ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenPneumologie & Allergologie 1/2019Allergische Reaktionen vom Spättyp: Fallstricke bei der Diagnose

Supplement: Perspektiven der Pneumologie & Allergologie

Allergische Reaktionen vom Spättyp: Fallstricke bei der Diagnose

Dtsch Arztebl 2019; 116(7): [24]; DOI: 10.3238/PersPneumo.2019.02.15.004

Brasch, Jochen

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Vor allem bei unklaren Ekzemen und Exanthemen sollte auch an allergische Spättypreaktionen gedacht werden.

Foto: ArTo stock.adobe.com
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Allergische Reaktionen vom Spättyp sind überaus häufig – in Deutschland sind immerhin 15–20 % der Bevölkerung gegen ein Kontaktallergen sensibilisiert (1). Da die Haut als unmittelbar sichtbares Immunorgan bei jeder ärztlichen Untersuchung unabhängig vom Untersuchungsanlass zumindest partiell inspiziert wird, können allergisch bedingte Hauteffloreszenzen selbst in der Routine einen Hinweis auf solche Allergien geben.

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Diese Chance sollte genutzt werden, um frühzeitig eine gezielte Abklärung einzuleiten. Je schneller Spättypallergien diagnostiziert werden, desto eher und wirksamer können therapeutische Maßnahmen umgesetzt werden. Allerdings gibt es ein paar Fallstricke bei der Diagnose allergischer Spättypaktionen (2).

Klinischer Befund

Das Reaktionsspektrum der Haut ist limitiert und es gibt keine Effloreszenz, die spezifisch für einen bestimmten Pathomechanismus ist. So können auch allergische Spättypreaktionen ganz unterschiedliche Effloreszenzen auslösen. Es bedarf daher bisweilen einer hohen klinischen Aufmerksamkeit, um im Einzelfall bei einem Effloreszenzenmuster die Möglichkeit einer allergischen Spättypreaktion in die diagnostischen Überlegungen einzubeziehen (2, 3).

Zu den klinischen Reaktionsmustern der Haut (und auch der Schleimhaut), die durch allergische Spättypreaktionen verursacht werden können, gehören überwiegend Kontaktekzeme (1, 3) (Abbildung 1) mit intraepithelialer Spongiose und Lymphozyteninfiltration, aber auch granulomatöse Reaktionen, Exantheme (Abbildung 2) und selten zytotoxische oder andere Reaktionen. Wann immer solche Veränderungen erstmals auftreten und ihre Genese noch nicht klar ist, sollte daher auch an die Möglichkeit einer allergischen Spättypreaktion gedacht werden.

Akutes kontaktallergisches Ekzem der Kopfhaut, verursacht durch Haarfärbemittel. Foto: Prof. Dr. med. Jochen Brasch
Akutes kontaktallergisches Ekzem der Kopfhaut, verursacht durch Haarfärbemittel. Foto: Prof. Dr. med. Jochen Brasch
Arzneimittelexanthem als Manifestation einer Spättypallergie. Foto: Prof. Dr. med. Jochen Brasch
Arzneimittelexanthem als Manifestation einer Spättypallergie. Foto: Prof. Dr. med. Jochen Brasch

Prinzipiell werden allergische Kontaktekzeme durch Haptene ausgelöst, die von außen auf die Haut gelangen, während Exantheme durch systemisch aufgenommene Substanzen getriggert werden. Allerdings gibt es hier Übergänge, wie beim „hämatogenen“ Ekzem nach sytemischer Allergenaufnahme (3, 4).

Die Morphologie der Hautveränderungen muss dabei im Einzelfall nicht konstant sein (3). Ein Ekzem verändert sich in der Regel in Abhängigkeit von seiner Bestandsdauer. Sind zuerst Rötung, Papulovesikeln und Erosionen sichtbar, treten in der Folge Lichenifikation, Hyperkeratosen und Rhagaden auf. Das klinische Bild gibt also Hinweise auf den zeitlichen Verlauf, und wenn ein Ekzem nur in einem umschriebenen Areal (z. B. an den Händen oder im Gesicht) auftritt, liegt der Verdacht nahe, dass hier ein Kontaktstoff relevant sein kann.

