ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenKardiologie 1/2019Acetylsalicylsäure: Heutiger Stellenwert in der antithrombotischen Therapie

Supplement: Perspektiven der Kardiologie

Acetylsalicylsäure: Heutiger Stellenwert in der antithrombotischen Therapie

Dtsch Arztebl 2019; 116(15): [4]; DOI: 10.3238/PersKardio.2019.04.12.01

Zeymer, Uwe

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Überblick über die aktuellen Studien des klassischen Thrombozytenaggregationshemmers Acetylsalicylsäure (ASS) in der kardiovaskulären Primär- und Sekundärprävention.

In der Vergrößerung sind die ASSKristalle deutlich zu erkennen. Foto: Science Photo Library Gaff, Karl
In der Vergrößerung sind die ASSKristalle deutlich zu erkennen. Foto: Science Photo Library Gaff, Karl

Die thrombozytenhemmende Therapie ist ein wichtiger Baustein der Primär- und Sekundärprophylaxe bei Patienten mit arteriosklerotischen Erkrankungen wie der koronaren Herzkrankheit (KHK), der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK) und zerebrovaskulären Erkrankungen. Die derzeitigen Leitlinien empfehlen daher eine lebenslange Therapie mit Acetylsalicylsäure (ASS) bei Patienten mit arteriosklerotischen Erkrankungen (1, 2, 3). In letzter Zeit wurde die führende Rolle von ASS in der Sekundärprävention der KHK infrage gestellt, allerdings im Wesentlichen beruhend auf theoretischen Überlegungen und nicht unbedingt aufgrund neuer Studienergebnisse (4, 5).

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Ein dabei immer wieder vorgebrachtes Argument gegen ASS ist das erhöhte Risiko für Blutungen, insbesondere gastrointestinale Blutungen, das bei anderen Thrombozytenhemmern niedriger sei.

Die Wirkung der Acetylsalicylsäure beruht auf einer irreversiblen Hemmung der Prostaglandin-H2-Synthase, genauer der Cyclooxygenasen COX-1 und COX-2. Diese Enzyme katalysieren die Bildung von entzündungsverstärkenden Prostaglandinen sowie Thromboxan A2, das unter anderem thrombozytenaktivierend wirkt.

Im Jahre 1899 wurde ASS von der Firma Bayer entwickelt und als Schmerzmedikament auf den Markt gebracht. Eine Werbung des Unternehmens 1953 lautete: „Aspirin befreit vom Schmerz ohne Schaden für das Herz“.

Damals war die prognoseverbessernde Wirkung des ASS bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit noch nicht bekannt. Diese wurde erst später erforscht und die ISIS-2-Studie zeigte einen der Fibrinolyse vergleichbaren Effekt von ASS bei Patienten mit akutem Herzinfarkt (6).

Seitdem ist eine große Anzahl randomisierter Studien durchgeführt worden, die den Einsatz von ASS bei Patienten mit akuten koronaren Syndromen und chronischer KHK untersuchten und in die Empfehlungen der Leitlinien eingegangen sind (1, 2, 3).

In 2018 wurden weitere große klinischen Studien veröffentlicht – insbesondere zum Einsatz von ASS in der Primärprophylaxe. Dieser Artikel fasst daher den derzeitigen Stellenwert von ASS in der Primär- und Sekundärprävention zusammen.

ASS zur Primärprävention

In einer Metaanalyse der Studien zum Einsatz von ASS in der Primärprävention aus dem Jahr 2016 ergab sich eine Reduktion der Herzinfarktrate von 20 %, die Rate von Blutungen war 27 % erhöht, die Gesamtsterblichkeit um 6 % reduziert (7).

Die derzeitigen Präventionsleitlinien der ESC empfehlen wegen des erhöhten Blutungsrisikos keine thrombozytenhemmende Therapie bei Patienten ohne den Nachweis einer kardiovaskulären Erkrankung (8).

