ArchivDeutsches Ärzteblatt7/2019Chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen: Januskinase-Hemmung gegen Colitis ulcerosa

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Chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen: Januskinase-Hemmung gegen Colitis ulcerosa

Dtsch Arztebl 2019; 116(7): A-323

Walter, Monika

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Mit Tofacitinib kann zum ersten Mal ein Januskinase-(JAK-)Inhibitor zur Behandlung der Colitis ulcerosa eingesetzt werden. In den Zulassungsstudien zeigte der orale Wirkstoff einen raschen und anhaltenden Effekt bei gutem Sicherheitsprofil.

Knapp 170 000 Menschen sind in Deutschland von einer Colitis ulcerosa (CU) betroffen – einer chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ung, die die Patienten erheblich belasten kann. Zwar stehen heute eine Reihe von Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, etwa 30 % der Patienten leiden trotzdem im Alltag unter Beschwerden. Hier könnte die Einführung von Tofacitinib zu einer Verbesserung beitragen: Im Juli 2018 wurde der erste und bisher einzige Januskinase-(JAK-)Inhibitor zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver CU zugelassen.

Tofacitinib ist indiziert bei Patienten, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben. Das Biologikum ist bereits zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen.

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Mehrere Zytokine gehemmt

Als JAK-Inhibitor wirkt Tofacitinib auf den JAK/STAT-(Signal transducer and activator of transcription-)Signalweg, und unterbricht eine Signalkaskade, die bei zytokinvermittelten Entzündungsprozessen eine Rolle spielt. Dabei werden gleichzeitig mehrere inflammatorische Zytokine gehemmt. „Als „small molecule“ bietet Tofacitinib den Vorteil, dass die Patienten keine Antikörper gegen den Wirkstoff bilden und so kein sekundärer Wirkverlust aufgrund dieser zu befürchten ist“, erklärte Prof. Dr. med. Raja Atreya, Medizinische Klinik I, Universität Erlangen-Nürnberg.

Die Zulassung von Tofacitinib in der Indikation Colitis ulcerosa beruht auf dem OCTAVE-Programm mit 3 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Phase-3-Studien sowie einer laufenden offenen Verlängerungsstudie. Endpunkte waren u. a. Mukosaheilung, klinisches Ansprechen, anhaltende Remission, anhaltende steroidfreie Remission sowie der Effekt auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität.

In den Studien OCTAVE Induction 1 und 2 konnte bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver CU eine symptomatische Verbesserung bereits ab Tag 3 gezeigt werden: Zu diesem Zeitpunkt zeigten signifikant mehr Patienten unter 10 mg Tofacitinib zweimal täglich (BID) eine Abnahme rektaler Blutungen als unter Placebo (14,4 % gegenüber 8,2 %; p < 0,05). Eine signifikante Abnahme der Stuhlfrequenz war bereits nach 7 Tagen bei signifikant mehr Patienten unter 10 mg Tofacitinib BID gegenüber Placebo zu beobachten (9,2 % gegenüber 2,3 %; p < 0,01).

Die Erhaltungsstudie OCTAVE Sustain zeigte, dass unter Tofacitinib unabhängig von einer TNF-Inhibitor-Vorbehandlung in den beiden Dosierungen (5 bzw. 10 mg Tofacitinib BID) mehr Patienten in den Wochen 24 und 52 eine anhaltende kortikosteroidfreie Remission erreichen konnten als unter Placebo.

Auswertungen der 3-jährigen offenen Phase-3-Verlängerungsstudie OCTAVE Open zeigten keine neuen Sicherheitssignale über 24 Monate. „Unter Tofacitinib zeigen sich ähnliche therapiebegleitende Ereignisse wie bei anderen immunmodulierenden Therapien. Bei bestimmten Risikopatientengruppen kann daher im Einzelfall eine Prüfung der Patientengeschichte und der Laborwertveränderung bei der Therapieentscheidung helfen, ob der Patient für eine Tofacitinib-Therapie infrage kommt“, erläuterte PD Dr. med. Jochen Klaus, Geschäftsführender Oberarzt am Universitätsklinikum Ulm.

Flexibles Therapiemanagement

OCTAVE Open demonstrierte schließlich, dass Tofacitinib eine flexible Dosierung ermöglicht – je nach Ansprechen der Patienten: In der mindestens 8-wöchigen Induktionsphase werden 10 mg Tofacitinib BID empfohlen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit 5 oder 10 mg BID. Bei Patienten, bei denen bis Woche 8 kein ausreichendes Ansprechen erreicht wird, kann die Initialdosis von 10 mg Tofacitinib BID um weitere 8 Wochen auf insgesamt 16 Wochen verlängert werden, gefolgt von 5 mg Tofacitinib BID als Erhaltungstherapie. Bei Tofacitinib kann auch auf das therapeutische „drug monitoring“ verzichtet werden. Monika Walter

Quelle: Pressegespräch „Tofacitinib (Xeljanz®): Ein neuer Weg in der Therapie von Colitis ulcerosa“, München, September 2018. Veranstalter: Pfizer Gastroenterology

1.
Fachinformation Xeljanz®, Stand: Juli 2018.
2.
Sandborn WJ, et al.: N Engl J Med 2017; 376 (18): 1723–36 CrossRef MEDLINE
3.
Hanauer S, et al.: Poster AGC 2017
1.Fachinformation Xeljanz®, Stand: Juli 2018.
2.Sandborn WJ, et al.: N Engl J Med 2017; 376 (18): 1723–36 CrossRef MEDLINE
3.Hanauer S, et al.: Poster AGC 2017

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