ArchivDeutsches Ärzteblatt6/2019Neue Therapien bei akuter myeloischer Leukämie: Sterblichkeit lässt sich verringern

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Neue Therapien bei akuter myeloischer Leukämie: Sterblichkeit lässt sich verringern

Dtsch Arztebl 2019; 116(6): A-273

Siegmund-Schultze, Nicola

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Der Multikinase-Inhibitor Midostaurin ist seit 2017 zugelassen und ermöglicht eine genotypadaptierte Therapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie. Studien belegen, dass Midostaurin kombiniert mit einer Chemotherapie die Tumorlast reduziert und Gesamtüberlebensraten erhöht.

Bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) hat sich die Prognose in den letzten Jahren zwar deutlich verbessern lassen, ist aber in einigen Untergruppen noch immer ungünstig (1). Bei Diagnose ist die AML häufig polyklonal. „Die jüngsten Fortschritte der Therapie basieren auf einem besseren Verständnis für die Biologie der verschiedenen AML-Formen und wir können die Behandlung daran anpassen“, erläuterte Priv.-Doz. Dr. med. Dr. Thomas Schroeder, Klinik für Hämatologie, Onkologie und klinische Immunologie der Universität Düsseldorf.

2017 ist der Multikinase-Inhibitor Midostaurin als genotypadaptierte Therapie für die AML zugelassen worden. Midostaurin ist indiziert bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter AML und Mutation im Fms-related Tyrosinkinase-3-Gen (FLT3-Gen). Das FLT3-Protein reguliert Proliferation, Differenzierung und Überleben hämatopoetischer Stammzellen. „Bei circa 30 % der Patienten sind FLT3-Änderungen detektierbar“, sagte Schroeder.

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Circa 75 % der FLT3-Veränderungen sind interne Tandemduplikationen (ITD), circa 25 % Punktmutationen in der Tyrosinkinasedomäne (TKD). Sie führen zur Überaktivierung der FLT3-Kinase. Patienten mit FLT3-ITD-Veränderungen haben im Vergleich zur AML-Gesamtpopulation eine deutlich ungünstigere Prognose. Wichtig ist das Verhältnis von mutiertem FLT3-ITD zum Wildtyp, die FLT3-ITD-Ratio. Bei hoher ITD-Allellast (Ratio > 0,5) sind Rezidiv- und Sterblichkeitsraten höher. „Der FLT3-Status ist inzwischen ein wichtiger prognostischer Marker und sollte zusammen mit anderen molekularen Markern wie NPM1 bestimmt werden“, sagte Schroeder mit Bezug auf aktuelle Empfehlungen des EuropeanLeukemiaNetwork (2). Die prognostische Bedeutung der FLT3TKD-Mutationen sei weniger klar.

Midostaurin hemmt mehrere Kinasen, darunter FLT3 und KIT, und ist der erste Multikinaseinhibitor, der bei AML-Patienten in der first line eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit bewirkte. „Für Patienten mit FLT3-Änderung ist Midostaurin in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie jetzt Standard“, sagte Schroeder.

Bei AML mit FLT3-Veränderung ist Midostaurin jetzt Standard

Die Substanz wird angewendet bei AML-Patienten mit FLT3-Genveränderungen in Kombination mit Daunorubicin und Cytarabin zur Induktion und in Kombination mit hoch dosiertem Cytarabin zur Konsolidierungstherapie. Anschließend kann Midostaurin als Monotherapie zur Erhaltung bei kompletter Remission gegeben werden (3).

Basis für die Zulassung war die internationale RATIFY-Allianz-Studie, an der sich deutsche Zentren beteiligt haben (4). Randomisiert wurden 717 neu diagnostizierte Patienten (18–60 Jahre) mit Mutationen im FLT3-Gen. Standardinduktionstherapie war die Kombination Daunorubicin plus Cytarabin, bei kompletter Remission gefolgt von einer Konsolidierung mit Cytarabin für 4 Zyklen. Im Verum-Arm wurden Induktion und Konsolidierung kombiniert mit oralem Midostaurin, in der Kontrollgruppe mit Placebo. Der Verum-Arm erhielt nach der Konsolidierung eine Erhaltungsmonotherapie mit Midostaurin, die Kontrollen Placebo. Allogene Stammzelltransplantationen (aHSCT) erfolgten bei 57 %. Die Beobachtungszeit betrug 84 Monate (7 Jahre). Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS).

Das OS unterschied sich zwischen Verum und Placebo hoch signifikant: In der Midostauringruppe lag es bei median 74,7 Monaten und bei 25,6 Monaten unter Placebo, eine große Differenz, die auf ein starkes Abknicken der Kaplan-Meier-Kurven zurückzuführen ist. Der Unterschied werde besser beschrieben durch die Senkung der Hazard Ratio (HR) für den Tod auf 0,78 unter Midostaurin vs. Placebo, zitierte Schroeder aus der Publikation (Risikoreduktion: 22 %). Die HR für ein Versterben betrug 0,80 für eine hohe ITD-Rate (> 0,7), 0,81 für eine niedrige ITD-Rate (≤ 0,7) und 0,65 für TKD-Mutationen, jeweils Midostaurin vs. Placebo. Patienten, die in erster kompletter Remission eine aHSCT erhielten, profitierten am meisten von Midostaurin.

Bei einem in seinem Team behandelten 35-jährigen Patienten mit FLT3-Veränderung habe sich unter Kombination von Zytostatika und Midostaurin die Tumorlast rasch reduzieren und eine komplette Remission erzielen lassen. Therapieassoziierte schwere Nebenwirkungen seien selten und mit Dosisreduktion kontrollierbar. Derzeit werde untersucht, ob auch AML-Patienten ohne FLT3-Mutation von Midostaurin profitieren können.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Quelle: „Ein Jahr Rydapt ® (Midostaurin) – Praxis-Erfahrungen bei neu diagnostizierter FLT3-positiver AML und advSM“. 29. September 2018 während der Tagung der deutschsprachigen Fachgesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) in Wien; Veranstalter: Novartis Oncology

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0619
oder über QR-Code.

Der Multikinase-Inhibitor Midostaurin ist seit 2017 zugelassen und ermöglicht eine genotypadaptierte Therapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie. Studien belegen, dass Midostaurin kombiniert mit einer Chemotherapie die Tumorlast reduziert und Gesamtüberlebensraten erhöht.

1.
DiNardo C, Stone RM, Medeiros BC: Novel therapeutics in acute myeloid leukemia. ASCO 2017; Educational Book 495–503 MEDLINE
2.
Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al.: Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017; 129: 424–47 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
Fachinformation Rydapt®; Stand: April 2018.
4.
Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al.: Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 2017; 377: 454–64 CrossRef MEDLINE PubMed Central
1.DiNardo C, Stone RM, Medeiros BC: Novel therapeutics in acute myeloid leukemia. ASCO 2017; Educational Book 495–503 MEDLINE
2.Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al.: Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017; 129: 424–47 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.Fachinformation Rydapt®; Stand: April 2018.
4.Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al.: Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 2017; 377: 454–64 CrossRef MEDLINE PubMed Central

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