ArchivDeutsches Ärzteblatt9/2019Orale Antikoagulation: Wenn Studienergebnisse und die reale Welt divergieren

MEDIZINREPORT

Orale Antikoagulation: Wenn Studienergebnisse und die reale Welt divergieren

Dtsch Arztebl 2019; 116(9): A-416 / B-344 / C-340

Eckert, Nadine

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Nach den Daten 3er deutscher Krankenkassen schneiden die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAKs) unter Alltagsbedingungen hinsichtlich Morbidität und Mortalität schlechter ab als die herkömmlichen Vitamin-K-Antagonisten. Wie sind diese Ergebnisse in der Praxis einzuordnen?

Ein Blutgerinnsel hat eine gute und eine schlechte Seite. Es stoppt Blutungen und verstopft Gefäße. Blutungsrisiken sind daher eine unausweichliche Gefahr von Gerinnungshemmern. Foto: vipman4/stock.adobe.com
Ein Blutgerinnsel hat eine gute und eine schlechte Seite. Es stoppt Blutungen und verstopft Gefäße. Blutungsrisiken sind daher eine unausweichliche Gefahr von Gerinnungshemmern. Foto: vipman4/stock.adobe.com

Randomisiert-kontrollierten Studien (RCTs) wird gerne vorgeworfen, sie würden eine Scheinwelt aufbauen, die mit dem echten Leben wenig zu tun habe. Den Gegenpol stellen Daten aus dem Versorgungsalltag dar, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Therapien unter Alltagsbedingungen untersuchen. Aber welche Konsequenzen hat es, wenn diese „Real-World“-Daten zu einem anderen Ergebnis kommen als die – häufig auch für die Zulassung relevanten – RCTs?

Seit 2011 stehen für die gerinnungshemmende Therapie von Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern zusätzlich zu den seit Jahrzehnten verfügbaren Vitamin-K-Antagonisten (VKA) die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAKs) zur Verfügung. In RCTs erwiesen sich die 4 zugelassenen DOAKs Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban durchgehend als mindestens ebenso oder sogar etwas besser wirksam und sicherer als eine dosisangepasste VKA-Therapie. Doch eine im Open-Access-Journal Pragmatic and Observational Research publizierte Studie (1) zeichnet ein anderes Bild.

Kein signifikanter Unterschied bei hämorrhagischem Schlaganfall

Basierend auf Daten 3er deutscher Krankenkassen berichten Sabrina Müller vom Institut für Pharmakoökonomie und Arzneimittellogistik der Universität Wismar und ihre Co-Autoren, dass DOAKs unter Real-World-Bedingungen offenbar doch schlechter abschneiden als VKA. Für die Studie wurden jeweils knapp 38 000 AOK-Versicherte mit Vorhofflimmern gematcht, die entweder mit einem DOAK oder einem VKA behandelt wurden. Nach einem Jahr Therapie waren in der mit DOAKs behandelten Gruppe im Vergleich zu den mit VKA behandelten Patienten signifikant mehr Patienten

  • gestorben (Incidence Rate Ratio [IRR] 1,22; 95-%-KI 1,17–1,28) oder
  • hatten einen ischämischen Schlaganfall (IRR 1,90; 95-%-KI: 1,69–2,15),
  • einen nicht spezifizierten Schlaganfall (IRR 2,04; 95-%-KI: 1,16–3,70),
  • eine transiente ischämische Attacke (IRR 1,52; 95-%-KI: 1,29–1,79),
  • einen Herzinfarkt (IRR 1,26; 95-%-KI: 1,10–1,45),
  • eine Arterienembolie (IRR 1,75; 95-%-KI: 1,32–2,32) oder
  • schwere Blutungen (IRR 1,92; 95-%-KI: 1,71–2,15) erlitten.

Ein erhöhtes Risiko war unter DOAK-Therapie auch für 3 kombinierte Endpunkte zu beobachten. Der hämorrhagische Schlaganfall war das einzige Outcome, für das kein signifikanter Unterschied zwischen DOAK- und VKA-Therapie zu beobachten war (0,94) (0,761,17). Die Hazard Ratios für die Zeit bis zu einem ersten Ereignis und 3 verschiedene Sensitivitätsanalysen bestätigten die überlegene Wirksamkeit und Sicherheit der VKA-Therapie in dieser Kohorte.

