ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenKardiologie 1/2019Interventionelle Mitralklappentherapie: Niedrige Komplikationsraten

Supplement: Perspektiven der Kardiologie

Interventionelle Mitralklappentherapie: Niedrige Komplikationsraten

Dtsch Arztebl 2019; 116(15): [38]; DOI: 10.3238/PersKardio.2019.04.12.08

von Bardeleben, Ralph Stephan; Keller, Karsten; Münzel, Thomas

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Neue Studien aus Frankreich (MITRA FR), den Vereinigten Staaten (COAPT) und Deutschland (MitraClip-Studie) belegen den Behandlungserfolg des minimalinvasiven Eingriffs an der Mitralklappe bei immer älteren Patienten.

Mitralregurgitation visualisiert durch eine Ventrikulografie. Foto: Your_Photo_Today
Mitralregurgitation visualisiert durch eine Ventrikulografie. Foto: Your_Photo_Today

Die Mitralklappeninsuffizienz ist die häufigste Herzklappenerkrankung in Europa und den USA. Etwa 8–10 % der Menschen über 75 Jahre sind davon betroffen. Bis vor wenigen Jahren gab es oft nur die Möglichkeit einer medikamentösen Therapie, denn für eine offene Operation sind die Patienten meist zu alt, hatten zu viele Begleiterkrankungen oder die Funktion der linken Herzkammer war zu schlecht, um einen positiven Effekt auf die Sterblichkeit zu erzielen. Aktuell wird im Fall einer funktionellen Mitral-insuffizienz eine optimale medikamentöse Therapie beziehungsweise eine kardiale Resynchronisationstherapie zur Reduktion der Mitralinsuffizienz empfohlen (Klasse I) (2). Inwieweit hier eine chirurgische Therapie erfolgreich ist, kann aufgrund fehlender klinischer Studien nicht beurteilt werden (3).

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Die interventionelle Mitralklappentherapie ist von einer Nischenbehandlung von inoperablen Patienten im Jahr 2011 zu einer wichtigen Behandlungsrealität geworden. Sie hat 2018 mit kumulativ rund 85 000 Eingriffen weltweit (davon mehr als 30 000 in Deutschland) einen neuen Höhepunkt erreicht. In den letzten Monaten sind mit der französischen MITRA-FR-Studie (4), der amerikanischen COAPT-Studie (5) und der deutschlandweiten MitraClip-Studie, analysiert am Mainzer Herzzentrum (6), 2 randomisierte Studien an mehr als 900 Patienten und eine Analyse der deutschen Behandlungsrealität an über 13 500 Patienten veröffentlicht worden.

Die COAPT-Studie (5) verglich eine transkathetergestützte Mitralklappenreparatur mit dem MitraClip-System und gleichzeitiger maximal tolerierter medikamentöser Herzinsuffizienztherapie mit einer alleinigen medikamentösen Therapie – dem Leitlinienstandard bei hoch selektionierten Patienten mit HFrEF und einer mindestens moderaten bis schwergradigen Mitralklappeninsuffizienz. Die erstmals dokumentierte absolute Risikoreduktion im harten Endpunkt Mortalität jeglicher Ursache in der MitraClip-Gruppe betrug 17 % mit einer daraus abgeleiteten notwendigen Behandlungszahl von 6 (NNT), um ein Menschenleben innerhalb von 2 Jahren zu retten (Abbildung 1, rechts). Ein ähnlicher Behandlungseffekt war mit Renin-Angiotensin-Aldosteron-Antagonisten bei HFrEF erzielt worden (7). Die Frage der Plausibilität stellte sich durch die Misserfolge einer 40-jährigen Therapie mit chirurgischen Annuloplastieringen und der Annahme, dass die Therapie der Mitralklappe nicht direkt den kranken Ventrikel adressiert.

