ArchivDeutsches Ärzteblatt8/2019Verunreinigungen in Antihypertonika: Grenzwerte für Nitrosamine in Sartanen festgelegt

MEDIZINREPORT

Verunreinigungen in Antihypertonika: Grenzwerte für Nitrosamine in Sartanen festgelegt

Dtsch Arztebl 2019; 116(8): A-364 / B-299 / C-302

Zylka-Menhorn, Vera

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Die europäische Arzneimittelbehörde EMA hat ihr Risikobewertungsverfahren zu den Blutdrucksenkern Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan und Valsartan abgeschlossen. Den Herstellern wird eine 2-jährige Übergangsfrist eingeräumt.

Pharmazeutische Unternehmer, die sartanhaltige Blutdruckmittel (Angiotensin-II-Rezeptorblocker) herstellen, müssen ihre Herstellungsverfahren überprüfen, um sicherzustellen, dass nitrosaminhaltige Verunreinigungen vermieden werden.

Den pharmazeutischen Unternehmen wird eine 2-jährige Übergangsfrist eingeräumt, um alle notwendigen Änderungen vorzunehmen. Während dieser Phase gelten zunächst strikte, vorübergehende Grenzwerte für NDMA (N-Nitrosodimethylamin) und NDEA (N-Nitrosodiethylamin) (siehe Tabelle). Nach Ablauf dieser Frist müssen die Unternehmen nachweisen, dass ihre sartanhaltigen Arzneimittel keine quantifizierbaren Mengen (< 0,03 ppm) an Nitrosaminen mehr aufweisen, bevor sie in der EU verwendet werden dürfen.

Vorübergehende Grenzwerte für NDMA- und NDEA-Verunreinigungen
Vorübergehende Grenzwerte für NDMA- und NDEA-Verunreinigungen
Tabelle
Vorübergehende Grenzwerte für NDMA- und NDEA-Verunreinigungen

Diese Empfehlungen folgen einem von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) durchgeführten Risikobewertungsverfahren, das die Wirkstoffe Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan und Valsartan einschloss. Für die überwiegende Mehrheit der sartanhaltigen Arzneimittel waren diese Verunreinigungen entweder nicht oder nur in sehr niedrigen Konzentrationen nachweisbar. Andere Sartane (wie Azilsartan, Eprosartan und Telmisartan) wurden in die europäische Überprüfung nicht einbezogen. Sie haben die kritische Struktur nicht.

Im Risikobewertungsverfahren wurde eine konservative Einschätzung zum möglichen Krebsrisiko zugrunde gelegt und man kam zu folgendem Schluss: Wenn 100 000 Patienten NDMA-verunreinigtes Valsartan von Zhejiang Huahai (Herstellungsstätte, bei der die höchsten Mengen an Verunreinigungen gefunden wurden) jeden Tag für 6 Jahre in der höchsten Dosis eingenommen hätten, könnte dies 22 zusätzliche Krebsfälle über die Lebenszeit dieser Patienten bewirken. Das Vorkommen von NDEA in diesen Arzneimitteln könnte zu 8 zusätzlichen Krebsfällen bei 100 000 Patienten führen, wenn sie das Medikament mit der höchsten täglichen Dosis über 4 Jahre eingenommen hätten (die Dauer von 6 und 4 Jahren bezieht sich auf die Zeit, in der NDMA und NDEA vermutlich in Valsartan von Zhejiang Huahai vorhanden war).

Die Grenzwerte basieren auf maximalen Tagesdosen, die aus Tierversuchen abgeleitet wurden: 96,0 ng für NDMA und 26,5 ng für NDEA. Teilt man diese Menge durch die maximale Tagesdosis für jeden Wirkstoff, ergibt sich der Grenzwert in Teilen pro Million (siehe Tabelle). Sie sind – verglichen mit dem Lebenszeitrisiko in der EU, an Krebs zu erkranken – als sehr niedrig einzustufen.

Inzwischen ist bekannt, dass sich diese Verunreinigungen bei der Herstellung von Sartanen mit einer bestimmten Ringstruktur (Tetrazolring) unter bestimmten Bedingungen und bei Verwendung bestimmter Lösungsmittel, Reagenzien und anderer Ausgangsstoffe bilden können. Für NDMA ist der entscheidende Schritt die Verwendung von Dimethylamin (DMA) in der Synthese, das die Verunreinigung in Gegenwart von Nitriten bildet, meist unter sauren Bedingungen. Ein ähnlicher Syntheseschritt – mit Diethylamin (DEA) – führt zur Entstehung von NDEA.

Darüber hinaus ist es möglich, dass in einigen Sartanen Verunreinigungen vorhanden waren, weil die Hersteller versehentlich kontaminierte Geräte oder Reagenzien im Herstellungsprozess eingesetzt hatten.

Die Überprüfung von valsartanhaltigen Arzneimitteln wurde von der Europäischen Kommission am 5. Juli 2018 gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG eingeleitet. Am 20. September 2018 wurde die Überprüfung auf Arzneimittel ausgedehnt, die Candesartan, Irbesartan, Losartan und Olmesartan enthalten. Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

Vorübergehende Grenzwerte für NDMA- und NDEA-Verunreinigungen
Vorübergehende Grenzwerte für NDMA- und NDEA-Verunreinigungen
Tabelle
Vorübergehende Grenzwerte für NDMA- und NDEA-Verunreinigungen

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