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ArchivDeutsches Ärzteblatt51-52/1999Rheumatologische Erkrankungen: Diagnosewege im Kindesalter

POLITIK: Medizinreport

Rheumatologische Erkrankungen: Diagnosewege im Kindesalter

Foeldvari, Ivan

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LNSLNS Die gezielte Bestimmung von Autoantikörpern ermöglicht eine schnelle Diagnose und ist außerdem kosteneffektiv.


Die Diagnose einer juvenilen "rheumatoiden" Arthritis kann bei Gelenkschwellungen, die länger als sechs Wochen bestehen, mit Hilfe von Antikörpern unterstützt werden. Weitere Gesichtspunkte der Diagnostik sind das Alter der Patienten und das Muster der betroffenen Gelenke.
Der Rheumafaktor (RF ) ist nur bei fünf Prozent aller kindlichen Arthritiden positiv. Diese Patienten sind bei Krankheitsbeginn meistens über zehn Jahre alt, haben eine polyartikuläre Erkrankung (mehr als fünf Gelenke in den ersten sechs Monaten des Krankheitsverlaufes), und häufig sind die kleinen Fingergelenke symmetrisch an beiden Händen betroffen. Diese Art von Gelenkbefall ist dem Muster ähnlich, das man bei der rheumatoiden Arthritis der Erwachsenen sieht. Der Krankheitsverlauf bei Patienten mit RF-positiver juveniler polyartikulärer rheumatoider Arthritis ist aggressiver, auf dem Röntgenbild der Gelenke sieht man häufig Erosionen der Gelenkflächen. Der klassische RF ist ein Antikörper der Klasse IgM, der gegen vier antigene Determinanten des Fc-Teils am IgG-Molekül gerichtet ist. RF wird als Suchtest durch einen Agglutinationstest bestimmt, in dem der RF mit IgGsensibilisierten Schaferythrozyten (Waaler-Rose-Test) oder Latexpartikeln (Latex-Agglutination) agglutiniert. RF-Positivität kann auch im Rahmen von Infektionen auftreten, weswegen ein positiver Befund nur bei passendem klinischem Bild auswertbar ist.
Bei den anderen "juvenilen Arthritiden" ist der RF negativ, daher lohnt sich hier keine Bestimmung. Die wichtigste Antikörperbestimmung bei diesen Arthritiden ist der antinukleäre Antikörper (ANA). ANA sind in bis zu 75 bis 85 Prozent bei oligoartikulären (weniger als fünf Gelenke betroffen in den ersten sechs Monaten des Krankheitsverlaufes) und in bis zu 40 bis 50 Prozent beim polyartikulären Typ positiv. Das Nichtvorhandensein von ANA schließt die Erkrankung nicht aus.
ANA ist ein Marker für eine eventuell auftretende Uveitis. Eine chronische Uveitis tritt bis zu 20 Prozent in der oligoartikulären und bis zu fünf Prozent in der polyartikulären RF-negativen Gruppe auf. Bei bis zu zehn Prozent kann eine Uveitis auch vor dem Auftreten der Arthritis vorkommen. Patienten mit Uveitis und oligoartikulärer Form sind in bis zu 85 Prozent ANA-positiv.
Drei Formen der juvenilen rheumatoiden Arthritis
Die oligoartikuläre JRA (Oligoarthritis Typ 1 früh) tritt am häufigsten bei Mädchen und im Alter von ein bis zwei Jahren auf. Es sind meistens die großen Gelenke befallen, typischerweise die Knie. Die RF-negative polyartikuläre JRA (Juvenile Polyarthritis sero-negativ) tritt am häufigsten im Alter von ein bis drei Jahren auf, kann aber auch später auftreten, charakteristischerweise sind hier die großen wie auch die peripheren kleinen Gelenke betroffen (Tabelle).
Außerdem existiert eine dritte Form der juvenilen rheumatoiden Arthritis, die systemische Form. Hier sind ANA und Rheumafaktor negativ. Am Anfang der Erkrankung dominieren die systemischen Symptome mit hohen Fieberspitzen (quotidianes Fiebermuster), Milz- und Lebervergrößerung und Leukozytose. Später geht diese Form häufiger in eine polyartikuläre Verlaufsform über (Tabelle).