Mitraclip-Intervention und Auswirkungen auf die Prognose (nach [4, 5])
Mitraclip-Intervention und Auswirkungen auf die Prognose (nach [4, 5])
Grafik 1
Mitraclip-Intervention und Auswirkungen auf die Prognose (nach [4, 5])

Eine zweite, deutlich kleinere MITRA-FR-Studie an nur der Hälfte der Patienten (n = 452) mit einem Beobachtungszeitraum von nur 1 statt 2 Jahren konnte diese positiven Effekte ebenfalls nicht nachweisen (Abbildung 1, links) (4). Die Unterschiede lassen aus dem geringeren Beobachtungszeitraum, der Schwere der terminalen Ventrikeldilatation und dem Verhältnis vom Schweregrad der Mitralklappeninsuffizienz zur Ventrikelgröße erklären. Die Hinweise wurden in einer Analyse von Grayburn zur Frage einer proportionalen versus dysproportionalen Mitralklappeninsuffizienz im Verhältnis zum linksventrikulären Volumen gesehen (8).

Die Mortalitätsraten der Kontrollgruppen beider Studien sind mit 23 % und 22 % nach einem Jahr absolut vergleichbar; ebenso die systolische Funktion der Ventrikel mit 31,3 % und 33,3 %. Wesentliche Unterschiede ergaben sich hinsichtlich Ventrikelgröße im Verhältnis zur Körpergröße des Patienten mit 101 ± 34 ml/m2 bei COAPT versus 135 ± 37 ml/m2 bei MITRA FR. Beide Werte sind gemäß den Leitlinien als schwer vergrößert zu klassifizieren. In Subgruppenanalysen zeigten ähnliche linksventrikuläre Volumina vergleichbare Resultate; die NT-Pro-BNP-Werte waren höher in der COAPT-Studie bei kleineren Ventrikeln (8). Wesentliche Unterschiede der Patientencharakteristika beider Studien zeigt die Tabelle.

Bedeutende Unterschiede der Studien MITRA-FR versus COAPT
Bedeutende Unterschiede der Studien MITRA-FR versus COAPT
Tabelle
Bedeutende Unterschiede der Studien MITRA-FR versus COAPT

Die Mitralklappenreduktionsrate nach einem Jahr beträgt bei COAPT 95 % und bei MITRA FR 83 %. Dieser Wert gilt als wichtiger Prädiktor für eine verringerte Sterblichkeit auch im deutschen TRAMI-Register (publiziert im European Heart Journal 2016) (9). Weitere geringe Unterschiede der Ausgangsbefunde im Behandlungs- und Kontrollarm mögen die Ergebnisse beeinflusst haben. Sie betreffen die Rate der NYHA-IV-Patienten (6 % vs. 11 %), den Einsatz von Renin-Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten (71,5 % vs. 62,8 %) bei COAPT sowie wie die Myokardinfarktrate bei MITRA FR .

Ein wichtiger Faktor des Erfolgs einer interventionellen Therapie liegt auch in einer sehr niedrigen Risikolast der Verfahren im Vergleich zu einem chirurgischen LV- oder Klappentherapieansatz. In der deutschlandweiten MitraClip-Studie an 13 575 Patienten in einem realen Behandlungsumfeld konnten die Autoren mit einer sehr hohen Beobachtungsrate auch bei steigenden Therapiezahlen von 815 Implantationen in 2011 bis auf 4 432 in 2015 eine niedrige und konstante Intraprozedural- und Hospitalmortalität nachweisen (Abbildung 2) (6).

Absolute jährliche Zahlen und Mortalität im Krankenhaus nach der MitraClip-Implantation (nach [6])
Absolute jährliche Zahlen und Mortalität im Krankenhaus nach der MitraClip-Implantation (nach [6])
Grafik 2
Absolute jährliche Zahlen und Mortalität im Krankenhaus nach der MitraClip-Implantation (nach [6])

Wichtige prognostische Faktoren in Bezug auf das Versterben im Krankenhaus waren höhere NYHA-Klassen, Bluttransfusionen, ein Schlaganfall, eine Lungenembolie oder auch ein Herzbeutelerguss (6). Während diese Ereignisse im Vergleich zu klassischen Interventionen selten auftreten, haben sie eine hohe Mortalitätslast für den älteren Patienten und sollten durch die Erfahrung des Zentrums und ein entsprechendes Risikomanagement gering gehalten werden.

Als Fazit der 3 Studien kann die interventionelle Therapie der Mitralklappe mittlerweile als eine etablierte Behandlung der Schlussunfähigkeit der Klappe angesehen werden. Die Komplikationsraten sind sowohl in der deutschen Behandlungsrealität als auch in den 2 größten randomisierten Studien zur Behandlung von Herzinsuffizienz mit gleichzeitig relevanter Mitralklappeninsuffzienz erfreulich gering (4, 5).

