ArchivDeutsches Ärzteblatt4/2019Arznei­mittel­therapie­sicherheit: Interaktionspotenzial traditioneller NSAR und der Coxibe

MEDIZINREPORT

Arznei­mittel­therapie­sicherheit: Interaktionspotenzial traditioneller NSAR und der Coxibe

Dtsch Arztebl 2019; 116(4): A-140 / B-120 / C-120

Petri, Holger

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR) sind aufgrund ihres breiten Indikationsspektrums eine der meistverwendeten Medikamentengruppen. Das Risiko arzneimittelbedingter Interaktionen auch auf Ebene der Biotransformation erfordert gerade bei älteren Patienten eine vorsichtige Dosierung.

Foto: gavergani/stock.adobe.com
Foto: gavergani/stock.adobe.com

Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAR) wirken schmerzlindernd, fiebersenkend und entzündungshemmend. Sie werden für die Behandlung von Schmerzen, bei Fieber, entzündlichen und degenerativen Erkrankungen eingesetzt. Die Effekte beruhen auf der Hemmung der Prostaglandinsynthese durch eine Inhibition der Cyclooxygenasen.

Selektive COX-2-Hemmer wurden entwickelt, um gezielt Entzündungen zu behandeln, während das für die Nierendurchblutung und den Schutz der Magenschleimhaut zuständige COX-1 wirksam bleibt. Bei Einnahme selektiver COX-2-Hemmer wird das COX-1 nur wenig beeinflusst, was aber nicht zum Ausbleiben der Nebenwirkungen führt.

Die Arzneimittel haben ein hohes Interaktionspotenzial. Die gängigen NSAR sind mit Ausnahme von Etoricoxib Substrate des polymorph exprimierten Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzyms 2C9. Der COX-2-Hemmer wird über CYP3A4 verstoffwechselt.

Nichtselektive, nichtsteroidale Wirkstoffe

Ibuprofen. Ibuprofen war 2018 in Deutschland das meistverordnete nichtsteroidale Antiphlogistikum (1). Es ist ein Racemat, dessen S-Enantiomer (Dexibuprofen) hauptverantwortlich für die pharmakologische Wirkung ist (2). Der Abbau erfolgt primär über das polymorph exprimierte Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzym 2C9, während das R-Enantiomer über CYP2C8 verstoffwechselt wird (2).

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit Probanden erhöhten die beiden CYP2C9-Inhibitoren Fluconazol und Voriconazol die AUC-Werte (AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) des S-Enantiomers um das 1,8- beziehungsweise 2-Fache (3). Somit sollte bei Patienten unter Ibuprofen-Therapie bei Komedikation mit potenten CYP2C9-Hemmern eine Dosisreduktion des NSAR erwogen werden. Eine Empfehlung hierzu findet sich nicht in der Fachinformation (4).

Träger der beiden Allele CYP2C9*2 und -*3 kodieren für Enzyme mit verminderter Enzymaktivität (5). Etwa 1–3 % der Mitteleuropäer sind homozygote Träger dieser Genvarianten und können CYP2C9-Substrate nur in stark reduziertem Umfang verstoffwechseln („poor metabolizer“). Wesentlich häufiger sind heterozygote Allelträger („intermediate metabolizer“) (siehe Tabelle).

Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR)
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR)
Tabelle
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR)

Bei diesen Patienten könnte Ibuprofen in Kombination mit klinisch relevanten CYP2C9-Hemmern (siehe Grafik) aufgrund der additiv verminderten Enzymaktivität zu erhöhten S-Ibuprofen-Plasmaspiegeln führen.

Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung aus Cytochrom P450 (CYP) 2C9 und 3A4
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung aus Cytochrom P450 (CYP) 2C9 und 3A4
Grafik
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung aus Cytochrom P450 (CYP) 2C9 und 3A4

Zu einer Plasmaspiegelsenkung kann es bei Anwendung von CYP2C9-Induktoren kommen (siehe Grafik). Empfehlungen zur Dosiserhöhung finden sich auch hier nicht in der Fachinformation (4).

