ArchivDeutsches Ärzteblatt12/2019Onkologie: Studienendpunkte in der Kritik

MEDIZINREPORT

Onkologie: Studienendpunkte in der Kritik

Dtsch Arztebl 2019; 116(12): A-580 / B-472 / C-464

Siegmund-Schultze, Nicola

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Klinische Studien sollten patientenrelevante Erkenntnisse bringen. Zunehmend wird in Studien das progressionsfreie Überleben als primärer Endpunkt gewählt, nicht das Gesamtüberleben. Ist aber ein längeres progressionsfreies Überleben relevant, wenn sich die Lebensqualität nicht verbessert?

Tumorzellen kurz nach der Teilung. Foto: Science Photo Library/Pasieka, Alfred
Tumorzellen kurz nach der Teilung. Foto: Science Photo Library/Pasieka, Alfred

Ursprünglich ist das progressionsfreie Überleben (PFS) als Maß verwendet worden, um aus frühen klinischen Studien erste Hinweise auf eine mögliche Wirksamkeit oder auch fehlende Effektivität einer neuen Therapie zu erhalten. Änderungen des Gesamtüberlebens waren entscheidend für die Frage, ob die Behandlung wirkt.

Bei der Erforschung von vielen neuen Krebsarzneimitteln oder von neuen Anwendungsformen erfolgt die Selektion der Studienpopulationen heute häufiger als früher zusätzlich zu klinischen Kriterien und Tumorhistologie auf Basis molekularbiologischer Biomarker. Dies soll die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass Patienten auf die Studientherapie ansprechen.

Längere Beobachtung und mehr Probanden für Gesamtüberleben

In den vergangenen Jahren hat dabei das PFS zunehmend das Gesamüberleben (OS) als primären Endpunkt in prospektiv randomisierten Studien mit neuen Behandlungsformen abgelöst. Denn einen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen Therapie- und Kontrollgruppen nachzuweisen, ist oft aufwendiger als eine Differenz im PFS: Das OS als Endpunkt erfordert im Allgemeinen längere Beobachtungszeiten, größere Studiengruppen und damit höhere Kosten für die klinische Prüfung als beim PFS als primärem Endpunkt.

Begründet wird die Wahl des PFS mit der Annahme, es sei ein Surrogatmarker für das Gesamtüberleben. Die zweite Annahme: Selbst wenn sich nur das PFS verlängert und nicht das Gesamtüberleben, erhöht sich doch die Lebensqualität der Patienten, sodass sich schon über eine Verlängerung des PFS eine patientenrelevante Effektivität nachweisen lasse. Diese zweite Annahme ist in einer großen Metaanalyse von 38 randomisierten Studien aus den Jahren 2000–2016 überprüft worden.

Ausgewählt wurden prospektiv randomisierte Studien aus der Onkologie, in denen das progressionsfreie Überleben und die gesundheitsbezogene Lebensqualität Endpunkte waren. Die Lebensqualität wurde über verschiedene Scores für globale, physische und emotionale Lebensqualität erfasst. Ob es eine Assoziation zwischen PFS und Lebensqualität gibt, wurde durch Vergleich der monatlichen Veränderungen beider Parameter untersucht.

An den 38 Studien hatten insgesamt 13 979 Krebspatienten (12 Tumorentitäten) teilgenommen. Meist hatten sie einen soliden Tumor, es gab aber auch hämatologische Malignome wie das multiple Myelom. Das Ergebnis: Eine statistisch signifikante Assoziation zwischen einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens mit einer Verbesserung der Lebensqualität ließ sich nicht nachweisen, zumindest nicht in den Follow-up-Zeiträumen der Studien von 6–20 Monaten.

Diese große Metaanalyse bestätigt nach Meinung der Autoren schon früher geäußerte Zweifel, ob sich mit einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens im Allgemeinen auch die Lebensqualität erhöht. Wenn das Gesamtüberleben kein primärer Endpunkt einer onkologischen Studie sei, sollte möglichst eine Verbesserung der Lebensqualität direkt über einen relevanten Zeitraum nachgewiesen werden, um den Nutzen der Therapie für den Patienten abzuschätzen.

„Der Begriff ‚Health-Related Quality of Life‘ (HRQoL) wird gerne wie selbstverständlich allübergreifend benutzt“, kommentiert Prof. Dr. med. Diana Lüftner, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité Berlin Campus Benjamin Franklin.