Drei große Studien haben den Einsatz von ASS zur Primärprophylaxe bei Patienten mit erhöhtem Risiko untersucht und wurden 2018 publiziert. Sie untersuchten Patienten mit moderat erhöhtem kardiovaskulärem Risiko (ARRIVE) (9), mit Diabetes (ASCEND) (10) und ältere Patienten (ASPREE) (11). Die Ergebnisse für den jeweiligen primären Endpunkt und die sekundären Endpunkte dieser 3 Studien zeigen die Grafiken 1–3.

Ergebnisse der ARRIVE-Studie bei Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in der Per-Protokoll-Analyse
Ergebnisse der ARRIVE-Studie bei Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in der Per-Protokoll-Analyse
Grafik 1
Ergebnisse der ARRIVE-Studie bei Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in der Per-Protokoll-Analyse
Endpunkte in der ASCEND-Studie bei Patienten mit Diabetes
Endpunkte in der ASCEND-Studie bei Patienten mit Diabetes
Grafik 2
Endpunkte in der ASCEND-Studie bei Patienten mit Diabetes
Ereignisrate bei älteren Patienten ohne bekannte arteriosklerotische Erkrankung in der ASPREE-Studie
Ereignisrate bei älteren Patienten ohne bekannte arteriosklerotische Erkrankung in der ASPREE-Studie
Grafik 3
Ereignisrate bei älteren Patienten ohne bekannte arteriosklerotische Erkrankung in der ASPREE-Studie

Während bei älteren Patienten ohne KHK kein Vorteil von ASS zu beobachten war, ist dieser bei Patienten unter 65 Jahren mit Diabetes oder einem erhöhten Risiko für KHK nachweisbar.

Eine kürzlich publizierte Metaanalyse (12) zur ASS-Primärprävention (13 Studien, circa 165 000 Patienten) zeigt eine Reduktion der Rate ischämischer Ereignisse durch Aspirin (Tabelle 1). In Subgruppenanalysen zeigte sich ein größerer Nutzen bei Patienten mit Diabetes und einem 10-Jahres-Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse > 10 %. Der Vorteil von ASS scheint ausgeprägter bei Patienten ohne Statin-Therapie (13).

Metaanalyse zum Einsatz von ASS in der Primärprävention von arteriosklerotischen Erkrankungen
Metaanalyse zum Einsatz von ASS in der Primärprävention von arteriosklerotischen Erkrankungen
Tabelle 1
Metaanalyse zum Einsatz von ASS in der Primärprävention von arteriosklerotischen Erkrankungen

Die Entscheidung über den Einsatz von ASS zur Primärprävention sollte in der Diskussion mit dem individuellen Patienten anhand des persönlichen arteriosklerotischen und Blutungsrisikos getroffen werden. Der Kasten zeigt Kriterien für die Auswahl von Patienten, die für eine Primärprävention mit ASS infrage kommen.

Kriterien für die Auswahl von Patienten zum Einsatz von ASS zur Primärprävention
Kriterien für die Auswahl von Patienten zum Einsatz von ASS zur Primärprävention
Kasten
Kriterien für die Auswahl von Patienten zum Einsatz von ASS zur Primärprävention

