ArchivDeutsches Ärzteblatt8/2019Antihypertensiva: Verunsicherung durch potenziell gravierende Nebenwirkungen

MEDIZINREPORT

Antihypertensiva: Verunsicherung durch potenziell gravierende Nebenwirkungen

Dtsch Arztebl 2019; 116(8): A-366 / B-302 / C-298

Hausberg, Martin; Trenkwalder, Peter; Weisser, Burkhard; Krämer, Bernhard K.

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Die Publikationen zur Kanzerogenität von ACE-Hemmern und Hydrochlorothiazid (HCT) divergieren. Wie sind die vorliegenden Daten einzuordnen – auch im Hinblick auf ihre gesamte Wirkweise im menschlichen Organismus? Empfehlungen für die Praxis.

Basalzellkarzinome (Basaliome) entwickeln sich aus den basalen Schichten der Epidermis und der Haarfollikel. Bevorzugte Lokalisationen sind der Sonne ausgesetzte Gesichtsregionen wie Stirn, Nase oder Ohren. Foto: Your Photo Today
Basalzellkarzinome (Basaliome) entwickeln sich aus den basalen Schichten der Epidermis und der Haarfollikel. Bevorzugte Lokalisationen sind der Sonne ausgesetzte Gesichtsregionen wie Stirn, Nase oder Ohren. Foto: Your Photo Today

Nebenwirkungen von Antihypertensiva werden immer wieder publiziert. Aktuell steht die potenzielle Kanzerogenität von ACE-Hemmern und von Hydrochlorothiazid (HCT) im Fokus. Das Diuretikum wird meist als Kombinationspartner eingesetzt, wenn mit einem anderen Wirkstoff allein keine ausreichende Blutdrucksenkung zu erzielen ist. Hydrochlorothiazid ist einer der am häufigsten verordneten Wirkstoffe überhaupt. In 2017 waren es laut Arzneiverordnungsreport 312,4 Millionen Tagesdosen (1).

Eine Risikobewertung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) führte am 17. Oktober zur Publikation eines Rote-Hand-Briefes bezüglich aller HCT-haltigen Präparate (2). Darin wird gefordert, dass alle mit HCT behandelten Patienten

  • über ein Hautkrebsrisiko (Spinaliome und Basaliome) aufgeklärt werden müssen,
  • auf die Notwendigkeit von Sonnenschutzmaßnahmen hingewiesen werden müssen,
  • ihnen regelmäßige dermatologische Kontrolluntersuchungen empfohlen werden müssen und
  • verdächtige Läsionen auch biopsiert werden sollten.

Ein mögliches Absetzen beziehungsweise Umsetzen der Therapie mit HCT wird allerdings nur Patienten mit gesicherter Hautkrebserkrankung empfohlen.

Angesichts der entstandenen Verunsicherung hat die Task Force Wissenschaftliche Stellungnahmen und Leitlinien der Deutschen Hochdruckliga die Studienlage gesichtet. Danach sind wesentliche Grundlagen des Rote-Hand-Briefs 2 dänische Registerstudien, die auf nationalen Datenquellen (inklusive dänisches Krebs- und Verschreibungsregister) basieren. Diese belegen einen kumulativen dosisabhängigen Zusammenhang zwischen HCT und Nicht-Melanom-Hautkrebserkrankungen (Basaliomen und Spinaliomen). Demnach besteht ein signifikant erhöhtes Risiko für Nicht-Melanom-Hautkrebserkrankungen ab einer kumulativen Dosis von 50 g HCT; entsprechend der Einnahme von 25 mg/Tag HCT über 5,5 Jahre (3).

Photosensibilisierender Effekt

Bereits 2017 war basierend auf ähnlichen Datenquellen ein Zusammenhang zwischen kumulativer HCT-Exposition und Lippenkrebs beschrieben worden (4). Dabei handelt es sich um 2 Fall-Kontroll-Studien (Fälle von Hautkrebs, die mit je 20 bzw. 100 Kontrollen gematcht wurden). Als Mechanismus wird der photosensibilisierende Effekt von HCT postuliert.

Der Vollständigkeit halber sei auf eine weitere Studie, basierend auf dänische Registerdaten, hingewiesen, die bereits 2008 einen Zusammenhang zwischen Nicht-Melanom-Hautkrebs und kumulativer HCT-Exposition beschrieben hat (5). In dieser Beobachtung gab es allerdings auch Zusammenhänge zwischen dem Auftreten von Melanomen nach HCT- sowie Indapamid-Verschreibungen. Die Fallzahl war gering und das Verhältnis Fälle zu Kontrollen betrug 1:4.