„Unsere Daten stehen nicht im Einklang mit den bekannten RCTs und auch der Mehrzahl der Beobachtungsstudien, die VKA und DOAKs bei Patienten mit Vorhofflimmern verglichen haben“, berichten die Studienautoren. Mögliche Gründe für diese Diskrepanz gebe es einige: Allen voran die Patientenpopulation, die sich in den RCTs meist drastisch von denen in der täglichen Praxis unterscheidet.

Fast einen Viertel der analysierten Patienten wäre die Teilnahme an RCTs aufgrund von Vorerkrankungen wie Endokarditis, Herzklappenerkrankungen, Herzklappenersatz, Lungenembolien, Thyreotoxikose oder vorangegangenen Eingriffen am Herzen verweigert worden. „Unsere Patienten mit Vorhofflimmern waren älter und kränker als die klinischen Studienpopulationen“, so die Autoren. Dies könnte die Ergebnisse beeinflusst haben, da die Sicherheit von DOAKs auch von der Zahl und Art der Begleitmedikamente abhängt, die ein Patient einnimmt.

Möglichst alle Einflussfaktoren kontrollieren

„Das ist ein absolut valider Punkt“, sagt Prof. Dr. med. Dierk Thomas, der am Universitätsklinikum Heidelberg den Bereich für Herzrhythmusstörungen leitet, auf Nachfrage. „In RCTs sind die Patienten bekanntermaßen recht uniform, das ist der Sinn der Sache.“ Denn nur wenn möglichst alle Einflussfaktoren kontrolliert werden, lässt sich letztlich spezifisch die Wirksamkeit und Sicherheit einer Substanz gegenüber einer anderen untersuchen. Real-World-Daten dagegen hätten ihren Charme darin, dass sie in relativ großen Populationen zeigen, wie eine Substanz in einem „echten“ Kollektiv abschneidet, das weniger reglementiert ist.

„Zeigt sich in einer solchen Real-World-Studie, dass bei der ein oder anderen Subgruppe, etwa einer Gruppe mit multiplen Komorbiditäten, eine andere Wirksamkeit und Sicherheit zu erwarten ist als in den Zulassungsstudien, dann müssen in dieser Population in der nachfolgenden Zeit prospektive RCTs unternommen werden, um diesen Punkt zu verifizieren oder auszuräumen“, betont Thomas. „Beobachtungsstudien liefern grundsätzlich nur Beobachtungen und können höchstens hypothesengenerierend sein.“ Hinzu kommt, dass die vorliegende Real-World-Studie auch mit den meisten anderen Beobachtungsstudien zur oralen Antikoagulation nicht konform geht.

Müller et al. schlussfolgern aus ihren Ergebnissen dennoch, dass „eine VKA-Therapie im Praxisalltag bei deutschen Vorhofflimmern-Patienten offenbar wirksamer und sicherer ist als eine DOAK-Therapie“. Thomas dagegen warnt davor, diese Beobachtungsstudie zum Anlass zu nehmen, um beispielsweise kränkere oder ältere Patienten nicht mehr mit DOAKs zu behandeln. Es sei nicht gewährleistet, dass die Patienten zu Behandlungsbeginn tatsächlich vergleichbar gewesen seien, auch ein Propensity-Score-Matching könne nicht alle möglichen verzerrenden Faktoren (Confounder) erfassen.

„Wir haben weiterhin eine sehr zuverlässige Studienevidenz aus RCTs, die statistisch sehr valide ist und zu Recht die Grundlage für Leitlinienempfehlungen der Fachgesellschaften bildet, resümiert der Heidelberger Kardiologe. Diese empfehlen, effektiv und sicher auf VKA eingestellte Patienten nicht zwangsläufig umzustellen, sofern es nicht deren Wunsch ist.