In der Gruppe der Spondyloarthropathien tritt ANA nur bei einem Teil der Patienten mit psoriatischer Arthritis (9) auf. Bei allen anderen Spondyloarthropathien (8, 6) sind ANA und auch RF negativ. Diese Arthritiden unterscheiden sich von der JRA durch asymmetrische Beteiligung der peripheren kleinen Gelenke, teilweise mit diffuser Schwellung der Finger- oder Zehenglieder zwischen den Gelenken ("Wurstfinger") und durch Schmerzen am Ansatz der Sehnen (Enthesopathien). Typischerweise sind an den unteren Extremitäten die großen Gelenke befallen.
Bestimmung von ANA: ANA wird durch die Immunofluoreszenz-Methode bestimmt, wobei verschiedene Zellen als Substrat verwendet werden können. Am sensitivsten ist das System, wenn eine humane TumorzellLinie (HEp-2-Zellen) als Substrat benutzt wird. In diesem Fall sind 50 bis 70 Prozent der Seren ANA-positiv, verglichen mit 38 bis 66 Prozent, wenn man Leber- oder Nierengewebe von Maus oder Ratte als Substrat benutzt. Die Beurteilung des Immunfluoreszenz-Musters ist sehr subjektiv und spielt bei der Diagnosestellung für Arthritiden keine große Rolle. Wenn man den Verdacht hat, daß die Arthritis im Rahmen einer Kollagenose entstanden ist, kann man die nachfolgend beschriebenen spezifischen Tests vornehmen.
Kollagenosen und Vaskulitiden: Kollagenosen stellen ungefähr 20 Prozent der Patienten einer kinderrheumatologischen Sprechstunde dar. Am häufigsten tritt systemischer Lupus erythematodes (SLE) auf, wenn man von den akut auftretenden Vaskulitiden des Kindesalters, wie Kawasaki-Syndrom und HenochSchönlein-Purpura, absieht. Die Inzidenz für SLE wird auf zirka 0,5 pro 100 000 Kinder unter 14 Jahren und auf fünf pro 100 000 unter 24 Jahren geschätzt. Diese Erkrankung ist durch die Kriterien des American College of Rheumatology definiert (11).
Antigene stellen Zellkomponenten dar
Bei Verdacht auf SLE hilft es am meisten, anti-Doppelstrang-DNS-Antikörper (anti-dsDNS) zu bestimmen, da diese bei 95 Prozent der Patienten positiv sind. Es ist wichtig, die ANA-Spezifizität zu differenzieren, die sich in der Immunofluoreszenz durch die unterschiedlichen Muster auszeichnet. In der Praxis ist es effektiver, sofort die Antikörper gegen die einzelnen extrahierbaren nukleären Antigene (ENA) zu bestimmen. Diese Antigene stellen einzelne Komponenten des Zellkernes dar. Bei Lupus-Verdacht empfiehlt es sich, anti-SSA(Ro), anti SSA(La), anti-RNP und anti-Sm zu bestimmen. AntiScl70-, anti-Centromer- und die anti-Jo-1-Antikörper gehören ebenfalls in die Gruppe der ENA. Das Vorhandensein der einzelnen Antikörper kann helfen, Organbeteiligungen (zum Beispiel Nephritis, Parotitis) oder das Vorliegen von Untergruppen besser abschätzen zu können. Bei Lupus-Patienten ist es zudem unerläßlich, die anti-Cardiolipin-Antikörper (aCl) und das Lupus-Antikoagulans zu bestimmen. Im Rahmen der Erkrankung kann es nämlich zum Auftreten eines sekundären Antiphospholipidsyndroms (1) kommen, das sich meistens durch arterielle oder venöse Thrombosen auszeichnet. In der pädiatrischen SLEPopulation sind ungefähr 40 bis 80 Prozent der Patienten aCl-positiv, und ungefähr zehn Prozent entwickeln eine Thrombose. Interessanterweise ist der Rheumafaktor bei SLE häufig positiv (Grafik).
Mixed Connective Tissue Disease (MCTD) ist eine Untergruppe der Kollagenosen, die sich klinisch dadurch auszeichnet, daß eine Überlappung der Symptome von SLE, Dermatomyositis, Sklerodermie und rheumatoider Arthritis besteht. Bei diesen Patienten ist der anti-RNP-Antikörper hochtitrig positiv (Grafik).