Messinstrumente differenzieren nicht zwischen Therapielinien

„Die Messinstrumente wurden für eine bestimmte Tumorerkrankung entwickelt, sie trennen aber nicht regelhaft zwischen adjuvanter und metastasierter Situation und keinesfalls zwischen verschiedenen Therapielinien oder unterschiedlich invasiven Behandlungsverfahren.“

Das progressionsfreie Überleben werde mit bildgebenden Verfahren und/oder Laborparametern bestimmt. Gemessen würden die Verlängerung der medianen progressionsfreien Überlebenszeit und Hazard Ratios (HRs) angegeben. „Über Jahrzehnte wurden HRs zwischen 0,7 und 0,8 im Vergleich zum gültigen Standard erreicht und auch als wertvoll erachtet“, so Lüftner. „In den letzten Jahren sehen wir nun auch HRs für das PFS von < 0,5–0,2 und werten diese von klinischer Seite als patientenrelevant. Das PFS kann nunmehr im Einzelfall auf Jahre verlängert werden.“

Der aktuelle Review habe zwar keinen klaren Zusammenhang zwischen PFS und Lebensqualitätsverbesserung feststellen können. Allerdings habe die Analyse einige Schwächen. So gebe es eine große Heterogenität der Populationen in den ausgewählten Studien: Die Fallzahlen reichten von 40 bis zu 1 248 Teilnehmern und die Therapielinien waren unterschiedlich.

Außerdem gab es Entitäten mit hoher Symptomlast wie das fortgeschrittene Pankreaskarzinom oder mit eher geringer bis moderater Krankheitssymptomatik wie das metastasierte Mammakarzinom in Erstlinienchemotherapie.

Und dann seien invasive Modalitäten wie intraperitoneale Chemotherapie mit oralen, zielgerichteten Behandlungen zusammengefasst worden. „Die endokrine Therapie des Mammakarzinoms ist gar nicht berücksichtigt, auch nicht die Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom. In beiden Situationen wurden in den letzten Jahren die besten Daten zum PFS erhoben“, so Lüftner.

Lebensqualität wird eher bei hoher Symptomlast verbessert

„Will man eine verlässliche Aussage zur Korrelation von PFS und Lebensqualitätsverbesserung treffen, ist dies nur möglich, wenn Studien zu nur einer Tumorentität und Therapiemodalität zusammengefasst werden“, so die Onkologin. „Anderenfalls gibt es zu große Verzerrungen. Beim metastasierten Mammakarzinom zum Beispiel ist die Symptomlast bei Erstdiagnose der Fernmetastasierung und endokriner Behandlung weder durch die Erkrankung, noch durch ihre Therapie sehr groß. Ein Unterschied der Lebensqualität ist damit schwer zu erreichen und auch mit den üblichen Instrumenten kaum festzustellen.“

Das deutsche Register für das fortgeschrittene Mammakarzinom „Praegnant“ habe zum Beispiel die Progression mit einer Verschlechterung der Lebensqualität statistisch signifikant assoziieren können (2), da stark vorbehandelte Patientinnen relevant vertreten seien.

Messzeitpunkte dem Ansprechverhalten anpassen

„Zuletzt steht und fällt die Lebensqualitätsevaluation mit dem Zeitpunkt der Messung“, meint Lüftner. „Moderne, zielgerichtete Therapien zeichnen sich häufig durch eine rasche Symptomlinderung aus, in ihrer Extremform als der ‚Lazarus-Effekt‘ bekannt: Hoch symptomatische, fast schon ‚verloren‘ geglaubte Patientinnen werden unerwartet rasch wieder mobil.“

Dieser größtmögliche Unterschied könne den Beurteilungsintervallen entgehen und werde möglicherweise bei späteren Evaluationszeitpunkten, wenn sich Patienten an ihren verbesserten Zustand bereits gewöhnt haben, nicht mehr gleichermaßen berichtet.

„Lebensqualitätsmessung kann nur dann erfolgreich sein, wenn sie auf Tumorart, Therapiemodalität und Therapielinie abgestimmt ist“, meint Lüftner. „Die Messzeitpunkte sollten dem Ansprechverhalten angepasst sein, was in frühen Phase-3-Studien sehr schwierig erscheint. Solange dies nicht umgesetzt wird, muss das Gesamtüberleben in Studien mit hoher Fallzahl und damit ausreichend rasch erreichtem, primärem Endpunkt erfasst werden.“

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Viele Phase-3-Studien ohne klinisch relevanten Effekt

Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) hat vor einigen Jahren einen Vorschlag gemacht, welche Endpunkte in Phase-3-Studien mit Patienten, die wegen eines metastasierten Karzinoms eine systemische Erstlinientherapie erhalten, als klinisch relevant eingestuft und angestrebt werden sollten (3). Generell sei ein Vorteil im Gesamtüberleben (OS) als primärer Endpunkt dem häufig verwendeten progressionsfreien Überleben (PFS) vorzuziehen, so der Konsens. Anzustreben sei eine Hazard Ratio für den Tod (Prüf- versus Standardtherapie) von ≤ 0,8 binnen 2,5–6 Monaten bei fortgeschrittenen oder metastasierten Malignomen, also eine Verminderung für die Wahrscheinlichkeit zu sterben um relativ 20 %. Als sekundäre Endpunkte schlugen die Forscher eine Verbesserung der medianen Einjahresüberlebensrate – je nach Tumorentität – um 9–15 %--Punkte vor und des medianen PFS um 3–5 Monate. Empfohlen wurde auch eine serielle Evaluation der Lebensqualität. Die Empfehlungen waren beispielhaft für Pankreas-, Lungen-, Mamma- und Kolonkarzinome erarbeitet worden.

Nun ergibt eine Analyse von 213 prospektiv randomisierten Phase-3-Studien aus den Jahren 2005–2015 mit zielgerichteten Substanzen und Immuntherapien bei Patienten mit metastasierten soliden Tumoren: Lediglich 39 %, nämlich 83 von 213 Studien, erreichten eine statistische Signifikanz beim primären Endpunkt (4). 53 dieser Studien hatten den primären Endpunkt PFS (56 % der insgesamt 95 PFS-Studien) und 30 Studien den primären Endpunkt Gesamtüberleben (25 % der insgesamt 118 OS-Studien). In jeder vierten von diesen 30 Studien, die beim primären Endpunkt OS eine signifikante Differenz zur Kontrollgruppe aufwiesen, war diese Differenz nach den ASCO-Kriterien klinisch nicht relevant (7/30; 23 %). Viele Studien seien schon von ihrem Design auf zu kleine Effektstärken in diesen Endpunken ausgelegt, so das Fazit der Forscher.

Nach wie vor aber gelten Studien als sinnvoll mit dem Ziel, die Nichtunterlegenheit anstelle eines Überlebensvorteils zu belegen, wenn eine signifikant geringere Toxizität nachgewiesen wird (3). Ein vergleichsweise neuer Endpunkt ist die Zeit bis zur nächsten Therapie (TTNT). Eine signifikante Verlängerung der TTNT kann einer Verbesserung des Gesamtüberlebens vorangehen, die erst später erkennbar wird. Auch die Analyse mehrerer Endpunkte ermöglicht nach Meinung von Onkologen häufig einzuschätzen, ob eine Behandlung wirksam ist.

1.
Kovic B, Jin X, Kenned SA, et al.: Evaluating progression-free survival as a surrogate outcome for health-related quality of life in oncology. A systematic review and quantitative analysis. JAMA Intern Med 2018; 178: 1586–96 CrossRef MEDLINE
2.
Müller V, Nabieva N, Häberle L, et al.: Impact of disease progression on health-related quality of life in patients with metastatic breast cancer in the PRAEGNANT breast cancer registry. Breast 2018; 37: 154–60 CrossRef MEDLINE
3.
American Society of Clinical Oncology Perspective: raising the bar for clinical trials by defining clinically meaningful outcomes. JCO 2014; 1: 1277–81 CrossRef MEDLINE
4.
Lawrence NJ, Roncolato F, Martin A, et al.: Effect sizes hypothesised and observed in contemporary phase III trials of targeted and immunological therapy for advanced cancer. JNCI Cancer Spectrum 2018; 2: pky037.
1. Kovic B, Jin X, Kenned SA, et al.: Evaluating progression-free survival as a surrogate outcome for health-related quality of life in oncology. A systematic review and quantitative analysis. JAMA Intern Med 2018; 178: 1586–96 CrossRef MEDLINE
2.Müller V, Nabieva N, Häberle L, et al.: Impact of disease progression on health-related quality of life in patients with metastatic breast cancer in the PRAEGNANT breast cancer registry. Breast 2018; 37: 154–60 CrossRef MEDLINE
3.American Society of Clinical Oncology Perspective: raising the bar for clinical trials by defining clinically meaningful outcomes. JCO 2014; 1: 1277–81 CrossRef MEDLINE
4.Lawrence NJ, Roncolato F, Martin A, et al.: Effect sizes hypothesised and observed in contemporary phase III trials of targeted and immunological therapy for advanced cancer. JNCI Cancer Spectrum 2018; 2: pky037.

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