Trotz steigender Altersdurchschnitte, Herzinsuffizienzprävalenz und Verfünffachung der Prozedurzahlen ist kein Anstieg der MACE („major adverse cardiac events“), also der unerwünschten kardialen Komplikationen, zu verzeichnen.

Auch bei Anwendung von rationaler Vorsicht durch die Neutralität der Ergebnisse der MITRA-FR-Studie muss der durchgehend statistisch signifikante Effekt der Mitralklappentherapie in der COAPT-Studie mit Reduktion der rekurrierenden annulären kardiovaskulären Hospitalisation mit einer NNT von 3 und der Mortalität nach 2 Jahren mit einer NNT von nur 6 positiv als erster Erfolg einer Devicetherapie mit harten Endpunkten positiv gewürdigt werden (5).

Eine hohe Reduktion der Mitralklappeninsuffizienz, eine mäßig ausgeprägte linksventrikuläre Dilatation und ein Vermeiden von Komplikationen wie auch Bluttransfusionen lassen die interventionelle Therapie als eine wertvolle Ergänzung der leitliniengerechten medikamentösen Grundtherapie erscheinen. Weitere Anworten werden die Daten der dritten randomisierten europäischen Studie, der akademisch gesteuerten RESHAPE-2-HF-Studie an über 420 Patienten, ergeben.

Entsprechend dieser Datenlage hat die Food and Drug Agency (FDA) im März 2019 die MitraClip-Therapie auch in den USA zur Behandlung von funktioneller Mitralklappeninsuffizienz bei Herzinsuffizienz selektionierter Patienten freigegeben und ist damit der EU-Zulassung von 2008 nach 10,5 Jahren gefolgt.

Fazit

  • Eine sehr niedrige Komplikations- und Mortalitätsrate (unter 3,5 %) bei gleichzeitig hoher Erfolgsrate (95–99 %) ist abhängig von der Patientenselektion und der Zentrumserfahrung.
  • Trotz höherer Prozedurzahlen und höheren Altersdurchschnitts der Patienten steigt die Mortalität in der deutschen Kohortenstudien über 5 Jahre nicht an.
  • Hauptfaktoren für Sterblichkeit sind Niereninsuffizienz, NYHA-Klasse IV, Rechtsherzinsuffizienz, fehlender Prozedurerfolg und die Gabe von Blutprodukten – nicht aber das Alter der Patienten.
  • Auch in Mitra-FR und COAPT war die Komplikationsrate gering.
  • COAPT zeigt zum ersten Mal einen Benefit in der jährlichen Auftretenshäufigkeit der kardiovaskulären Hospitalisation und als hartem Endpunkt der Gesamtmortalität durch eine Kombination von optimal eingestellter medikamentöser Therapie und MitraClip gegenüber einer bereits maximierten medikamentösen Therapie allein.
  • Die deutlich weniger positiven Ergebnisse von Mitra FR liegen begründet in einem ungünstigeren Verhältnis von MI-Schweregrad zu LV-Dilatation, einer niedrigeren statistischen Aussagekraft aufgrund der geringen Patientenzahlen und einer kürzeren Nachbeobachtungszeit ohne gleichzeitige Medikationskontrolle.

DOI: 10.3238/PersKardio.2019.04.12.08

Dr. med. Ralph Stephan von Bardeleben,

Dr. med. Karsten Keller,

Prof. Dr. med. Thomas Münzel

Zentrum für Kardiologie; Universitätsmedizin Mainz

Interessenkonflikt: Dr. Bardeleben erhielt Beraterhonorare von den Firmen Abbott Structural Heart und Edwards Lifescience.
Dr. Keller und Prof. Münzel erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1519