Die Dermatomyositis im Kindes- und Jugendalter hat eine Inzidenz von zirka eine pro 100 000. Die Diagnose wird aufgrund des klinischen Bildes gestellt. Anti-dsDNA und Rheumafaktor sind immer negativ. ANAPositivität ist bei zehn bis 80 Prozent der Patienten beschrieben. Es wurden auch spezifische extrahierbare nukleäre Antigene festgestellt (anti-Jo-1-, anti-Ku-, anti-PM-1-Antikörper). Die Bestimmung dieser Antikörper ist in der klinischen Praxis nicht nötig. Diese Antikörper treten häufig bei Polymyositis auf, die im Kindesalter extrem selten ist. Die Sklerodermie tritt in zwei Formen auf, lokalisiert und systemisch. Für das Kindesalter liegen keine genauen Daten zur Inzidenz und Prävalenz vor. Bei der lokalisierten Form ist ANA bei 37 bis 67 Prozent der Patienten positiv. ENA, Rheumafaktor und anti-dsDNS sind negativ. Bei der systemischen Form (10), die sich durch die typische Hautbeteiligung (am häufigsten proximal der Fingergrundgelenke beginnend, symmetrisch beide Extremitäten betreffend) klar von der lokalen Form unterscheidet, ist ANA in bis zu 95 Prozent positiv. ENA-s, anti-Scl70- und anti-Centromer-Antikörper können ebenfalls positiv sein. Das Vorhandensein von anti-Centromer-Antikörpern weist auf das CREST-Syndrom hin (Calcinosis, RaynaudPhenomenon, Ösophagus-Dysmotilität, Teleangiekatasien, Sklerodaktilie). Diese Erkrankung tritt im Kindesalter sehr selten auf. Anti-Scl70-Antikörper wurden bei Erwachsenen mit schweren Verläufen beschrieben. Das Vorhandensein von Anti-Scl70- schließt meistens dasjenige von Anti-Centromer-Antikörpern aus .
Vaskulitiden im Kindesalter sind - abgesehen vom Kawasaki-Syndrom und der Henoch-Schönlein-Purpura - sehr selten. Bei den zuletzt genannten Vaskulitiden wird die Diagnose aufgrund des klinischen Bildes gestellt. Beim Kawasaki-Syndrom können Antikörper gegen neutrophile Granulozyten (ANCA) auftreten. Diese Antikörper zeigen in den Immunofluoreszenzen drei verschiedene Muster: perinukleäre (p-ANCA), zytoplasmatische (c-ANCA) oder "Schneegestöber" (x-ANCA). Diese unterschiedlichen Muster können bei der Differenzierung von Wegenerscher Granulomatose (cANCApositiv), Polyarteriitis nodosa (p-ANCA-, c-ANCA-positiv) und mikroskopischer Polyarteriitis nodosa (pANCA) helfen. Diese Antikörper haben eine unterschiedlich hohe Sensitivität und Spezifizität für die einzelnen Krankheitsbilder. Bei den Vaskulitiden kann meistens die endgültige Diagnose nur auf Grund des histologischen Befundes und/oder eindeutigen angiographischen Befundes getroffen werden. Die Antikörperdiagnostik kann nur helfen, einen diagnostischen Verdacht zu erhärten. ANA-Positivität ohne Erkrankungszeichen: Niedrigtitrige ANA-Positivität (< 1 : 320) kann in bis zu fünf Prozent in der gesunden Normalpopulation auftreten - zum Beispiel im Rahmen von Infektionen. Ist ein Kind ANA-positiv, das wegen muskuloskeletaler Beschwerden in die Spezialsprechstunde kommt, dort aber kein Hinweis auf eine kinderrheumatologische Erkrankung gefunden wird, dann muß die ANA-Bestimmung nicht wiederholt werden. Zu diesem Ergebnis gelangen zwei Follow-up-Studien (3, 4). Bestimmung von anti-dsDNS: Anti-dsDNS kann mit verschiedenen Methoden bestimmt werden. Bei der Methode nach Farr (Radioimmunassay; es wird radioaktiv markierte DNS durch das Vorhandensein von Antikörpern gefällt, dann die Radioaktivität des Präzipitats gemessen) wird spezifisch anti-dsDNS mit hoher Affinität gemessen. Diese Methode gibt die Menge der Antikörper in IU/ml an, wobei meistens ein Wert > 10 IU/ml als positiv gilt. Die Farr-Methode ist am spezifischsten für anti-dsDNS, aber sie erkennt Antikörper mit niedriger Affinität nicht.
Häufig falsch-positives Ergebnis
Mit dem ELISA kann man anti-dsDNS ebenfalls bestimmen. Diese Methode ist am sensitivsten, weil sie auch Antiköper mit niedriger Affinität erkennt, aber sie zeigt häufig ein falsch-positives Ergebnis. Den ELISA kann man am besten zu Verlaufskontrollen bei einem schon diagnostizierten SLE-Patienten benutzen, wenn schon bekannt ist, daß anti-dsDNS vorliegt.