Der starke CYP2C8-Hemmer Gemfibrozil führte in einer Studie zu einem Anstieg der AUC von R-Ibuprofen um 34 %. Interaktionen von Ibuprofen mit CYP2C8-Hemmern sind somit von geringer klinischer Relevanz (6).

Diclofenac: Die Metabolisierung von Diclofenac ist komplex. Wichtigstes Enzym der Phase-I-Reaktionen ist CYP2C9. Diclofenac wird aber auch direkt über die Uridin-5’-diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 2B7 glucuronidiert (7).

Voriconazol, ein CYP2C9-Hemmer, erhöhte in einer Untersuchung die AUC von Diclofenac bei Probanden um 79 % und verdoppelte die Plasmaspitzenspiegel (8). Die Fachinformation rät daher zur Vorsicht bei Kombination mit potenten CYP2C9-Inhibitoren, ohne jedoch eine konkrete Dosisreduktion zu empfehlen (9). Dies gilt umso mehr, wenn die Patienten zudem CYP2C9-Substrate verlangsamt metabolisieren.

Der CYP2C9-Induktor Rifampicin senkte nach 6 Tagen Anwendung den AUC-Wert von Diclofenac bei Probanden um durchschnittlich etwa zwei Drittel (10). Eine Wirkungsabschwächung von Diclofenac bei Anwendung von CYP2C9-Induktoren ist somit möglich.

Der über UGT2B7 gebildete Glucuronidmetabolit wird über CYP2C8 abgebaut. Die CYP2C8*4-Allele kodiert für Enzyme mit verminderter Aktivität. Das Auftreten arzneimittelbedingter Leberschäden wird in Verbindung gebracht mit Patienten, die Träger dieses Allels sind (7). Inwiefern sich dies für Interaktionen mit CYP2C8-Hemmern übertragen lässt, bedarf weiterer Untersuchungen.

Naproxen: In-vitro-Daten weisen auf einen CYP1A2- und CYP2C9-abhängigen Abbau von Naproxen hin (11). In einer klinischen Studie hatte der verlangsamte Stoffwechsel heterozygoter Träger des CYP2C9*3-Genotyps keine Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Naproxen, verglichen mit Trägern des Wildtyp-Allels (12). Aufgrund fehlender klinischer Studien ist die Bedeutung CYP-bedingter Arzneimittelinteraktionen schwer abschätzbar.

Es kann angenommen werden, dass das Risiko als niedrig einzustufen ist. Der Anteil von Phase-I-Metaboliten nach parenteraler Anwendung von Naproxen liegt bei unter 30 %, zu etwa 70 % wird das NSAR unverändert oder als Glucuronid renal ausgeschieden (13).

Selektive, nichtsteroidale Wirkstoffe (Coxibe)

Celecoxib wird primär über CYP2C9 abgebaut. Der starke CYP2C9-Inhibitor Fluconazol erhöhte in einer klinischen Studie die Celecoxib-Exposition um 134 %, während der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Celecoxib hatte (14).

Patienten sollten in Kombination mit Fluconazol nur die Hälfte der empfohlenen Dosis des COX-2-Hemmers verordnet bekommen (15). Diese Dosisreduktion sollte auch für langsame CYP2C9-Metabolisierer („poor metabolizer“) erwogen und die Kombination mit CYP2C9-Inhibitoren (siehe Grafik) vermieden werden (15). Bei intermediären Metabolisierern sollte Celecoxib in Kombination mit klinisch relevanten CYP2C9-Hemmern nur mit Vorsicht angewendet werden, da die additiv verminderte Enzymaktivität zu erhöhten Celecoxib-Plasmaspiegeln führen kann.

Der CYP2C9-Induktor Rifampicin senkte in einer Studie mit Probanden die Bioverfügbarkeit von Celecoxib um 64 % (14). Bei gleichzeitiger Gabe mit potenten CYP2C9-Induktoren (siehe Grafik) drohen daher subtherapeutische Plasmaspiegel und eine Dosiserhöhung kann notwendig werden.

Celecoxib erhöhte die Plasmaspiegel der CYP2D6-Testsubstrate Dextromethorphan und Metoprolol um das 2,6-Fache beziehungsweise 1,5-Fache (15). Dies ist zu berücksichtigen bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, deren Abbau primär abhängig von CYP2D6 ist.

