ArchivDeutsches Ärzteblatt6/2019Arzneimitteltherapie bei Kindern: Sicherheit sollte Maßstab der Nutzenbewertung sein

MEDIZINREPORT

Arzneimitteltherapie bei Kindern: Sicherheit sollte Maßstab der Nutzenbewertung sein

Dtsch Arztebl 2019; 116(6): A-259 / B-216 / C-216

Kamrath, Clemens

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Eine pädiatrisch-spezifische Formulierung von Hydrocortison ermöglicht eine präzise Dosierung und damit Therapiesicherheit im Kindesalter. Trotz Bioäquivalenz zum Referenzprodukt hat der Gemeinsame Bundes­aus­schuss (G-BA) dem Präparat den Zusatznutzen aberkannt.

Foto: photophonie/stock.adobe.com
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Viele Arzneimittel, die bei Kindern eingesetzt werden, sind nicht ausreichend an dieser Patientengruppe geprüft und werden ohne systematische pädiatrische Studien angewendet. Das Fehlen kindgerechter Darreichungsformen erschwert die adäquate Behandlung und altersgerechte Dosierung (1). Dies führt zur Verabreichung von manuell hergestellten verkapselten Arzneimitteln in speziell niedriger Dosierung durch Apotheken. Fehler bei diesem Herstellungsprozess können die Patienten gefährden (2).

Um die Zulassung von Arzneimitteln in für Kinder geeigneter Darreichungsform (niedrige Dosierungen wegen geringem Körpergewicht, verbesserter Geschmack, erleichterte Einnahme) zu fördern und sicherzustellen, wurde auf europäischer Ebene ab 2007 durch die Zulassung von Arzneimitteln für die pädiatrische Verwendung (Paediatric Use Marketing Authorisation, PUMA) eine neue Form etabliert (2, 3).

Nur 4 Zulassungen in 10 Jahren

Diese besondere, zusätzliche Genehmigung kann für jedes bereits zugelassene Arzneimittel erteilt werden, wenn sie ausschließlich für die Verwendung in der pädiatrischen Bevölkerung beantragt wird. Obwohl der Wirkstoff dann bereits bekannt ist, ist für PUMA-Zulassungen ein eigenes pädiatrisches Prüfprogramm erforderlich. Leider ist die bisherige Bilanz enttäuschend. In den mehr als 10 Jahren seit Inkrafttreten der Verordnung sind lediglich 4 PUMA-Zulassungen erfolgreich gewesen (Kasten). Fehlende monetäre Anreize für die Pharmaindustrie sind sicherlich ein Grund der mangelnden Entwicklung spezieller pädiatrischer Medikamente. Zudem wird die Durchführung von Studien an Kindern wegen deutlich niedrigerer Inzidenzen erschwert (2, 3).

Ein durch das PUMA-Verfahren neu zugelassenes pädiatrisches Medikament fällt – trotz bekanntem Wirkstoff nur in kindgerechter Darreichungsform – nach der Verfahrensordnung des G-BA (siehe Kasten) unter die Regelungen für Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen. Damit unterliegen PUMA-Zulassungen bezüglich ihrer Erstattungsfähigkeit ebenso wie neue Wirkstoffe der frühen Nutzenbewertung (4). Gerade darin liegt das Problem.

Lücken im G-BA-Verfahren

Denn beide Medikamente – die bisherige Standardtherapie für Erwachsene und die pädiatrische Darreichungsform – unterscheiden sich nicht im Wirkstoff, sondern lediglich in der niedrigeren Dosierung und einer besseren Akzeptanz; wichtige Faktoren einer sicheren kindgerechten Medikation. Beim Vergleich identischer Wirkstoffe in Studien können keine relevanten Unterschiede nachgewiesen werden. Somit sollte eigentlich die Therapiesicherheit der Maßstab der Nutzenbewertung sein, was die Verfahrensordnung des G-BA aber leider nicht vorsieht (4).