Abbildung 1 zeigt ein solches akutes allergisches Kontaktekzem mit Papulovesikeln im Bereich der behaarten und angrenzenden Kopfhaut, das sofort den Verdacht auf eine Kontaktallergie gegen eine im Bereich der Kopfhaut verwendete Substanz auslöst (Ursache war hier Paraphenylendiamin in einem Haarfärbemittel).

Auch Exantheme können sich im zeitlichen Verlauf verändern und von initial wegdrückbaren Erythemen in infiltrierte, erhabene Effloreszenzen (Abbildung 2) oder epidermale Zerstörungen übergehen. Granulomatöse Läsionen haben häufig eine besonders verzögerte Entwicklung. Die Kenntnis solcher Verläufe und häufiger Muster ist diagnostisch sehr hilfreich.

Anamnese

Wenn das klinische Bild mit einem allergischen Geschehen vereinbar ist, muss eine spezifische Anamnese erhoben werden, die sich nicht nur auf die allgemeine Frage nach bekannten Allergien beschränkt. Gezielte Fragen basieren bei einer guten Anamnese auf fundierten Kenntnissen der Entwicklung bestimmter klinischer Reaktionen im zeitlichen Verlauf und in Abhängigkeit bestimmter Umstände (2, 3).

So ist bei dem Verdacht auf ein allergisches Kontaktekzem eine detaillierte Exploration bezüglich möglicher (auch versteckter) Allergenkontakte vor und während der Ekzementstehung unerlässlich. Vor allem wenn es sich um „versteckte“ Allergene wie zum Beispiel Zusatzstoffe handelt, ist dabei allergologisches Fachwissen zum Allergenvorkommen gefragt.

Das Gleiche gilt für Exantheme oder andere Spättypreaktionen. Eine gründliche Anamnese braucht daher Zeit und muss oft auch mehrfach erhoben werden, da vielen Patienten erst nach der ersten Befragung noch wichtige Dinge und mögliche Zusammenhänge einfallen. Die Anamnese ist in Zusammenschau mit dem klinischen Befund die Planungsgrundlage für alle weiteren Maßnahmen (2, 3).

Untersuchungsmethoden

Sprechen klinischer Befund und Anamnese für die Möglichkeit einer allergischen Spättypreaktion, sollte dieser Verdacht durch gezielte weitere Untersuchungen abgeklärt werden. Spezifische IgE-Spiegel im Serum sind bei einer Spättypallergie nicht aussagekräftig, und Verfahren zur In-vitro-Testung einer zellulären Aktivierung (z. B. von Lymphozyten oder Basophilen) sind für die Routine bislang nicht ausreichend standardisiert (5); am ehesten kommt ein Lymphozytentransformationstest bei bestimmten Arzneimittelallergien in Betracht.

Das klassische Testverfahren zum Nachweis einer Typ-IV-Allergie ist auch heute noch der Epikutantest (6). Im Prinzip ist dieser nichts anderes als ein Provokationstest, bei dem ein kleines Hautareal dem verdächtigten Hapten oder Allergen ausgesetzt wird. Dies geschieht in der Regel durch okklusives epikutanes Auftragen mittels spezieller Testpflaster, um zu gewährleisten, dass in vertretbar kurzer Zeit (24–48 Stunden) die Hautbarriere überwunden und genügend Testsubstanz in die Epidermis transportiert wird. Bei Sensibilisierten entwickelt sich dann nach 2 oder mehr Tagen lokal eine Ekzemreaktion, sehr selten auch eine granulomatöse Reaktion.

Vom Epikutantest gibt es außerdem Varianten, die die Sensitivität erhöhen können (710). Bei vermutlich systemisch ausgelösten Spättypallergien wie manchen Arzneimittelexanthemen kann eine Epikutantestung ebenfalls hilfreich sein, wenn das vermutete Hapten oder Allergen in einer für diesen Test geeigneten Zubereitung verfügbar ist (11).