ASS zur Sekundärprävention

  • ASS versus Placebo: Eine Reihe von Studien hat die Effektivität von ASS bei Patienten mit stabiler KHK und akuten koronaren Syndromen nachgewiesen (14). Die Metaanalyse dieser Untersuchungen ergibt einen eindeutigen Vorteil für ASS bei der Reduktion ischämischer Ereignisse (Tabelle 2). Die Gabe von ASS nach Herzinfarkt sollte dauerhaft erfolgen. Prospektive Studien zum lebenslangen Einsatz von ASS gibt es nicht, allerdings nimmt das ischämische Risiko mit zunehmendem Lebensalter zu und eine Reihe von Beobachtungsstudien zeigen eine höhere Rate ischämischer Ereignisse nach dem Absetzen von ASS (15).
  • ASS versus Clopidogrel: In der CAPRIE-Studie (16) reduzierte Clopidogrel im Vergleich zu ASS den kombinierten Endpunkt, bestehend aus kardiovaskulären Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall, um relative 8,7 % ohne Unterschied in Gesamtblutungsereignissen und bei intrakraniellen Blutungen. Die individuellen Endpunkte und die Gesamtsterblichkeit waren zwischen ASS und Clopidogrel nicht signifikant unterschiedlich. Die Rate gastrointestinaler Blutungen war unter ASS gegenüber Clopidogrel (2,65 % vs. 2,0 %) erhöht. In der Subgruppe der Patienten mit KHK (Zustand nach Herzinfarkt) war ASS so effektiv und sicher wie Clopidogrel, sodass Clopidogrel bei KHK nur bei ASS-Unverträglichkeit gegeben werden sollte.
  • ASS versus Ticagrelor nach koronarer Bypass-Operation: Die TiCAB-Studie verglich ASS und Ticagrelor bei Patienten nach koronarer Bypass-Operation (17). Nach einer Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten ergab sich kein Unterschied in den ischämischen und Blutungsereignissen zwischen beiden Gruppen (Grafik 4). Limitationen dieser Studie waren der vorzeitige Abbruch nach 1 893 von 3 700 geplanten Patienten und eine niedrigere Ereignisrate als angenommen.
  • ASS versus duale Thrombozytenhemmung: Während sich bei Patienten mit akuten koronaren Syndromen in den CURE- (18) und COMMIT- Studien (19) ein Vorteil der dualen Thrombozytenhemmung mit ASS und einem P2Y12-Rezeptor-Inhibitor gegenüber der Monotherapie mit ASS zeigte, war dies in der CHARISMA-Studie (20) bei Patienten mit chronischer KHK nicht der Fall. Lediglich bei Patienten mit einem Herzinfarkt in der Anamnese ergaben sich Hinweise für einen Vorteil von Clopidogrel zusätzlich zu ASS, mit der Limitation der Subgruppenanalyse einer insgesamt neutralen Studie (21).
1-Jahres-Ergebnisse der TiCAB-Studie bei Patienten nach koronarer Bypass-Operation
1-Jahres-Ergebnisse der TiCAB-Studie bei Patienten nach koronarer Bypass-Operation
Grafik 4
1-Jahres-Ergebnisse der TiCAB-Studie bei Patienten nach koronarer Bypass-Operation
Risikoreduktion durch ASS in der Metaanalyse der randomisierten Studien zur Sekundärprävention
Risikoreduktion durch ASS in der Metaanalyse der randomisierten Studien zur Sekundärprävention
Tabelle 2
Risikoreduktion durch ASS in der Metaanalyse der randomisierten Studien zur Sekundärprävention

Die Daten werden aber unterstützt durch die Ergebnisse der PEGASUS-Studie (22), die einen Vorteil einer über den Zeitraum von 12 Monaten nach Herzinfarkt hinausgehenden dualen Therapie mit Ticagrelor und ASS gegenüber der ASS-Monotherapie zeigte.

Die erste Studie, die das Absetzen von ASS nach akutem Koronarsyndrom oder elektiver PCI untersucht hat, ist die GLOBAL-LEADERS-Studie (23). Diese Studie mit einem sehr komplexen Design untersuchte eine duale Thrombozytenhemmung mit Ticagrelor über 4 Wochen gefolgt von einer Monotherapie mit Ticagrelor über weitere 23 Monate gegenüber einer Standardtherapie mit ASS und Clopidogrel über 12 Monate nach Herzinfarkt sowie ASS und Clopidogrel über 12 Monate nach elektiver PCI. Nach 12 Monaten handelte es sich also um einen direkten Vergleich von ASS und Ticagrelor. In dieser Phase zeigte sich kein Unterschied in der Gesamtsterblichkeit zwischen den beiden Gruppen.

Die noch laufende TWILIGHT-Studie (24) untersucht eine 12-monatige Monotherapie mit Ticagrelor im Vergleich zu einer dualen Thrombozytenhemmung mit ASS und Ticagrelor nach einer 3-monatigen dualen Thrombozytenhemmung nach Stentimplantation. Eine ASS-Monotherapie beinhaltet diese Studie nicht, sodass ein direkter Vergleich einer Monotherapie ASS gegen Ticagrelor nicht geprüft wird.