Kürzlich wurde zum ersten Mal einem nach PUMA-Verfahren zugelassenen Medikament vom G-BA ein Zusatznutzen aberkannt. Hierbei handelt es sich um eine spezielle Darreichungsform für Hydrokortison: Alkindi® (Diurnal Ltd.) ist als geschmacksneutrales Granulat in den niedrigen Wirkstärken von 0,5 mg, 1 mg, 2 mg und 5 mg verfügbar und erlaubt erstmals eine bedarfsgerechte, sichere Hydrokortisonsubstitution bei Säuglingen und Kleinkindern mit Nebenniereninsuffizienz (5).

Dies ist wichtig, da die meisten Fälle einer Nebenniereninsuffizienz im Kindesalter angeboren sind (Ursachen: adrenogenitales Syndrom, bedingt durch einen konnatalen Enzymdefekt der Kortisolsynthese) und daher ab dem Neugeborenenalter behandelt werden müssen. Bisher war für diese Patienten lediglich Hydrokortison als Tabletten mit 10 mg verfügbar, teilbar zu Hälften von jeweils 5 mg – eine deutlich zu hohe Dosis für Neugeborene, Säuglinge und Kleinkinder, deren Einzeldosis zwischen 1 mg und 3 mg liegt. In der Praxis hat man daher Kapseln mit niedriger Wirkstoffmenge verordnet, die durch die lokale Apotheke individuell hergestellt wurden.

Allerdings ist diese Vorgehensweise fehleranfällig, wie eine Untersuchung belegt (6). Dabei wurden 1 125 individuell in deutschen Apotheken zubereitete Kapseln von 61 Kindern mit Nebenniereninsuffizienz auf ihren Hydrokortisongehalt untersucht. In 40 Kapseln konnte keinerlei Wirkstoff nachgewiesen werden (3,6 %), bei weiteren 21,4 % waren die pharmazeutischen Anforderungen an Gleichförmigkeit nicht erfüllt. 28 % der Kapseln enthielten mehr als 20 % zu wenig Wirkstoff.

Zudem sind Fälle massiver Überdosierungen mit Hydrokortison – bis hin zur 85-fachen Menge – durch individuell in deutschen Apotheken hergestellte Kapseln beschrieben (5). Dies belegt, dass durch die gängige Praxis der Anfertigung von Kapseln mit individuell niedrigem Wirkstoffgehalt zurzeit keine sichere Therapie bei Säuglingen und Kleinkindern mit Nebenniereninsuffizienz möglich ist.

Hydrokortison besitzt jedoch gerade im Kindesalter nur eine geringe therapeutische Breite. Unterdosierungen können zu lebensgefährlicher Addisonkrise führen. Bei adrenogenitalem Syndrom führt eine Unterdosierung zum Androgenexzess mit den negativen Auswirkungen wie Kleinwuchs durch frühzeitigen Epiphysenfugenschluss, Virilisierungserscheinungen und frühzeitiger Pubertätsentwicklung.

Überdosierungen führen zu Wachstumsstörungen, Osteoporose, Gewichtszunahme und zum metabolischen Syndrom.

Somit ist eine exakte Dosierung gerade im Kindesalter essenziell. Daher sollte sich der Zusatznutzen allein durch die neue, kindgerechte Darreichungsform – und die damit erreichte Arznei­mittel­therapie­sicherheit – ergeben. Laut G-BA sind jedoch Vergleichsstudien mit der bisherigen Standardtherapie (Hydrokortisontabletten à 10 mg) zum Nachweis einer Überlegenheit notwendig. Es mutet seltsam an, dass hydrokortisonhaltige Tabletten, obwohl niemals in Studien an Säuglingen und Kleinkindern getestet, für alle Altersgruppen zur Behandlung der Nebenniereninsuffizienz zugelassen sind.