Ansonsten sollte geprüft werden, ob ein oraler Expositionstest mit dem angeschuldigten Präparat notwendig und vertretbar ist.

Für eine Spättypallergie nicht geeignete Testverfahren sind Prick- und Intrakutantestungen, die nach nur 20–30 Minuten abgelesen werden.

Testung

Auch wenn das Prinzip der Epikutantestung bestechend einfach ist, verlangt die sachgerechte Durchführung spezielle Kenntnisse und Erfahrung (6). Die Durchführung bedarf auch des Einverständnisses der Patienten nach vorausgegangener Aufklärung über die möglichen Risiken (12).

In der Routine sollten nur geprüfte und zugelassene Testsubstanzen eingesetzt werden. Geeignete Epikut-antestreihen werden von der Deutschen Kontakt-allergie-Gruppe (DKG) empfohlen (http://dkg.ivdk.org/testreihen.html) und gepflegt (13) und die damit erzielten Ergebnisse laufend vom Informationsverband Dermatologischer Kliniken (IVDK) evaluiert (14).

Bei der Epikutantestung handelt es sich um ein biologisches Testverfahren, dessen Ergebnis durch

  • patienteneigene,
  • allergenspezifische und
  • äußere Faktoren

mit beeinflusst wird (2, 3, 6). Die Testreaktionen werden nach morphologischen Kriterien abgelesen (6). Im Idealfall zeigt sich eine deutlich positive (Abbildung 3) oder negative Reaktion. In der Praxis bereitet jedoch gelegentlich die Unterscheidung von (nicht allergisch bedingten) irritativen, fraglichen und nur schwach positiven (allergischen) Reaktionen Schwierigkeiten (15).

Zweifach positive (++) Epikutantestreaktion mit Papulovesikeln auf erythematösem Grund und Streuung über das Testareal hinaus. Foto: Prof. Dr. med. Jochen Brasch
Zweifach positive (++) Epikutantestreaktion mit Papulovesikeln auf erythematösem Grund und Streuung über das Testareal hinaus. Foto: Prof. Dr. med. Jochen Brasch

Durch spezielle Ableseschulungen der DKG kann die Übereinstimmung von Ergebnissen messbar verbessert werden (16). Die DKG bietet dies auch im Internet an (http://training.smartpracticeeurope.com/trainingstool/php/login.php).

Generell haben alle Kontaktallergenpräparate unterschiedlich starke sowohl allergene als auch irritative Potenziale, deren Einflüsse sich am Reaktionsindex einer Testpräparation (RI; mögliche Werte zwischen −1 und +1) und an ihrer Positivitätsrate (PR; mögliche Werte zwischen 0 und 100) abschätzen lassen (1719). Allergene mit hohem RI lösen im Vergleich zu allergischen Reaktionen verhältnismäßig wenige irritative und fragliche Reaktionen aus, solche mit hoher PR eher schwache als starke allergische Reaktionen.

Die Tabelle zeigt, wie unterschiedlich diese Größen bei wichtigen Standardallergenen sind. Danach ist zum Beispiel die Testzubereitung von Nickelsulfat mit einem RI von 0,7 und einer PR von 46 gut geeignet, um eindeutig positive Reaktionen auszulösen, während mit der Testzubereitung von Iodpropinylbutylcarbamat (RI −0,4; PR 85,4) eher schwierig einzuordnende (fragliche, irritative, schwach positive) Reaktionen zu erwarten sind. Die Kenntnis der unterschiedlichen Charakteristika verschiedener Epikutantestzubereitungen ist daher hilfreich.