Unseres Erachtens kann keine dieser Fall-Kontroll-Studien einen kausalen Zusammenhang zwischen Hautkrebs und HCT-Exposition beweisen, da es weder bei den Fällen noch bei den Kontrollen Daten zur Sonnenexposition gibt. Zudem müssen die Verschreibungen von HCT nicht der tatsächlichen Einnahme entsprechen. Problematisch ist auch, dass HCT in Dänemark fast ausschließlich nicht als antihypertensive Monotherapie verschrieben wird, sondern entweder in Kombination mit anderen Antihypertensiva oder kaliumsparenden Diuretika.

Dänische Registerdaten

Wenn die photosensibilisierende Wirkung der Assoziation zwischen HCT-Exposition und Hautkrebs zugrunde läge, müsste dies potenziell alle Diuretika (Thiazide, thiazidartige Diuretika, Schleifendiuretika sowie weitere Antihypertensiva) betreffen (6). Den dänischen Registerdaten zufolge war die Assoziation letztlich nur bei HCT signifikant, was aber möglicherweise darauf beruht, dass das Diuretikum die mit Abstand am häufigsten verordnete antihypertensive Substanz darstellte. Dies lässt vermuten, dass der absolute potenziell kanzerogene Effekt so gering ist, dass nur bei einer sehr, sehr hohen Fallzahl ein signifikanter Effekt darstellbar ist.

In der Untersuchung von Pedersen et al. (3) traten weniger als 1 900 Fälle von Basaliomen und weniger als 900 Fälle von Spinaliomen in einem 10-Jahres-Zeitraum bei Patienten mit einer hohen HCT-Exposition (kumulativ mindestens 50 g) auf, verglichen mit mehr als 63 000 beziehungsweise mehr als 6 800 Fällen bei Patienten ohne HCT-Exposition.

Problematisch ist auch die fehlende Reproduzierbarkeit der Assoziation zwischen HCT und kutanen Malignomen in anderen Ländern. Friedman et al. (7) konnten zwar an einem Kollektiv von Kaukasiern in Kalifornien eine Assoziation mit Lippenkarzinom belegen, allerdings nur für HCT in Kombination mit anderen Antihypertensiva (hier auch Triamteren), nicht für die HCT-Monotherapie. Es bestand keine eindeutige Dosis-Wirkungs-Beziehung.

Darüber hinaus beobachtete man eine Assoziation zwischen Nifedipin-Exposition und Lippenkarzinomen, hier insbesondere für die Nifedipin-Monotherapie. Auch in dieser Studie fehlen Daten zur Sonnenexposition.

Gandini et al. konnten in einer Metaanalyse zwar keine signifikante Beziehung zwischen HCT-Exposition und Hautkrebs finden, dafür aber zwischen der Einnahme von Kalziumantagonisten und Nicht-Melanom-Hautkrebs sowie von Betablockern und Melanomen (8).

Zusammenfassend ist die Assoziation zwischen HCT-Exposition und Hautkrebs aktuell schwer zu bewerten. Sollte ein kausaler Effekt bestehen, wäre dieser jedoch nur gering.

Demgegenüber belegt eine aktuelle Metaanalyse, dass eine 7/5 mmHg stärkere Blutdrucksenkung (134/76 vs. 141/8  mmHg) eine 14%ige relative Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse innerhalb von 3,8 Jahren bewirkt (9). In diesem Zeitraum traten trotz vergleichsweise guter Blutdruckkontrolle rund 2 500 kardiovaskuläre Ereignisse bei circa 45 000 Patienten auf, die in 19 verschiedenen Studien eingeschlossen waren. Somit sollte der Rote-Hand-Brief zu HCT auf keinen Fall zu einem Unterlassen notwendiger antihypertensiver Therapie führen.

In den aktuellen Hypertonie-Leitlinien von AHA (10) und ESC/ESH (11) kommt der antihypertensiven Kombinationstherapie eine große Bedeutung zu. Entsprechend den nun niedrigeren Zielwerten benötigt ein Großteil der Patienten eine antihypertensive Kombinationstherapie, die häufig als Initialtherapie empfohlen wird. Im Fall einer Dreifachkombination sind Diuretika unverzichtbar. Bei Zweifachkombination wird die Gabe von RAS-Blockern und Kalziumantagonisten oder Diuretika als gleichwertig eingestuft.

Die beschriebene HCT-Problematik könnte zu einer Bevorzugung der Kombination von RAS-Blockern und Kalziumantagonisten führen, was auch die Ergebnisse der ACCOMPLISH- (12) und COLM-Studien (13) bezüglich Effektivität beziehungsweise Sicherheit suggerieren. Der Austausch von HCT gegen andere Diuretika kann derzeit nicht empfohlen werden, da der vermeintliche Pathomechanismus der Photosensibilisierung letztlich alle Diuretika betrifft (14, 15).