Bei Neueinstellungen sollten für das nichtvalvuläre Vorhofflimmern unter Berücksichtigung des individuellen Risikos für Thrombembolien (CHA2DS2-VASc Score) und möglicher Kontraindikationen aber präferenziell DOAKs zum Einsatz kommen. „Denn diese sind in der Einnahmepraxis angenehmer und es hat in Studien positive Signale bei der Reduktion von hämorrhagischen Schlaganfällen gegeben“, so Thomas. Nadine Eckert

Literatur

  1. Gardarsdottir H: Characterising the risk of major bleeding in patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation: noninterventional study of patients taking Direct Oral Anticoagulants in the EU. EU PE&PV Research Network. EUPAS Register Nr: 16014 vom 6. Februar 2019.

Direkte orale Antikoagulanzien: Risikounterschiede

Der Einsatz der 3 zur Schlaganfallprophylaxe zugelassenen direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) geht offenbar mit unterschiedlichen Blutungsrisiken einher. Zu diesem Ergebnis kommt eine von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) in Auftrag gegebene Beobachtungsstudie. Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban wurden als Alternative zu konventionellen oralen Antikoagulanzien (OAK) wie Phenprocoumon und Warfarin eingeführt. Ihr Vorteil ist der raschere Wirkungseintritt und fehlende Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und Nahrungsmitteln.

Die Blutungsrisiken treten aber womöglich unter den idealen Studienbedingungen nicht so deutlich hervor. Daher hat die EMA 2015 ein Team der Universität Utrecht beauftragt, dies durch Datenbankenanalysen zu untersuchen. Zunächst ging es um das Blutungsrisiko im klinischen Alltag. Hierzu wurden 4 Kohorten aus Dänemark, Deutschland, Großbritannien und Spanien mit 251 719 Patienten ausgewertet (Durchschnittsalter 75 Jahre).

Ergebnis: Nur in Dänemark war das Blutungsrisiko der DOAK mit 16 % weniger schweren Blutungen signifikant geringer als das der OAK (Hazard Ratio [HR]: 0,84; 95-%-Konfidenzintervall [KI]: 0,79–0,90). Ganz anders in Großbritannien, wo DOAK 13 % häufiger mit schweren Blutungen assoziiert waren (HR: 1,13; KI: 1,02–1,25). Gastrointestinale Blutungen traten unter Dabigatran statistisch signifikant um 48–67 % und unter Rivaroxaban um 30–50 % häufiger auf als unter OAK. Das bestätigten alle Datenanalysen, außer denen aus Dänemark. Unter Apixaban war das Risiko von gastrointestinalen Blutungen in Deutschland und Dänemark um 20 % niedriger als unter OAK. Für Spanien und Großbritannien wurde kein Unterschied gefunden. Intrakraniale Blutungen waren insgesamt selten und traten unter den 3 DOAK seltener auf als unter den OAK. Eine bemerkenswerte Ausnahme war Rivaroxaban in Großbritannien, wo es offenbar deutlich häufiger zu Hirnblutungen kam als unter OAK (HR: 2,37; KI:1,19–4,71). Die EMA prüft nun, ob es an der Patientenauswahl oder Therapiefehlern wie der offenbar weit verbreiten Missachtung von Kontraindikationen lag. rme

1.
Mueller S, Groth A, Spitzer SG, et al.: Real-world effectiveness and safety of oral anticoagulation strategies in atrial fibrillation: a cohort study based on a German claims dataset. Pragmatic and Observational Research 2018; 9: 1–10 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e1.
Gardarsdottir H: Characterising the risk of major bleeding in patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation: noninterventional study of patients taking Direct Oral Anticoagulants in the EU. EU PE&PV Research Network. EUPAS Register Nr: 16014 vom 6. Februar 2019.
1. Mueller S, Groth A, Spitzer SG, et al.: Real-world effectiveness and safety of oral anticoagulation strategies in atrial fibrillation: a cohort study based on a German claims dataset. Pragmatic and Observational Research 2018; 9: 1–10 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e1. Gardarsdottir H: Characterising the risk of major bleeding in patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation: noninterventional study of patients taking Direct Oral Anticoagulants in the EU. EU PE&PV Research Network. EUPAS Register Nr: 16014 vom 6. Februar 2019.

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