Etoricoxib. Am Metabolismus von Etoricoxib hat CYP3A4 den größten Anteil. Die Azol-Antimykotika Ketoconazol und Voriconazol erhöhten bei gesunden Probanden die Exposition des COX-2-Hemmers um 43 % beziehungsweise 49 %, Miconazol-Mundgel um 69 % (16).

Bei einer längerfristigen Therapie mit Etoricoxib, zum Beispiel bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew), sollte die niedrigere Dosis von 60 mg zunächst gewählt werden, um kardiovaskulären Risiken vorzubeugen. Die höhere Dosis von 90 mg ist für die Patienten mit unzureichender Linderung der Symptome zu wählen. Nach klinischer Stabilisierung sollte eine Dosisreduzierung versucht werden (17). Vor diesem Hintergrund kann eine etwa 50%ige Erhöhung der Plasmaspiegel durch starke CYP3A4-Inhibitoren (siehe Grafik) – entgegen der Angabe in der Fachinformation – von klinischer Relevanz sein.

Rifampicin als starker CYP3A4-Induktor bewirkte eine 65-%-Abnahme der Plasmakonzentration von Etoricoxib. Obwohl ein Therapieversagen droht, wird keine Dosiserhöhung in Kombination mit Rifampicin empfohlen, weil dies nicht untersucht wurde (18). Die Patienten sollten engmaschig auf reduzierte Wirksamkeit in Kombination mit starken CYP3A4-Induktoren (siehe Grafik) überwacht werden.

Holger Petri

Fachapotheker für Arzneimittelinformation und Klinische Pharmazie, Werner Wicker Klinik,
Bad Wildungen-Reinhardshausen

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag unterliegt nicht dem Peer-Review-Verfahren.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0419
oder über QR-Code.