Allerdings haben die thiazidartigen Diuretika Chlorthalidon und Indapamid einen stärkeren blutdrucksenkenden Effekt als HCT in der üblichen Dosierung (16), sodass bei unzureichender Blutdrucksenkung unter HCT ein Wechsel von HCT zu Chlorthalidon oder Indapamid erwogen werden sollte.

Ein genereller Wechsel von HCT zur Chlorthalidon oder Indapamid ist derzeit nicht umsetzbar, da es keine (für Chlorthalidon) oder nur wenige (für Indapamid) Kombinationspräparate gibt und die aktuellen Hypertonieleitlinien ESC/ESH (11) („single pill“ = höhere Adhärenz) dann nicht umgesetzt werden könnten.

Ende 2018 wurde aus Großbritannien eine Studie publiziert, wonach die mehr als 5-jährige Einnahme von ACE-Hemmern das Lungenkarzinomrisiko um 6 % erhöht (im Vergleich mit Patienten, die mit Thiaziden behandelt wurden) (17). Interessanterweise wurde eine ähnliche Assoziation auch bei Nichtrauchern gesehen. Allerdings sind die Daten der Studie schwer zu interpretieren. Zum einen mussten fast zwei Drittel der auswertbaren Hypertoniker ausgeschlossen werden, weil nur Daten über einen Zeitraum von weniger als 1 Jahr verfügbar waren. Zudem zielte die Studie auf einen Vergleich zwischen ACE-Hemmern und ARB, sodass Patienten ausgeschlossen wurden, die aus der Beobachtung vor Einführung der ARB ausschieden oder die nach deren Einführung nie die Medikation wechselten.

Gruppen ungleich verteilt

Es wird zwar auch ein Vergleich zwischen ACE-Hemmern und Thiazid-Diuretika gezogen, problematisch ist aber, dass die Behandlungsintensität (Patientenjahre) für die ACE-Hemmer wesentlich höher war als für ARB und Thiaziddiuretika. Auch waren die Gruppen in anderen Parametern ungleich verteilt: Die Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, waren älter, häufiger männlichen Geschlechts, seltener Nichtraucher, adipöser und hatten häufiger Alkoholprobleme. Alle diese Faktoren erhöhten ebenfalls statistisch das Lungenkarzinomrisiko, und es ist unklar, wie zuverlässig diese Einflussfaktoren in der Analyse eliminiert werden konnten.

Auch fehlen Daten über den sozioökonomischen Status der Patienten. In niedrigen Einkommensgruppen ist die Verschreibung von ACE-Hemmern auch in Großbritannien häufiger als von ARB; in dieser Population ist aber auch das Risiko von Lungenkarzinomen erhöht.

Kontroverse Diskussion

Weiterhin mag chronischer Husten unter ACE-Hemmern zu mehr Diagnostik und frühzeitigerer Detektion eines Lungenkarzinoms geführt haben. In jedem Fall wird das Krebsrisiko unter ACE-Hemmern und ARB kontrovers diskutiert. Yoon et al. haben keine Assoziation zwischen Krebsrisiko und Exposition gegenüber ACE-Hemmern und ARB festgestellt (18). Shen et al. (19) konnten in einer Metaanalyse mit fast 4 Millionen Patienten (Mindest-Follow-up 1 Jahr), davon circa 10 % mit ACE-Hemmer oder ARB behandelt, keinen negativen Effekt dieser Wirkstoffe auf Inzidenz oder Sterblichkeit durch Krebs feststellen.

Interessanterweise zeigten die eingeschlossenen Beobachtungsstudien sogar einen protektiven Effekt von ACE-Hemmern und ARB auf die Inzidenz von Lungenkarzinomen. Der Effekt schien umso stärker ausgeprägt, je länger die Exposition zu ACE-Hemmer oder ARB war (bis 15 % Risikoreduktion bei Exposition über mehr als 5 Jahre), diese Subanalyse verfehlte jedoch die statistische Signifikanz.

Im Gegensatz dazu zeigten Sipahi et al. (20) eine Assoziation zwischen ARB-Exposition und Krebsrisiko – im Wesentlichen basierend auf Daten von 5 randomisierten kontrollierten Studien, wobei Telmisartan der überwiegend eingesetzte ARB war. Interessanterweise schien das Krebsrisiko unter ARB im Vergleich zur ACE-Hemmer-Exposition erhöht – die Ergebnisse dieser Studie waren also gegensätzlich zu den Ergebnissen von Hicks et al.