Orale Antikoagulation und Thrombozytenhemmung

Patienten mit Vorhofflimmern und einer koronaren Herzkrankheit haben einen CHADS-VASc-2-Score von wenigstens 1 und damit die Indikation für eine orale Antikoagulation. Während bei chronischer KHK über die orale Antikoagulation hinaus in aller Regel keine antithrombozytäre Therapie notwendig ist, muss diese nach Herzinfarkt und/oder PCI gegeben werden. Lange Zeit wurden diese Patienten mit einer Triple-Therapie mit oraler Antikoagulation, ASS und Clopidogrel behandelt.

Drei Studien (2527) haben aber konsistent gezeigt, dass eine Kombinationstherapie aus oraler Antikoagulation und einem P2Y12-Rezeptor so effektiv wie die Triple-Therapie ist, aber sicherer. Bislang nicht untersucht ist aber die Frage, ob ASS oder Clopidogrel der bessere Kombinationspartner für die orale Antikoagulation bei Patienten mit Vorhofflimmern ist.

In der Annahme, dass Clopidogrel effektiver als ASS in der Verhinderung von Stentthrombosen ist, wird aber in aller Regel Clopidogrel in Kombination mit einer oralen Antikoagulation nach koronarem Stent empfohlen (28).

ASS und niedrig dosierte orale Antikoagulation

Patienten ohne Vorhofflimmern: Eine voll dosierte orale Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten oder einem NOAK in Kombination mit einer Thrombozytenhemmung führte im Wesentlichen zu einem Anstieg von Blutungen und nur zu einer moderaten Verbesserung der Prognose (29).

Im Gegensatz dazu ist die Therapie mit einer niedrig dosierten Faktor-Xa-Hemmung mit 2 × 2,5 mg Rivaroxaban in Kombination mit ASS sowohl nach Herzinfarkt als auch bei chronischer KHK mit einer Reduktion der kardiovaskulären und Gesamtsterblichkeit verbunden.

Die COMPASS-Studie (30) randomisierte über 27 000 Patienten mit chronischer KHK oder symptomatischer PAVK oder asymptomatischer Stenose der A. carotis zu einer Therapie mit ASS, Rivaroxaban 2 × l 5 mg oder einer Kombination von ASS und Rivaroxaban 2 × 2,5 mg. Der primäre Endpunkt der Studie bestand aus der Kombination kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall.

Die Studie wurde wegen eines hochsignifikanten Vorteils der Kombinationstherapie im Vergleich zur ASS-Monotherapie vorzeitig abgebrochen. Die Ergebnisse bezüglich der wichtigsten primären und sekundären Endpunkte in der Subgruppe der Patienten mit KHK (31) zeigt die Grafik 2.

Ähnlich wie in der ATLAS-2-Studie (32) ergab sich eine Reduktion des primären Endpunktes und der Gesamtsterblichkeit für die Kombinationstherapie. Die alleinige Gabe der höheren Dosierung von Rivaroxaban war mit einer numerisch, aber nicht statistisch signifikanten Senkung des primären Endpunktes gegenüber der ASS-Monotherapie assoziiert. Inwieweit dieses Ergebnis durch den vorzeitigen Abbruch der Studie bedingt ist, bleibt spekulativ.

Die Kombinationstherapie von ASS und 2 × 2,5 mg Rivaroxaban war mit einem Anstieg von Blutungskomplikationen verbunden, diese waren in erster Linie gastrointestinale Blutungen. Erfreulicherweise ergab sich kein Anstieg fataler oder intrakranieller Blutungen.

Ein interessanter Aspekt war, dass sich der Anstieg der Blutungen im Wesentlichen auf das erste Jahr der Therapie bezog. Bei Patienten, die die Kombinationstherapie über ein Jahr gut toleriert hatten, zeigte sich kein Anstieg der Blutungen gegenüber der ASS-Monotherapie im weiteren Verlauf.

Für diese sogenannte Dual-pathway-Therapie ist ASS als Thrombozytenhemmer Standard, Ergebnisse zu anderen Substanzen in der Langzeittherapie gibt es praktisch nicht (33).