In einigen Fällen tritt - bedingt durch das Vorhandensein von single strand DNA im Meßsystem - eine Besonderheit auf: Immunofluoreszenz für ANA ist negativ, und trotzdem wird eine Positivität für anti-dsDNS gefunden. In diesen Fällen hilft die Bestimmung mittels der Immunofluoreszenz von Critihidia luciliae. Diese apathogenen Hämoflagellaten enthalten zirkuläre Doppelstrang-DNS und zeigen nur anti-dsDNS an, während Antikörper, die mit Einzelstrang-DNS reagieren, keine Immunofluoreszenz zeigen.
Bestimmung von ENA: Die meisten ENA-positiven Seren ergeben eine Positivität bei der ANAImmunofluoreszenz mit Ausnahme von anti-SSA(-Ro)- und anti-Jo1-positiven Seren. ENA kann durch verschiedene Methoden bestimmt werden. Heutzutage stehen ELISA-Methoden zur Bestimmung der einzelnen Antikörper zur Verfügung. Die ELISA-Methode ist am spezifischsten und sensitivsten, ist aber vom Vorhandensein von gereinigtem Antigen abhängig. Man kann diese Antikörper auch mit dem Western Blot bestimmen, der allerdings nicht überall routinemäßig ausgeführt wird. Früher wurde Immundiffusion nach Ouchterlony oder die Gegenstromelektrophorese benutzt. In beiden Methoden waren die Rohextrakte schlecht standardisiert und die Methoden weniger empfindlich als der ELISA, wobei die Gegenstromelektrophorese sensitiver war.
Bestimmung von aCl: aCl wird mit ELISA-Kits bestimmt. Die neueren Kits sind standardisiert, so daß sie b2Glykoprotein enthalten müssen. In einigen Laboratorien wird nicht nur Cardiolipin auf der ELISA-Platte fixiert, sondern ein Gemisch von negativ geladenen Phospholipiden. Bei diesen Tests ist ein größerer Anteil der Seren positiv. Bei Verdacht auf Antiphospholipid-Syndrom kann es durchaus hilfreich sein, den Antikörpernachweis durch verschiedene Ansätze zu versuchen. Ein weiterer Schritt ist die Bestimmung des Lupus-Antikoagulans. Dieser wird im Rahmen einer Blutgerinnungsuntersuchung (partielle Thromboplastinzeit, PTT) bestimmt, wobei ein spezifisches Substrat benutzt werden muß. Beim Vorhandensein von Lupus-Antikoagulans kann man die Verlängerung der partiellen Thromboplastinzeit mit normalem Kontrollplasma nicht normalisieren.
Fluoreszenzmuster: Zur Bestimmung von ANCA werden zwei Methoden angewandt. Zum Screening eignet sich die Immunofluoreszenz an äthanol-fixierten frisch gewonnenen Blutleukozyten mit unterschiedlichen Fluoreszenzmustern: perinukleär (p-ANCA) und zytoplasmatisch (c-ANCA). Hochtitrige ANA und auch antimitochondriale Antikörper können diese Immunfluoreszenz beeinflussen.
Im ELISA werden die affinitäts-gereinigten Proteine präsentiert, weswegen diese Methode spezifischer und sensitiver ist. Sie wird zunehmend häufiger benutzt, da sie auch eine Quantifizierung ermöglicht. Gegenwärtig wird sie erst beim Vorliegen eines positiven Immunofluoreszenzergebnisses angewandt.


Anschrift des Verfassers
Dr. med. Ivan Foeldvari
Universitäts-Krankenhaus Eppendorf
Kinderklinik, Kinderrheumatologische Sprechstunde Martinistraße 52, 20246 Hamburg
E-Mail: foeldvari@uke.uni-hamburg.de

Tabelle
Charakterisierung der Formen von juveniler rheumatoider Arthritis
Polyartikulär Oligoartikulär Systemisch
Häufigkeit 40 % 50 % 10 %
Anzahl der betroffenen
Gelenke >5 <4 unterschiedlich
Geschlechtsverhältnis (w/m) 3 : 1 5 : 1 1 : 1
Alter zum Zeitpunkt der
Erkrankung < 16 Jahren frühe Kindheit < 16 Jahren
Altersgipfel der Erkrankung zwischen zwischen keine
1-3 Jahre 1-2 Jahre
Uveitis 5 % 20 % selten
Häufigkeit von Positivität
RF 10 % selten selten
ANA 40-50 % 75-85 % 10 %


Antikörper-Diagnostik bei Verdacht auf eine Kollagenose im Kindes- und Jugendalter

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