Reaktionsindex (RI) und Positivitätsrate (PR) von 15 ausgewählten Epikutantestallergenen*
Reaktionsindex (RI) und Positivitätsrate (PR) von 15 ausgewählten Epikutantestallergenen*
Tabelle
Reaktionsindex (RI) und Positivitätsrate (PR) von 15 ausgewählten Epikutantestallergenen*

Fehlervermeidung

Die DKG empfiehlt wegen der latenten Irritanzproblematik außerdem das Mittesten von Natriumlaurylsulfat als Irritanzkontrolle in der Standardserie (20). Ein häufiger Fehler bei der Epikutantestung ist eine zu kurze Ablesezeit. Da es sich um Spättypreaktionen handelt, muss die Ablesung der Epikutantestreaktionen über mindestens 3 Tage erfolgen, gegebenenfalls länger (6). Im Verlauf dieser Zeit ist ein mehrfaches Ablesen sinnvoll, da es eine bessere Beurteilung der Reaktionskinetik ermöglicht.

Immer wieder ergibt sich die Notwendigkeit, Substanzen zu testen, die aufgrund der Anamnese als Auslöser einer Kontaktallergie vermutet werden, für die es jedoch keine standardisierten Testzubereitungen gibt. Dieses Problem wird zunehmen, da derzeit für neue Allergene kaum noch Testzubereitungen gemäß Arzneimittelgesetz entwickelt werden. Testungen nicht standardisierter („patienteneigener“) Substanzen erfordern besondere Erfahrung (12).

Jedes Labor- oder Testergebnis muss im klinischen Kontext interpretiert werden. Im Falle eines Epikutantests muss nach Ablesung einer Testreaktion eine Plausibilitäts- und Relevanzbeurteilung erfolgen (2, 3, 6).

Ein Epikutantest erfolgt in einem komplexen biologischen System, und es können sowohl falsch-positive als auch falsch-negative Reaktionen auftreten. Zudem können Reaktionen falsch abgelesen werden. Ursachen dafür können technische Fehler bei der Testdurchführung, Störfaktoren, statistische Streuung oder Fehlinterpretationen sein.

Des Weiteren ist zu prüfen, ob womöglich eine positive Testreaktion tatsächlich das abzuklärende Krankheitsbild erklärt. Nicht selten wird bei einer umfangreichen Epikutantestung eine positive Reaktion auf ein Allergen entdeckt, das in keinem Zusammenhang mit den aktuellen Beschwerden steht, die zur Testung veranlasst haben. Ein abschließendes Gespräch (Nachanamnese) mit dem Patienten unter Bezug auf solche Reaktionen ist erforderlich, um hier möglichst Klarheit zu bringen.

Gesetzliche Restriktionen

Epikutantestpräparate für die klinische Diagnostik sind nach gültiger Gesetzeslage Arzneimittel und unterliegen daher den gleichen komplexen und teuren Zulassungsverfahren (beim Paul-Ehrlich-Institut) wie zum Beispiel Zytostatika. Das gilt selbst für solche Stoffe, die in frei käuflichen kosmetischen oder dermatologischen Externa breit verwendet werden und bei der Epikutantestung nur in einem sehr kleinen Hautareal aufgetragen werden. Für die Hersteller von Epikutantestpräparaten ist die Entwicklung neuer Testzubereitungen in Anbetracht der erheblichen Zulassungskosten bei nur geringen erzielbaren Vertriebspreisen jedoch nicht wirtschaftlich.

Infolgedessen sind neue Kontaktallergene nicht mehr für die Epikutantestung verfügbar, auch wenn sie klinisch wichtig sind. So hat die Deutsche Kontaktallergie-Gruppe kürzlich die Epikutantestserie für Photoallergene überarbeitet und musste feststellen, dass die meisten dafür heute relevanten Allergene in Deutschland nicht als zugelassene Präparate erhältlich sind (21). Auch wenn inzwischen (nach wiederholten dringenden Warnungen betroffener Fachgesellschaften [22–25]) vom Paul-Ehrlich-Institut auf Herstellerantrag für seltene Testallergene immerhin eine deutliche Gebührenreduktion bei der Zulassung gewährt werden kann (26), wird diese Erleichterung nicht ausreichen, um kurzfristig die diagnostische Lücke zu schließen.