Fazit

  • Der Einsatz von ASS in der Primärprävention ist nur bei Patienten mit hohem arteriosklerotischen und niedrigem Blutungsrisiko sinnvoll.
  • Bei gleichzeitiger Therapie mit einem Statin ist der zu erwartende positive Effekt wahrscheinlich gering.
  • Dagegen ist ASS in der Sekundärprävention weiterhin der Standard der thrombozytenhemmenden Therapie, sowohl als Bestandteil der dualen Thrombozytenhemmung als auch in Kombination mit niedrig dosierter Faktor-Xa-Hemmung mit Rivaroxaban.
  • In der Monotherapie erscheint der Einsatz von Clopidogrel und Tiacagrelor nur bei ASS-Unverträglichkeit oder erhöhtem gastrointestinalen Blutungsrisiko sinnvoll.
  • Lediglich in der Kombination von voll dosierter oraler Antikoagulation und einer Thrombozytenhemmung bei Patienten mit koronarer Stentimplantation ist ASS in den meisten Fällen verzichtbar.

DOI: 10.3238/PersKardio.2019.04.12.01

Prof. Dr. med. Uwe Zeymer

Herzzentrum Ludwigshafen und Institut für

Herzinfarktforschung Ludwigshafen

Interessenkonflikt: Der Autor erhielt Berater- und Vortragshonorare von den Firmen Bayer, Astra-Zeneca, BMS, Pfizer, Boehringer Ingelheim, MSD und Daiichi Sankyo, Vortragshonorare von Ferrer, Kongressgebührenerstattungen von Bayer und Daiichi Sankyo sowie auf ein Drittmittelkonto Gelder für klinische Studien von Bayer.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1519

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Ergebnisse der ARRIVE-Studie bei Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in der Per-Protokoll-Analyse
Ergebnisse der ARRIVE-Studie bei Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in der Per-Protokoll-Analyse
Grafik 1
Ergebnisse der ARRIVE-Studie bei Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in der Per-Protokoll-Analyse
Endpunkte in der ASCEND-Studie bei Patienten mit Diabetes
Endpunkte in der ASCEND-Studie bei Patienten mit Diabetes
Grafik 2
Endpunkte in der ASCEND-Studie bei Patienten mit Diabetes
Ereignisrate bei älteren Patienten ohne bekannte arteriosklerotische Erkrankung in der ASPREE-Studie
Ereignisrate bei älteren Patienten ohne bekannte arteriosklerotische Erkrankung in der ASPREE-Studie
Grafik 3
Ereignisrate bei älteren Patienten ohne bekannte arteriosklerotische Erkrankung in der ASPREE-Studie
1-Jahres-Ergebnisse der TiCAB-Studie bei Patienten nach koronarer Bypass-Operation
1-Jahres-Ergebnisse der TiCAB-Studie bei Patienten nach koronarer Bypass-Operation
Grafik 4
1-Jahres-Ergebnisse der TiCAB-Studie bei Patienten nach koronarer Bypass-Operation
Kriterien für die Auswahl von Patienten zum Einsatz von ASS zur Primärprävention
Kriterien für die Auswahl von Patienten zum Einsatz von ASS zur Primärprävention
Kasten
Kriterien für die Auswahl von Patienten zum Einsatz von ASS zur Primärprävention
Metaanalyse zum Einsatz von ASS in der Primärprävention von arteriosklerotischen Erkrankungen
Metaanalyse zum Einsatz von ASS in der Primärprävention von arteriosklerotischen Erkrankungen
Tabelle 1
Metaanalyse zum Einsatz von ASS in der Primärprävention von arteriosklerotischen Erkrankungen
Risikoreduktion durch ASS in der Metaanalyse der randomisierten Studien zur Sekundärprävention
Risikoreduktion durch ASS in der Metaanalyse der randomisierten Studien zur Sekundärprävention
Tabelle 2
Risikoreduktion durch ASS in der Metaanalyse der randomisierten Studien zur Sekundärprävention
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