high-risk binet stage a chronic lymphocytic leukemia – first results of a randomized German-French cooperative phase III trial. ASH conference 2013.
17.Han T, Ezdinli EZ, Shimaoka K, Desai D: Chlorambucil vs. combined chlorambucil-corticosteroid therapy in chronic lymphocytic leukemia. Cancer 1973; 31: 502–8 CrossRef
18.Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, et al.: First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009; 114: 3382–91 CrossRef MEDLINE
19. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, et al.: Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107: 885–91 CrossRef MEDLINE
20.Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al.: Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010; 376: 1164–74 CrossRef
21. Keating MJ, O‘Brien S, Albitar M, et al.: Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: 4079–88 CrossRef MEDLINE
22.Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al.: Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood 2016; 127: 208–15 CrossRef MEDLINE
23.Eichhorst B, Fink A-M, Bahlo J, et al.: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2016; 17: 928–42 CrossRef
24. Goede V, Fischer K, Busch R, et al.: Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2014; 370: 1101–10 CrossRef MEDLINE
25.Goede V, Fischer K, Dyer MJS, et al.: Overall survival benefit of obinutuzumab over rituximab when combined with chlorambucil in patients with chronic lymphocytic leukemia and comorbidities: final survival analysis of the CLL11 study. EHA 2018. EHA Learning Center. Goede, 2018; 215923.
26.Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al.: Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2015; 373: 2425–37 CrossRef MEDLINE PubMed Central
27.Stilgenbauer S, Schnaiter A, Paschka P, et al.: Gene mutations and treatment outcome in chronic lymphocytic leukemia: results from the CLL8 trial. Blood 2014; 123: 3247–54 CrossRef MEDLINE
28.Paul Barr, Tadeusz Robak, Carolyn J Owen et al.: Updated efficacy and safety from the phase 3 resonate-2 study: Ibrutinib as first-line treatment option in patients 65 years and older with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic leukemia. Blood 2016 128: 234.
29.Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al.: Three-year follow-up of treatment-naïve and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib. Blood 2015; 125: 2497–506 CrossRef MEDLINE PubMed Central
30. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al.: Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014; 370: 997–1007 CrossRef CrossRef MEDLINE PubMed Central
31.Barrientos JC: Idelalisib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Future Oncol 2016; 12: 2077–94 CrossRef MEDLINE
32.Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al.: Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2016; 17: 768–78 CrossRef
33.O‘Brien S, Jones JA, Coutre SE, et al.: Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion (RESONATE-17): a phase 2, open-label, multicentre study. Lancet Oncol 2016; 17: 1409–18 CrossRef
34.Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al.: Venetoclax–rituximab in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2018; 378: 2141–4 CrossRef CrossRef MEDLINE
35. Byrd JC, Harrington B, O’Brien S, et al.: Acalabrutinib (ACP-196) in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2016; 374: 323–32 CrossRef MEDLINE PubMed Central
36.Walter HS, Jayne S, Rule SA, et al.: Long-term follow-up of patients with CLL treated with the selective Bruton’s tyrosine kinase inhibitor ONO/GS-4059. Blood 2017; 129: 2808–10 CrossRefMEDLINE PubMed Central
37.Sharman J, Hawkins M, Kolibaba K, et al.: An open-label phase 2 trial of entospletinib (GS-9973), a selective spleen tyrosine kinase inhibitor, in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2015; 125: 2336–43 CrossRef MEDLINE PubMed Central
38.Fischer K, Al-Sawaf O, Fink AM, et al.: Venetoclax and obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2017; 129: 2702–5 CrossRef MEDLINE PubMed Central
39.AWMF: Interdisziplinäre S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge für Patienten mit einer chronischen lymphatischen Leukämie. www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/CLL/LL_Chronisch_Lymphatische_Leukaemie_ Langversion_Konsultationsfassung.pdf (last accessed on 26 November 2018).
40. Wendtner, CM, Dreger P, Gregor M: Chronische Lymphatische Leukämie. Onkopedia. www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@view/html/index.html (last accessed on 26 November 2018).

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Avatar #539999
klausenwächter
am Donnerstag, 31. Januar 2019, 22:54

Wer zitierten wen als erster?

"Junge, körperlich tte Patienten (go go) ohne
Nachweis einer del(17p13) bzw. einer TP53-Mutation werden in der Erstlinie außerhalb klinischer Studi-
en mit einer Chemoimmuntherapie nach dem FCR
Protokoll behandelt (Abb.3). Diese besteht aus einer
Kombination aus Fludarabin, Cyclophosphamid und dem Anti-CD20 Antikörper Rituximab." [Hemmati, P.B.: Chronische Leukämien. CME 2018; 15(10): 9-22]

Fachgebiet

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema

Anzeige