1.
Otto CM: Clinical practice. Evaluation and management of chronic mitral regurgitation. N Engl J Med 2001; 345 (10): 740–6 CrossRef MEDLINE
2.
Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, et al.; Group ESCSD: 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2017; 38 (36): 2739–91 CrossRef MEDLINE
3.
Wu AH, Aaronson KD, Bolling SF, Pagani FD, Welch K, Koelling TM: Impact of mitral valve annuloplasty on mortality risk in patients with mitral regurgitation and left ventricular systolic dysfunction.
J Am Coll Cardiol 2005; 45 (3): 381–7 CrossRef MEDLINE
4.
Obadia JF, Messika-Zeitoun D, Leurent G, et al.; MITRA-FR Investigators: Percutaneous Repair or Medical Treatment for Secondary Mitral Regurgitation. N Engl J Med 2018; 379 (24): 2297–306 CrossRef MEDLINE
5.
Stone GW, Lindenfeld J, Abraham WT, et al.; COAPT Investigators: Transcatheter Mitral-Valve Repair in Patients with Heart Failure. N Engl J Med 2018; 379 (24): 2307–2318 CrossRef MEDLINE
6.
von Bardeleben RS, Hobohm L, Kreidel F, Ostad MA, Schulz E, Konstantinides S, Lankeit M, Feldman T, Munzel T, Keller K: Incidence and in-hospital Safety Outcomes of Patients undergoing Percutaneous Mitral Valve Edge-to-Edge Repair Using MitraClip (R) – 5 year German national patient sample including 13,575 implants. EuroIntervention 2019. pii: EIJ-D-18–00961.
7.
Salvador GL, Marmentini VM, Cosmo WR, Junior EL: Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality compared to angiotensin receptor blockers: Systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol 2017; 24 (18): 1914–1924 CrossRef MEDLINE
8.
Grayburn PA, Sannino A, Packer M: Proportionate and Disproportionate Functional Mitral Regurgitation: A New Conceptual Framework That Reconciles the Results of the MITRA-FR and COAPT Trials. JACC Cardiovasc Imaging 2019; 12 (2): 353–362 CrossRef MEDLINE
9.
Puls M, Lubos E, Boekstegers P, von Bardeleben RS, Ouarrak T, Butter C, Zuern CS, Bekeredjian R, Sievert H, Nickenig G, Eggebrecht H, Senges J, Schillinger W: One-year outcomes and predictors of mortality after MitraClip therapy in contemporary clinical practice: results from the German transcatheter mitral valve interventions registry. Eur Heart J 2016; 37 (8): 703–12 CrossRef MEDLINE PubMed Central
Mitraclip-Intervention und Auswirkungen auf die Prognose (nach [4, 5])
Mitraclip-Intervention und Auswirkungen auf die Prognose (nach [4, 5])
Grafik 1
Mitraclip-Intervention und Auswirkungen auf die Prognose (nach [4, 5])
Absolute jährliche Zahlen und Mortalität im Krankenhaus nach der MitraClip-Implantation (nach [6])
Absolute jährliche Zahlen und Mortalität im Krankenhaus nach der MitraClip-Implantation (nach [6])
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Absolute jährliche Zahlen und Mortalität im Krankenhaus nach der MitraClip-Implantation (nach [6])
Bedeutende Unterschiede der Studien MITRA-FR versus COAPT
Bedeutende Unterschiede der Studien MITRA-FR versus COAPT
Tabelle
Bedeutende Unterschiede der Studien MITRA-FR versus COAPT
1.Otto CM: Clinical practice. Evaluation and management of chronic mitral regurgitation. N Engl J Med 2001; 345 (10): 740–6 CrossRef MEDLINE
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6.von Bardeleben RS, Hobohm L, Kreidel F, Ostad MA, Schulz E, Konstantinides S, Lankeit M, Feldman T, Munzel T, Keller K: Incidence and in-hospital Safety Outcomes of Patients undergoing Percutaneous Mitral Valve Edge-to-Edge Repair Using MitraClip (R) – 5 year German national patient sample including 13,575 implants. EuroIntervention 2019. pii: EIJ-D-18–00961.
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9.Puls M, Lubos E, Boekstegers P, von Bardeleben RS, Ouarrak T, Butter C, Zuern CS, Bekeredjian R, Sievert H, Nickenig G, Eggebrecht H, Senges J, Schillinger W: One-year outcomes and predictors of mortality after MitraClip therapy in contemporary clinical practice: results from the German transcatheter mitral valve interventions registry. Eur Heart J 2016; 37 (8): 703–12 CrossRef MEDLINE PubMed Central

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