Für Alkindi® wurden Pharmakokinetik und Akzeptanz im Rahmen des PUMA-Zulassungsverfahrens speziell an Kleinkindern mit Nebenniereninsuffizienz untersucht (7). Es ist offensichtlich, dass bei dem Vergleich von 2 identischen Wirkstoffen kein klinischer Unterschied nachgewiesen werden kann. Hinzu kommt, dass eine Vergleichsstudie an nicht einwilligungsfähigen Kleinkindern mit dem Einsatz einer unsicheren Arzneitherapie ethisch nicht vertretbar wäre. Doch der Zusatznutzen wurde wegen fehlender Vergleichsstudien und fehlendem Nachweis einer Überlegenheit abgelehnt.

Allerdings schreibt der G-BA, dass „vor dem Hintergrund der besonderen Schwere der Erkrankung, der vulnerablen pädiatrischen Patientenpopulation und dem Einsatz des Wirkstoffes als Hormonersatztherapie, ist die Auswahl der Therapieoptionen (Rezepturarzneimittel, Fertigarzneimittel inkl. Alkindi) patientenindividuell abzuwägen“ sei (5). Warum dennoch kein Zusatznutzen festgestellt werden konnte, scheint an der Verfahrensordnung zur Feststellung eines Zusatznutzens zu liegen.

Mit der aktuellen Verfahrensweise wird die europäische Intention einer Verbesserung der Arznei­mittel­therapie­sicherheit für Kinder in Deutschland nicht umgesetzt (3). Diese Meinung vertritt auch das Kindernetzwerk, der Dachverband der Selbsthilfe für Kinder und Jugendliche mit chronischen Erkrankungen und Behinderungen. „Wir haben viel zu wenig für Kinder zugelassene Medikamente – je jünger die Patienten sind, desto höher ist der Anteil von Off-Label Use“, so die Vorsitzende des Kindernetzwerks, Dr. Annette Mund.

Während die Regelungen des GBA für „Orphan Drugs“ (Arzneimittel zur Behandlung seltener Erkrankungen) automatisch einen Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt ansehen, ist dies für PUMA-Zulassungen nicht der Fall. Das Bewertungsverfahren neuer Arzneimittel unterliegt vor allem ökonomischen Gesichtspunkten. Somit hat der Beschluss des G-BA für Alkindi möglicherweise weitreichende Konsequenzen für die Entwicklung spezieller Medikamente für chronisch kranke Kinder.

Durch den fehlenden Zusatznutzen (und damit die Möglichkeit der Refinanzierung) könnte die Entwicklung sicherer Arzneimittel für Kinder nun nachhaltig gebremst werden. Daher erscheint eine Änderung des G-BA-Verfahrens unerlässlich. Es wäre notwendig, dass pädiatrische Medikamente mit europäischer PUMA-Zulassung in Deutschland ohne zusätzliches Verfahren einen Zusatznutzen erhalten.

„In Artikel 24 der UN-Kinderrechtskonvention ist das Recht eines jeden Kindes auf das erreichbare Höchstmaß an Gesundheit festlegt. Dazu gehört auch eine dem Alter und Entwicklungsstand angemessene Versorgung mit kindgerechten Arzneimitteln“, so Mund .

Priv.-Doz. Dr. med. Clemens Kamrath

Allg. Pädiatrie und Neonatologie, Kinderendokrinologe und -diabetologe; Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Standort Gießen

Interessenkonflikt: Der Autor erhielt ein Vortragshonorar von der Firma Diurnal.

Dieser Beitrag unterliegt nicht dem Peer-Review-Verfahren.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0619
oder über QR-Code.

Bisherige PUMA-Zulassungen

  • 2011: Buccolam® (Wirkstoff Midazolam als Lösung) zur Unterbrechung von Krampfanfällen.
  • 2014: Hemangiol® (Wirkstoff Propranolol) zur Therapie des infantilen Hämangioms.
  • 2016: Sialanar® (Wirkstoff Glycopyrroniumbromid) zur Hemmung übermäßigen Speichelflusses bei Kindern mit neurologischer Grunderkrankungen.
  • 2018: Alkindi® (Hydrocortisongranulat) zur Therapie der Nebenniereninsuffizienz.