Es bleibt zudem die paradoxe Situation, dass dauerhaft im Körper verbleibende Implantate oder Tätowierungsfarben zulassungsrechtlich nicht als Arzneimittel betrachtet werden, wohl aber Epikutantestpräparate von Salbengrundlagen, die in kosmetischen Hautpflegeprodukten massenhaft verwendet werden. Wegen dieser Zulassungssituation werden routinemäßig nur noch „historische“ Epikutantestpräparate eingesetzt, obwohl sowohl im kosmetischen als auch im medizinischen und beruflichen Umfeld ständig neue klinisch relevante Allergene hinzukommen (2729).

Epikutantestungen mit nicht zugelassenen Substanzen sind zwar auch möglich, bedürfen aber besonderer Kenntnisse und Vorsichtsmaßnahmen, unterliegen ebenfalls den Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes und müssen nach § 67 Abs. 1 AMG der im jeweiligen Bundesland zuständigen Behörde extra angezeigt werden (12, 26).

Es ist einer zeitgemäßen Patientenversorgung sehr abträglich, dass bereits jetzt erhebliche Lücken bei der Erfassung allergischer Spättypallergien bestehen, die auch noch stetig größer werden. Bedenkt man, dass im Laufe des Lebens circa 8 % der erwachsenen Bevölkerung einmal an einem allergischen Kontaktekzem erkranken (1), ist dieser Zustand eigentlich untragbar. Die negativen Folgen für die Patienten können erheblich sein, wenn etwa ein nicht identifizierbares Allergen nicht gemieden oder ein Berufsallergen nicht nachgewiesen werden kann und dann angemessene versicherungsrechtliche Entschädigungen unterbleiben.

Fazit

  • Vor allem bei unklaren Ekzemen und Exanthemen sollte auch an allergische Spättypreaktionen gedacht werden.
  • Eine spezifische Anamnese und anamnesegeleitete Epikutantestung sind dann diagnostisch besonders wichtig.
  • Die (Neu-)Zulassung von Epikutantestpräparaten muss dringend vereinfacht werden, damit auch neue Allergene in der Routine erfasst werden können.

DOI: 10.3238/PersPneumo.2019.02.15.004

Prof. Dr. med. Jochen Brasch

Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie,
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

Interessenkonflikt: Prof. Brasch erhielt Vortragshonorare, Kongressgebühren- und Reisekostenerstattungen von der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und Klinische Immunologie e. V. (DGAKI).

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Akutes kontaktallergisches Ekzem der Kopfhaut, verursacht durch Haarfärbemittel. Foto: Prof. Dr. med. Jochen Brasch
Akutes kontaktallergisches Ekzem der Kopfhaut, verursacht durch Haarfärbemittel. Foto: Prof. Dr. med. Jochen Brasch
Abbildung 1
Akutes kontaktallergisches Ekzem der Kopfhaut, verursacht durch Haarfärbemittel. Foto: Prof. Dr. med. Jochen Brasch
Arzneimittelexanthem als Manifestation einer Spättypallergie. Foto: Prof. Dr. med. Jochen Brasch
Arzneimittelexanthem als Manifestation einer Spättypallergie. Foto: Prof. Dr. med. Jochen Brasch
Abbildung 2
Arzneimittelexanthem als Manifestation einer Spättypallergie. Foto: Prof. Dr. med. Jochen Brasch
Zweifach positive (++) Epikutantestreaktion mit Papulovesikeln auf erythematösem Grund und Streuung über das Testareal hinaus. Foto: Prof. Dr. med. Jochen Brasch
Zweifach positive (++) Epikutantestreaktion mit Papulovesikeln auf erythematösem Grund und Streuung über das Testareal hinaus. Foto: Prof. Dr. med. Jochen Brasch
Abbildung 3
Zweifach positive (++) Epikutantestreaktion mit Papulovesikeln auf erythematösem Grund und Streuung über das Testareal hinaus. Foto: Prof. Dr. med. Jochen Brasch
Reaktionsindex (RI) und Positivitätsrate (PR) von 15 ausgewählten Epikutantestallergenen*
Reaktionsindex (RI) und Positivitätsrate (PR) von 15 ausgewählten Epikutantestallergenen*
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