Fujimoto et al. beobachteten hingegen ein generell reduziertes Krebsrisiko unter ARB-Exposition (21). Ebenso zeigten Busby et al. eine mäßig reduzierte Sterblichkeit an gastroösophagealen Karzinomen unter ARB-Exposition (22). Schließlich konnten Zhao et al. (23) keinerlei Assoziation zwischen ARB-Exposition und Krebsrisiko belegen, dies insbesondere auch im Vergleich zur ACE-Hemmer-Exposition. Daten von fast 150 000 Patienten aus 19 randomisierten klinischen Studien (mit mindestens 1 Jahr Follow-up) wurden in diese Analyse eingeschlossen.

Ein erhöhtes Krebsrisiko unter ACE-Hemmer oder ARB-Exposition ist pathophysiologisch schwer zu begründen. Im Gegensatz dazu ist Angiotensin II über verschiedene Mechanismen (Proliferation, Angiogenese und Inflammation) in der Tumorentstehung und -verbreitung beteiligt. Vermittelt werden die potenziell schädlichen Effekte sowohl über die Angiotensin-II-Typ-1- als auch -Typ-2-Rezeptoren (24). Im Tumorgewebe von Brustkrebs ist der Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor überexprimiert (25). Diese Überlegungen würden also eher für einen protektiven Effekt der RAS-Blockade auf die Tumorinzidenz sprechen.

Da die Datenlage derzeit kontrovers ist, zum anderen erhebliche protektive Effekte einer RAS-Blockade auf die kardiovaskuläre und renale Ereignisrate und Sterblichkeit in einer Vielzahl von Studien solide bewiesen worden ist, wäre es fatal, eine notwendige Therapie mit RAS-Inhibitoren wegen der Möglichkeit eines kanzerogenen Effektes zu beenden. Dieser protektive Effekt hat ein wesentlich höheres Gewicht als mögliche adverse Effekte (26).

Fazit

  • Die Verunsicherung bei der Verordnung von sehr häufig verwendeten Antihypertensiva wie ACE-Hemmer, ARB und HCT ist aus Beobachtungsstudien beziehungsweise Registern entstanden.
  • Derartige Register sind wichtig für die Pharmakovigilanz, da dadurch wichtige Hypothesen generiert werden können (27).
  • Registerdaten eignen sich jedoch nicht zum Beweis einer kausalen Beziehung, dies gelingt letztlich nur durch randomisierte, kontrollierte Studien.
  • Unseres Erachtens überwiegt somit der Nutzen einer Therapie mit ACE-Hemmern und Thiaziddiuretika das geringe onkogene Risiko deutlich.
  • Deshalb sollte die antihypertensive Behandlung mit diesen Medikamenten fortgeführt werden (28, 29).
  • Diese Empfehlung gilt für ACE-Hemmer uneingeschränkt und für Thiaziddiuretika mit der möglichen Einschränkung bereits aufgetretener Basaliome/Spinaliome.
  • Insgesamt sollte in Betracht gezogen werden, dass Antihypertensiva (insbesondere Diuretika und ACE-Hemmer) in zahlreichen placebokontrollierten Studien und Metaanalysen nicht nur kardiovaskuläre Ereignisse, sondern auch die Gesamtmortalität als härtesten Endpunkt signifikant gesenkt haben.

Prof. Dr. med. Martin Hausberg,
Medizinische Klinik I, Städtisches Klinikum Karlsruhe

Prof. Dr. med. Peter Trenkwalder,
Medizinische Klinik, Klinikum Starnberg

Prof. Dr. med. Burkhard Weisser,
Institut für Sportwissenschaft,
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel

Prof. Dr. med. Bernhard K. Krämer,
Medizinische Klinik, Universitätsklinikum
Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg

Interessenkonflikt: Prof. Hausberg erhielt Vortragshonorare von den Firmen Servier und Novartis. Prof. Trenkwalder erhielt Beraterhonorare von Servier und Daiichi-Sankyo. Prof. Weisser erhielt Vortragshonorare von UCB und Berlin-Chemie sowie Reisekosten- und Kongressgebührenerstattungen von Berlin-Chemie. Prof. Krämer erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag unterliegt nicht dem Peer-Review-Verfahren.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0819
oder über QR-Code.

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29.Deutsche Hochdruckliga e. V., Deutsche Gesellschaft für Hypertonie und Prävention: ACE-Hemmer und Lungenkrebs – ein Zusammenhang? Pressemeldung vom 31. Oktober 2018. https://www.hochdruckliga.de/pressemeldung/items/ace-hemmer-und-lungenkrebs-ein-zusammenhang.html (last accessed on 23 January 2019).

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