Für 2i weitere pädiatrische Medikamente steht eine PUMA-Zulassung kurz bevor:

  • Das eine enthält den Wirkstoff Melatonin für Kinder mit Entwicklungsstörungen und Schlafstörungen,
  • das andere den Wirkstoff Vigabatrin, ein Antiepileptikum zur Behandlung des West-Syndroms.
1.
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte: Arzneimittel für Kinder. www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Arzneimittelzulassung/Arzneimittel_fuer_Kinder/_node.html (last
accessed on 7 January 2019).
2.
Riedel C, Lehmann B, Broich K, Sudhop T: Improving drug licensing for children and adolescents: Position paper from the More Medicines for Minors Symposion 8 June 2015 in Bonn. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz 2016; 59 (12): 1587–1592. CrossRef MEDLINE
3.
Lehmann B: Impulsvortrag über die europäische IST-Situation bei „Paediatric use marketing authorisations“ (PUMA-Zulassungen). Kinderarzneimittel-Symposium „More Medi-cines for Minors“, 8. Juni 2015. http://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Service/Termine-und-Veranstaltungen/veranstalt/2015/150608/1_Lehmann.pdf (last accessed on 7 January 2019).
4.
Löbker W: Besondere Anforderungen an Studien für Kinderarzneimittel (PUMA) – aus Sicht der Nutzenbewertung des G-BA. Kinderarzneimittel-Symposium „More Medicines for Minors“, 8. Juni 2015. http://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Service/Termine-und-Veranstaltungen/veranstalt/2015/150608/7_Loebker.pdf (last accessed on 7 January 2019).
5.
Gemeinsamer Bundes­aus­schuss: Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Hydrocortison. https://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/363/ (last accessed on 7 January 2019).
6.
Neumann U, Burau D, Spielmann S, et al.: Quality of compounded hydrocortisone capsules used in the treatment of children. Eur J Endocrinol 2017; 177 (2): 239–42 CrossRef MEDLINE
7.
Neumann U, Whitaker MJ, Wiegand S, et al.: Absorption and tolerability of taste-masked hydrocortisone granules in neonates, infants and children under 6 years of age with adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 2018; 88 (1): 21–9 CrossRef MEDLINE
1.Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte: Arzneimittel für Kinder. www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Arzneimittelzulassung/Arzneimittel_fuer_Kinder/_node.html (last
accessed on 7 January 2019).
2.Riedel C, Lehmann B, Broich K, Sudhop T: Improving drug licensing for children and adolescents: Position paper from the More Medicines for Minors Symposion 8 June 2015 in Bonn. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz 2016; 59 (12): 1587–1592. CrossRef MEDLINE
3.Lehmann B: Impulsvortrag über die europäische IST-Situation bei „Paediatric use marketing authorisations“ (PUMA-Zulassungen). Kinderarzneimittel-Symposium „More Medi-cines for Minors“, 8. Juni 2015. http://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Service/Termine-und-Veranstaltungen/veranstalt/2015/150608/1_Lehmann.pdf (last accessed on 7 January 2019).
4.Löbker W: Besondere Anforderungen an Studien für Kinderarzneimittel (PUMA) – aus Sicht der Nutzenbewertung des G-BA. Kinderarzneimittel-Symposium „More Medicines for Minors“, 8. Juni 2015. http://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Service/Termine-und-Veranstaltungen/veranstalt/2015/150608/7_Loebker.pdf (last accessed on 7 January 2019).
5.Gemeinsamer Bundes­aus­schuss: Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Hydrocortison. https://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/363/ (last accessed on 7 January 2019).
6.Neumann U, Burau D, Spielmann S, et al.: Quality of compounded hydrocortisone capsules used in the treatment of children. Eur J Endocrinol 2017; 177 (2): 239–42 CrossRef MEDLINE
7.Neumann U, Whitaker MJ, Wiegand S, et al.: Absorption and tolerability of taste-masked hydrocortisone granules in neonates, infants and children under 6 years of age with adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 2018; 88 (1): 21–9 CrossRef MEDLINE

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