ArchivDeutsches Ärzteblatt9/2019Venetoclax mit Rituximab: Zeitlich begrenzte Option für die Zweitlinie bei CLL

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Venetoclax mit Rituximab: Zeitlich begrenzte Option für die Zweitlinie bei CLL

Dtsch Arztebl 2019; 116(9): A-426

Warpakowski, Andrea

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Seit Oktober können vorbehandelte Erwachsene mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (r/r CLL) eine chemotherapiefreie, auf 2 Jahre begrenzte Behandlung mit dem BCL-2-Inhibitor Venetoclax und dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab erhalten.

Die Zulassungserweiterung von Venetoclax (Venclyxto®) in Kombination mit Rituximab (VenR) für die Zweitlinie bei r/r CLL basiert auf den Ergebnissen der noch laufenden offenen randomisierten Phase-III-Studie MURANO (1). In dieser Studie hat VenR gegenüber dem bisherigen Standard der Chemoimmuntherapie Bendamustin plus Rituximab (BR) das Progressionsrisiko um 83 % gesenkt und das Gesamtüberleben verlängert.

Mit dieser Kombination könne erstmals eine chemotherapiefreie und vor allem zeitlich begrenzte Therapie bei vorbehandelten r/r CLL-Patienten in der Zweitlinie eingesetzt werden, verwies Prof. Clemens Wendtner, Köln, auf die neue Alternative zu einer Dauertherapie. Die zeitliche Begrenzung sei möglich, weil fast zwei Drittel (62,4 %) der Patienten, die mit VenR behandelt wurden, eine minimale Resterkrankung („minimal residual disease“, MRD) erreichten (vs. 13,3 % mit BR; Bestimmung des MRD-Status nach 9 Monaten).

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Signifikant längeres PFS

Eine MRD-Negativität liegt vor, wenn nach der Behandlung weniger als eine CLL-Zelle pro 10 000 weißen Blutkörperchen im Blut oder Knochenmark nachweisbar ist. Die hohe Rate an MRD-Negativität habe in der Studie lange angehalten, so Wendtner. Auch nach 18 Monaten hatte nach wie vor die Hälfte der Patienten aus dem VenR-Arm keine Resterkrankung mehr, aber nur 10 % der Patienten aus dem BR-Arm (1, 3).

In die Studie MURANO wurden 389 Patienten mit r/r CLL eingeschlossen, die zuvor 1–3 Vortherapien inklusive mindestens einer Chemoimmuntherapie erhalten hatten. Im Studienarm VenR erhielten 194 Patienten zunächst eine Aufdosierung von Venetoclax von 20 bis auf 400 mg täglich zur schrittweisen und kontrollierten Einleitung der Reduktion der Tumorlast.

Ab Woche 6 wurden sie zusätzlich mit Rituximab über 6 28-Tage-Zyklen 1-mal pro Monat i.v. (initiale Dosis 375 mg/m2, danach 500 mg/m2) behandelt. Die Therapie mit 400 mg Venetoclax wurde maximal 2 Jahre lang oder bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt. Im Vergleichsarm BR erhielten 195 Patienten Bendamustin 70 mg/m2 i.v. und Rituximab in gleicher Dosierung wie im Venetoclax-Arm an Tag 1 und 2 jedes der 6 28-Tage-Zyklen.

Zum Zeitpunkt der ersten Zwischenauswertung zeigte sich eine signifikante Überlegenheit von VenR gegenüber BR im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS), das durch den Prüfarzt beurteilt wurde: Nach einer medianen Beobachtungszeit von 23,8 Monaten war der Medianwert im VenR-Arm noch nicht erreicht, im BR-Arm lag er bei 17,0 Monaten (HR 0,17; p < 0,001) (1).

Zudem zeigte sich eine Verbesserung des PFS in allen untersuchten Subgruppen, darunter auch bei den schwer zu behandelnden Patienten mit 17p-Deletion (81,5 % VenR vs. 27,8 % BR; HR 0,13; 95-%-KI 0,05–0,29). Nach 2 Jahren waren unter VenR 84,9 % und unter BR lediglich 36,3 % der Patienten progressionsfrei, nach 3 Jahren waren es 71,4 % respektive 15,2 % (2).

Das Sicherheitsprofil von Venetoclax in der Studie MURANO habe dem bekannten Profil entsprochen, sagte Wendtner. Er verwies auf die höhere Rate an Neutropenien unter VenR im Vergleich zu BR (58 % vs. 39 %). Die Neutropenie sei jedoch mit Wachstumsfaktoren gut zu behandeln. Aufgrund der hohen und schnellen Wirksamkeit von Venetoclax könne es zu einem Tumorlysesyndrom kommen, dessen Risiko durch die einschleichende Dosierung und prophylaktische Maßnahmen wie ausreichende Flüssigkeitszufuhr gesenkt werden könne. In der MURANO-Studie trat ein Tumorlysesyndrom bei 3 Patienten aus dem VenR-Arm und bei 1 Patienten aus dem BR-Arm auf.

Dauertherapie schreckt ab

Mit der Studie MURANO sollte im ersten Schritt eine zeitlich begrenzte Therapie für alle vorbehandelten CLL-Patienten getestet werden, denn eine Dauertherapie schrecke viele Patienten ab, sagte Wendtner. Ob es sinnvoll sei, die Therapie mit VenR bei allen Patienten nach 2 Jahren zu beenden oder nur bei den Patienten mit MRD-Negativität, könne heutzutage noch nicht beantwortet werden. Andrea Warpakowski

Quelle: Pressekonferenz „Venetoclax-Kombination in der Zweitlinie: Erstmals CLL-Patienten chemotherapiefrei und zeitlich begrenzt behandeln“ am 15. November 2018 in Frankfurt/Main. Veranstalter: AbbVie Deutschland GmbH

1.
Seymour JF, et al.: N Engl J med 2018; 378 (12): 1107–20 CrossRef MEDLINE
2.
Fachinformation Venetoclax. Stand: Oktober 2018.
3.
Hillmen P, et al.: ASCO 2018; Oral #7508.
1.Seymour JF, et al.: N Engl J med 2018; 378 (12): 1107–20 CrossRef MEDLINE
2.Fachinformation Venetoclax. Stand: Oktober 2018.
3.Hillmen P, et al.: ASCO 2018; Oral #7508.

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