ArchivDeutsches Ärzteblatt8/2019Chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen: Gensignaturen und Signalwege

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Chronisch entzündliche Darm­er­krank­ungen: Gensignaturen und Signalwege

Dtsch Arztebl 2019; 116(8): A-375

Vetter, Christine

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Morbus Crohn und Colitis ulcerosa zeigen ein heterogenes klinisches Bild. Das kann bei der Therapieoptimierung helfen. Voraussetzung ist die Entwicklung von Biomarkern und Prädiktoren des Therapieansprechens. Und wohl auch eine Neudefinition der beiden Krankheitsbilder.

Die Behandlungsoptionen der chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen (CED) haben sich durch die Zulassung verschiedener Biologika erheblich erweitert; dennoch besteht Bedarf an innovativen Therapieansätzen. Zudem gibt es bislang kaum Entscheidungskriterien zu der Frage, wann welcher Patient welches Therapeutikum erhalten sollte. Das soll sich nach Vorstellung von Experten durch neue Strategien ändern.

„Die Behandlungsmöglichkeiten sind noch längst nicht optimal“, mahnte Prof. Dr. med. Claudio Fiocchi aus Cleveland. So gebe es noch viele Patienten, die auf die medikamentöse Therapie nicht befriedigend ansprechen, bei denen immer wieder das Behandlungsregime gewechselt werden muss und/oder Operationen unvermeidbar sind. Zwar nährt der Erfolg der Anti-TNF-Therapie die Hoffnung, durch immer ausgefeiltere Strategien gezielt Zytokine zu blockieren und in gestörte Signalwege einzugreifen, doch auch von solchen Neuerungen ist ein Durchbruch bei der Behandlung der CED nach Fiocchi kaum zu erwarten.

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Funktionelles Netzwerk im Blick

Bei der Suche nach neuen Strategien sollte man sich nicht auf einzelne Faktoren fokussieren, sondern das Augenmerk auf das funktionelle Netzwerk richten. Es muss aber auch versucht werden, im Einzelfall zu eruieren, welche Faktoren die Entzündungsprozesse initiieren und unterhalten. Lassen sich solche Biomarker identifizieren, können vermutlich effektivere Behandlungsstrategien entwickelt werden. „Solche prädiktive Strategien ebnen den Weg in die personalisierte Therapie bei chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen“, erläuterte Professor Dr. med. Silvio Danese aus Rozzano/Italien.

Sie ermöglichen nach Prof. Dr. med. Maria Dubinsky, New York, bereits in einem vergleichsweise frühen Krankheitsstadium das Abschätzen der Prognose des Patienten. Auch dies trägt zu einer personalisierten Behandlung bei. So wird man bei Anzeichen für einen aggressiven Krankheitsverlauf bereits frühzeitig eine Therapieintensivierung vornehmen, um Komplikationen abzuwenden. Gibt es hingegen Hinweise auf einen eher milden bis moderaten Verlauf, so ist in aller Regel eine Standardtherapie ausreichend und den Patienten kann eine intensivierte, oft nebenwirkungsreiche und auch kostenträchtige Behandlung erspart werden.

Komplexe Pathogenese

Wie komplex sich die Situation darstellt, machte in Mailand Prof. Dr. med. Vito Annese aus Dubai deutlich: „Wir kennen inzwischen mehr als 200 Kandidatengene, die an der Pathogenese der chronisch entzündlichen Darm­er­krank­ungen beteiligt sein können.“ Mit der Identifizierung solcher genetischer Marker sei es jedoch nicht getan. Es kommt laut Annese mehr noch auf die Gensignaturen in der Mukosa an und auf die Signalwege und Regelmechanismen, die von ihnen gesteuert werden. Diese haben bei den CED eine höhere Aussagekraft: „Anhand der genetischen Expressionsprofile können wir wahrscheinlich am ehesten vorhersagen, ob ein Patient zum Beispiel auf Biologika ansprechen wird oder nicht“, erklärte der Mediziner.

Neben der Genetik nehmen nach Fiocchi aber auch epigenetische Faktoren Einfluss sowie allgemeine Umweltfaktoren wie etwa die Zusammensetzung des Mikrobioms. Außerdem spielt die individuelle Ausprägung des Immunsystems wohl eine wesentliche Rolle bei der Pathogenese des Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa.

Im individuellen Fall können die einzelnen Faktoren von unterschiedlicher Bedeutung sein. Dabei ist laut Fiocchi weiter zu bedenken, dass sich die einzelnen Parameter gegenseitig beeinflussen, sodass auch das jeweilige „Interaktom“ zu berücksichtigen ist.

Werden die Zusammenhänge besser verstanden, dürfte dies zur Entwicklung neuer Therapiestrategien führen, die im Einzelfall dann entsprechend zielgerichtet eingesetzt werden können. Diese Ansätze sind aus Sicht des Internisten konsequent weiterzuverfolgen: „Dann erhalten wir wahrscheinlich schon in wenigen Jahren neue Therapieansätze, die zum Beispiel epigenetische Faktoren, die Ausprägung des Immunsystems sowie die Zusammensetzung des Mikrobioms nachhaltig modulieren und die CED-
Behandlung revolutionieren“, so Fiocchi.

Neudefinition

Damit dürfte eine Neudefinition des Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa anstehen, wobei eine Differenzierung nach dem klinischen Bild sowie der individuellen Pathogenese vorzunehmen ist. Es sind nach Fiocchi Subtypen der Erkrankung entsprechend der Klinik, der molekularen Subgruppe und der Ausprägung des funktionellen Netzwerks zu definieren. Christine Vetter

Quelle: Symposium 213 „Tailored Therapies for IBD: A Look into the Future” der Falk Foundation e.V. 2018 in Mailand.

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