1.
Schwabe U, Paffrath D, Ludwig WD, Klauber J: Arzneiverordnungs-Report 2018. Heidelberg: Springer 2018 CrossRef
2.
Mazaleuskaya LL, Theken KN, Gong L, et al.: PharmGKB summary: ibuprofen pathways. Pharmacogenet Genomics 2015; 25: 96–106 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
Hynninen VV, Olkkola KT, Leino K, et al.: Effects of the antifungals voriconazole and fluconazole on the pharmacokinetics of S-(+)- and R-(–)-Ibuprofen. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1967–72 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Fachinformation Ibuhexal®. Stand: August 2015.
5.
Caudle KE, Rettie AE, Whirl-Carrillo M, et al.: Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for CYP2C9 and HLA-B genotypes and phenytoin dosing. Clin Pharmacol Ther 2014; 96: 542–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.
Tornio A, Niemi M, Neuvonen PJ, et al.: Stereoselective interaction between the CYP2C8 inhibitor gemfibrozil and racemic ibuprofen. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 463–9 CrossRef MEDLINE
7.
Lazarska KE, Dekker SJ, Vermeulen NPE, et al.: Effect of UGT2B7*2 and CYP2C8*4 polymorphisms on diclofenac metabolism. Toxicol Lett 2018; 284: 70–8 CrossRef MEDLINE
8.
Hynninen VV, Olkkola KT, Leino K, et al.: Effect of voriconazole on the pharmacokinetics of diclofenac. Fundam Clin Pharmacol 2007; 21: 651–6 CrossRef MEDLINE
9.
Fachinformation Voltaren®. Stand: August 2016.
10.
Surya K, Rao MNVS, Chakrapini T, et al.: Rifampicin pretreatment reduces bioavailability of diclofenac sodium. Indian J Pharmacol 1995; 27: 183–5.
11.
Miners JO, Coulter, S, tukey RH, et al.: Cytochromes P450, 1A2, and 2C9 are responsible for the human hepatic O-demethylation of R- and S-naproxen. Biochem Pharmacol 1996; 51: 1003–8 CrossRef
12.
Bae JW, Kim JH, Choi Cl, et al.: Effect of CYP2C9*3 allele on the pharmacokinetics of naproxen in Korean subjects. Arch Pharm Res 2009; 32: 269–73 CrossRef MEDLINE
13.
Fachinformation Naproxen Hexal®. Stand: August 2015.
14.
Davies NM, McLachlan AJ, Day RO, et al.: Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of celecoxib: a selective cyclo-oxygenase-2 inhibitor. Clin Pharmacokinet 2000; 38: 335–42 CrossRef MEDLINE
15.
Fachinformation Celebrex®. Stand: November 2017.
16.
Takemoto JK, Reynolds JK, Remsberg CM, et al.: Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of etoricoxib. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 703–20 CrossRef MEDLINE
17.
Rote-Hand-Brief: Wichtige Informationen zu ARCOXIA® (Etoricoxib) Filmtabletten – geänderte Dosierungsempfehlung für Patienten mit rheumatoider Arthritis und Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew). Juli 2016.
18.
Fachinformation Arcoxia®. Stand: April 2016.
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung aus Cytochrom P450 (CYP) 2C9 und 3A4
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung aus Cytochrom P450 (CYP) 2C9 und 3A4
Grafik
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fett gedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung aus Cytochrom P450 (CYP) 2C9 und 3A4
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR)
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR)
Tabelle
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR)
1.Schwabe U, Paffrath D, Ludwig WD, Klauber J: Arzneiverordnungs-Report 2018. Heidelberg: Springer 2018 CrossRef
2.Mazaleuskaya LL, Theken KN, Gong L, et al.: PharmGKB summary: ibuprofen pathways. Pharmacogenet Genomics 2015; 25: 96–106 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.Hynninen VV, Olkkola KT, Leino K, et al.: Effects of the antifungals voriconazole and fluconazole on the pharmacokinetics of S-(+)- and R-(–)-Ibuprofen. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1967–72 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.Fachinformation Ibuhexal®. Stand: August 2015.
5.Caudle KE, Rettie AE, Whirl-Carrillo M, et al.: Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for CYP2C9 and HLA-B genotypes and phenytoin dosing. Clin Pharmacol Ther 2014; 96: 542–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.Tornio A, Niemi M, Neuvonen PJ, et al.: Stereoselective interaction between the CYP2C8 inhibitor gemfibrozil and racemic ibuprofen. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 463–9 CrossRef MEDLINE
7.Lazarska KE, Dekker SJ, Vermeulen NPE, et al.: Effect of UGT2B7*2 and CYP2C8*4 polymorphisms on diclofenac metabolism. Toxicol Lett 2018; 284: 70–8 CrossRef MEDLINE
8.Hynninen VV, Olkkola KT, Leino K, et al.: Effect of voriconazole on the pharmacokinetics of diclofenac. Fundam Clin Pharmacol 2007; 21: 651–6 CrossRef MEDLINE
9.Fachinformation Voltaren®. Stand: August 2016.
10. Surya K, Rao MNVS, Chakrapini T, et al.: Rifampicin pretreatment reduces bioavailability of diclofenac sodium. Indian J Pharmacol 1995; 27: 183–5.
11.Miners JO, Coulter, S, tukey RH, et al.: Cytochromes P450, 1A2, and 2C9 are responsible for the human hepatic O-demethylation of R- and S-naproxen. Biochem Pharmacol 1996; 51: 1003–8 CrossRef
12.Bae JW, Kim JH, Choi Cl, et al.: Effect of CYP2C9*3 allele on the pharmacokinetics of naproxen in Korean subjects. Arch Pharm Res 2009; 32: 269–73 CrossRef MEDLINE
13.Fachinformation Naproxen Hexal®. Stand: August 2015.
14.Davies NM, McLachlan AJ, Day RO, et al.: Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of celecoxib: a selective cyclo-oxygenase-2 inhibitor. Clin Pharmacokinet 2000; 38: 335–42 CrossRef MEDLINE
15.Fachinformation Celebrex®. Stand: November 2017.
16.Takemoto JK, Reynolds JK, Remsberg CM, et al.: Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of etoricoxib. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 703–20 CrossRef MEDLINE
17.Rote-Hand-Brief: Wichtige Informationen zu ARCOXIA® (Etoricoxib) Filmtabletten – geänderte Dosierungsempfehlung für Patienten mit rheumatoider Arthritis und Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew). Juli 2016.
18.Fachinformation Arcoxia®. Stand: April 2016.

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema