ArchivDeutsches Ärzteblatt16/2019Invasive Pilzinfektionen

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Invasive Pilzinfektionen

Neue Herausforderungen und neue Therapieoptionen

Invasive fungal infection—new treatments to meet new challenges

Dtsch Arztebl Int 2019; 116(16): 271-8; DOI: 10.3238/arztebl.2019.0271

von Lilienfeld-Toal, Marie; Wagener, Johannes; Einsele, Hermann; Cornely, Oliver A.; Kurzai, Oliver

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Hintergrund: Die Inzidenz invasiver Pilzinfektionen beträgt etwa 6 Fälle/100 000 Einwohner/Jahr. Invasive Pilzinfektionen werden schätzungsweise nur in 50 % der Fälle zu Lebzeiten des Patienten diagnostiziert und zählen zu den am häufigsten übersehenen Todesursachen bei Intensivpatienten. Die niedrige Detektionsrate ist unter anderem der Komplexität der Diagnostik geschuldet, für die klinische, radiologische und mikrobiologische Befunde berücksichtigt werden müssen. Weltweit werden zunehmend Antimykotika-resistente Pilze nachgewiesen.

Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in PubMed unter besonderer Berücksichtigung von Leitlinien zur Diagnose und Behandlung invasiver Pilzinfektionen durch Candida spp., Aspergillus spp., Mucorales und Fusarium spp.

Ergebnisse: Klinische Risikofaktoren sind unter anderem angeborene Immundefekte, lang dauernde (> 10 Tage) tiefe Granulozytopenie (< 0,5 x 109/L), allogene Stammzelltransplantation, medikamentöse Immunsuppression oder Prednisontherapie. Als Risikogruppen gelten auch Intensivpatienten, Patienten mit strukturellen Lungenerkrankungen und/oder schwer verlaufender Influenza. Für die Erstlinientherapie stehen auf Basis randomisierter klinischer Studien bei Infektionen durch Candida spp. insbesondere Echinocandine (Ansprechrate bei Candidämie: Anidulafungin 75,6 % versus Fluconazol 60,2 %) und für Infektionen durch Aspergillus spp. insbesondere Azolantimykotika (Ansprechrate: Voriconazol 52,8 % versus Liposomales Amphotericin B 31,6 %) zur Verfügung. Die Erstlinientherapie hängt überdies von der lokalen epidemiologischen Situation ab. Dieser Herausforderung sollte durch eine interdisziplinäre Zusammenarbeit begegnet werden. Bei der Therapieentscheidung sind auch die teilweise gravierenden unerwünschten Wirkungen von Antimykotika (zum Beispiel Beeinträchtigung der Leber- und/oder Nierenfunktion) sowie die zahlreichen Wechselwirkungen einiger Substanzen mit anderen Therapeutika zu berücksichtigen.

Schlussfolgerung: Invasive Pilzinfektionen werden im klinischen Alltag oft übersehen und sollten daher als essenzieller Bestandteil in Antimicrobial Stewardship Programme aufgenommen werden. Es ist dringend notwendig, zusätzliche Antimykotikaklassen zu entwickeln.

LNSLNS

Seit der Jahrtausendwende haben Pilzinfektionen in verschiedenen Ökosystemen drastisch zugenommen (1). Nordamerikanische Fledermauspopulationen sind durch Pilzinfektionen um mehr als 70 % zurückgegangen; bei Amphibien kam es zu einem erheblichen Artensterben (e1, e2). Insgesamt bewirkt keine andere Gruppe von Mikroorganismen so oft ein Artensterben wie Pilze (1). Pilzinfektionen zählen auch zu den wichtigsten Ursachen für Ernteausfälle (e3). Trotz dieser ökologischen Relevanz sind invasive Pilzinfektionen beim Menschen selten.

Epidemiologie

Schätzungen zufolge leiden über 10 % aller Deutschen an Pilzinfektionen. Dabei dominieren oberflächliche Haut- und Nagelmykosen. Im Hinblick auf lebensbedrohliche Infektionen sind die Angaben aufgrund fehlender Daten kaum aussagekräftig (2). Basierend auf Entlassungsdiagnosen wurde in Frankreich eine Gesamtinzidenz invasiver Pilzinfektionen von 5,9/100 000 Fällen/Jahr und eine Sterblichkeit von 27,6 % gefunden. Sowohl die Inzidenz als auch die Sterblichkeit nahmen während des Beobachtungszeitraums (2001–2010) zu (3).

Hefepilze der Gattung Candida sind in Deutschland die häufigsten Erreger invasiver Pilzinfektionen (2). Sie sind für einen relevanten Teil aller nosokomialen Blutstrominfektionen verantwortlich. Laut Daten des Krankenhaus-Infektions-Surveillance-System (KISS) gehen zum Beispiel 6,5 % der Blutstrominfektionen auf Intensivstationen auf diesen Erreger zurück (4) (Tabelle 1). Nach Candida albicans findet man am häufigsten Candida glabrata (e4).

Epidemiologie der wichtigsten invasiven Pilzinfektionen in Deutschland (Candida, Aspergillus)
Epidemiologie der wichtigsten invasiven Pilzinfektionen in Deutschland (Candida, Aspergillus)
Tabelle 1
Epidemiologie der wichtigsten invasiven Pilzinfektionen in Deutschland (Candida, Aspergillus)

Infektionen durch Aspergillus spp. sind die häufigsten invasiven Schimmelpilzinfektionen in Deutschland. Sie treten meist bei Patienten mit zellulären Immundefekten auf (Tabelle 1) (2). Übersichtsarbeiten zu Autopsiestudien konnten zeigen, dass die invasive Aspergillose zu den am häufigsten übersehenen Diagnosen zählt und schätzungsweise nur die Hälfte der invasiven Pilzinfektionen vor dem Tod diagnostiziert werden (5, 6) (Tabelle 1). Neben Aspergillus fumigatus (> 80 %) werden andere Arten in lokal unterschiedlicher, deutlich geringerer Zahl gefunden. Die Artbestimmung ist aufgrund teilweise unterschiedlicher Resistenzprofile relevant.

Verschiedene Erreger aus der großen Gruppe der Mucorales, ebenso wie Fusarium spp. verursachen selten invasive Infektionen, sind aber aufgrund zahlreicher Resistenzen immer eine therapeutische Herausforderung. Angaben zu Fallzahlen sind für diese seltenen Infektionen nicht möglich. Fusarium spp. ist auch der häufigste Erreger der Schimmelpilzkeratitis, die bei etwa der Hälfte der betroffenen Patienten zu erheblichen Folgeschäden bis hin zum Verlust des betroffenen Auges führt (in einer deutschen Fallserie in 3 von 15 Fällen) (7). Darüber hinaus gibt es invasive Infektionen mit seltenen oder unbeschriebenen Arten. 2018 wurden am Nationalen Referenzzentrum für invasive Mykosen (NRZMyk) insgesamt etwa 80 unterschiedliche Arten aus klinischen Materialien nachgewiesen. Die vorliegende Übersicht fokussiert auf invasive Candida-Infektionen, Aspergillosen, Mucormykosen und Fusariosen als häufigste invasive Pilzinfektionen in Deutschland. Aufgrund der Besonderheiten der Behandlung wird Pneumocystis jirovecii in dieser Übersicht ausgespart, ebenso wie Cryptococcus neoformans, ein Erreger, der insbesondere in Afrika hochprävalent ist, in Deutschland jedoch nur selten auftritt (e5).

Die therapeutischen Herausforderungen bei invasiven Pilzinfektionen haben sich in den letzten 20 Jahren verändert (8):

  • Seit Mitte der 1990er Jahre wurden vermehrt Azol-resistente Aspergillus-fumigatus-Isolate identifiziert. Auch in Deutschland wurden Azol-resistente Isolate nachgewiesen und waren an einzelnen Zentren für einen erheblichen Teil der invasiven Infektionen verantwortlich (9).
  • Mit dem vermehrten Einsatz von Echinocandinen traten weltweit resistente Candida-Isolate auf (e6).
  • Seit 2009 breitet sich die neue Art Candida auris global aus. Nosokomiale Übertragungen dieses Erregers veranlassten Einrichtungen des öffentlichen Gesundheitswesens dazu, Warnungen auszusprechen (e7).

Diesen Herausforderungen stehen neue Therapieoptionen gegenüber. Seit der Jahrtausendwende hat sich das Portfolio der verfügbaren Antimykotika erweitert (eGrafik 1). Für die in dieser Übersicht behandelten Infektionen stehen drei wesentliche Substanzklassen zur Verfügung: Polyene, Azole und Echinocandine (eGrafik 2). Ziel dieser Arbeit ist es, auf Basis von aktueller Literatur und Leitlinien eine Übersicht zu Diagnostik und Therapie invasiver Pilzinfektionen zu geben.

Jahreszahlen der Zulassung verfügbarer Antimykotika zur Behandlung invasiver Pilzinfektionen
Jahreszahlen der Zulassung verfügbarer Antimykotika zur Behandlung invasiver Pilzinfektionen
eGrafik 1
Jahreszahlen der Zulassung verfügbarer Antimykotika zur Behandlung invasiver Pilzinfektionen

Diagnostik

Eine sichere und frühzeitige Diagnose invasiver Pilzinfektionen ist die zentrale Herausforderung im klinischen Alltag und die entscheidende Grundlage für eine gezielte Therapie (1017). Die Diagnose einer invasiven Mykose fußt dabei auf drei Elementen: klinische Untersuchung, Bildgebung und Erregernachweis.

Klinische Diagnosekriterien für invasive Pilzinfektionen wurden von einer internationalen Arbeitsgruppe (EORTC/MSG Study Group) definiert. Diese Kriterien sind nur bei immunsupprimierten Patienten uneingeschränkt anwendbar und wurden primär für klinische Studien konzipiert (18). Zu den entsprechenden klinischen Risikofaktoren zählen neben angeborenen Immundefekten (Tabelle 1):

  • lang dauernde (> 10 Tage) tiefe Granulozytopenie (< 0,5 × 109/L)
  • allogene Stammzelltransplantation
  • medikamentöse Immunsuppression oder
  • Therapie mit Prednison (äquivalent mindestens 0,3 mg/kg/d über mindestens 3 Wochen).

Diese Liste ist keinesfalls vollständig und klammert wichtige, aber weniger gut definierte Risikogruppen aus. Beispiele sind Patienten auf Intensivstationen, Patienten mit strukturellen Lungenerkrankungen und Patienten mit schwer verlaufender Influenza (Tabelle 1) (19, 20).

Entscheidende Hinweise bringt die Schnittbildgebung (eAbbildung). Infektionen des Respirationstraktes erfordern eine Computertomografie (CT), ZNS-Infektionen eine Kernspintomografie (MRT) und abdominelle Infektionen eine CT oder MRT, um Abszesse zu erkennen, die gegebenenfalls bei der Sonderform der hepatolienalen Candidiasis auftreten. Abdominelle Infektionen sind zusätzlich sonografisch darstellbar.

Besteht eine Verdachtsdiagnose, ist die Erregersicherung der nächste Schritt (eTabelle 1). Blutstrominfektionen durch Candida spp. werden nahezu ausschließlich durch Blutkulturen nachgewiesen. Der Nachweis von Candida aus Atemwegsmaterial weist nicht auf eine invasive Infektion hin (21), bei anderen nichtsterilen Materialien muss immer anhand der individuellen klinischen Situation entschieden werden, ob es sich um eine Kolonisation oder um eine klinisch relevante Infektion handelt. Aufgrund der weiten Verbreitung in der Umwelt ist auch der Nachweis von Schimmelpilzen aus physiologisch nichtsterilem Material mit Vorsicht zu interpretieren, dies gilt auch für alle Materialien aus den Atemwegen.

Diagnostik invasiver Pilzinfektionen
Diagnostik invasiver Pilzinfektionen
eTabelle 1
Diagnostik invasiver Pilzinfektionen

Für die serologische Diagnostik werden Candida-Antigen/Antikörper-Nachweise in aktuellen Leitlinien aufgrund der schlechten Studienlage nicht empfohlen. Beta-D-Glucan (BDG) ist nicht spezifisch für Candida, weist aber auf eine invasive Pilzinfektion hin. Risikoprofil des Patienten, Symptome und Bildgebung engen diese Differenzialdiagnose jedoch ein. Sensitivität und Spezifität dieses Markers variieren erheblich zwischen unterschiedlichen Patientenkollektiven und hängen vom verwendeten Testsystem ab (e8e10). Für den Nachweis von A. fumigatus steht neben BDG Galactomannan („Aspergillus-Antigen“) zur Verfügung, das aus Serum und Bronchialsekret (und gegebenenfalls Liquor) bestimmt werden sollte (Sensitivität für Serum circa 78 %, Spezifität etwa 85 %, je nach Cut-off-Wert und Patientenkollektiv [22]). Zum Nachweis einer invasiven Aspergillose wurden darüber hinaus Referenzprotokolle für eine molekulare Diagnostik entwickelt, die beispielhaft für die molekulare Infektionsdiagnostik sind und in Kombination mit anderen Verfahren zu einer verbesserten Diagnostik beitragen (2325).

Resistenzen und Resistenztestung

In den letzten Jahren sind weltweit vermehrt resistente Erreger nachgewiesen worden: Bei Candida spp. treten neben der lange bekannten Fluconazol-Resistenz erworbene Echinocandin-Resistenzen auf (zumeist bei Candida glabrata). In Dänemark stieg der Anteil resistenter C. glabrata aus Blutkulturen von 0,9 % (2008/2009) auf 3,1 % (2012/2013) (e6). In den USA sind resistente C. glabrata bereits deutlich häufiger; an einem Zentrum stieg die Resistenzrate zwischen 2001 und 2010 von 4,9 % auf 12,3 % (e11). In Deutschland werden solche Stämme zurzeit noch sehr selten gefunden (8). Konkrete Resistenzraten können aufgrund fehlender Daten nicht zuverlässig ermittelt werden. In den meisten Leitlinien wird inzwischen eine Testung aller „klinisch relevanten“ Isolate von Candida spp. auf Empfindlichkeit gegenüber Azolen empfohlen. Für Echinocandine empfiehlt die EUCAST aufgrund der fehlenden Reproduzierbarkeit der Caspofungin-Testung ausschließlich eine Testung von Anidulafungin oder Micafungin. Erweist sich das Isolat in der Testung als empfindlich gegenüber diesen beiden Wirkstoffen, kann ebenso mit Caspofungin behandelt werden.

Azol-resistente A.-fumigatus-Stämme wurden seit den 1990er Jahren insbesondere in den Niederlanden und in Großbritannien beschrieben (26). Für A. fumigatus empfiehlt die ESCMID eine Testung auf Resistenz gegenüber Azolantimykotika (16). Insgesamt ist die Resistenzlage in Deutschland nach unserer Einschätzung noch unproblematisch, erhöhte Resistenzraten wurden jedoch in chronisch mit A. fumigatus kolonisierten Patienten mit Mukoviszidose gefunden (e12). Nur bei lokal erhöhten Raten Azol-resistenter A. fumigatus ist zu überlegen, ob bis zum Nachweis eines sensiblen Erregers eine Therapie gewählt wird, die auch Azol-resistente Stämme erfasst. In Essen wurde beispielsweise eine Resistenzrate von 30 % bei den mittels Kultur nachgewiesenen A.-fumigatus-Isolaten von invasiven Aspergillosen gefunden (9). In einer aktuellen niederländischen Leitlinie wird aufgrund der hohen Rate an Azol-resistenten A. fumigatus in den Niederlanden (12,9 %) erstmals empfohlen, bis zum Nachweis einer Sensitivität mit einer Kombination aus Voriconazol und entweder Echinocandin oder L-AmB zu behandeln (e13).

Systemische Therapie

Prinzipien

In Abhängigkeit von der Indikation ist eine Prophylaxe, eine empirische Therapie oder eine präemptive Behandlung angezeigt. Eine antimykotische Prophylaxe wird vor allem für hämatologische/onkologische Patienten empfohlen (27). Nach allogener Stammzelltransplantation reicht eine Prophylaxe gegen Hefepilze in der Regel aus. Demgegenüber erfordert eine Hochrisikokonstellation – wie die Granulozytopenie nach myelosuppressiver Induktionstherapie oder die Graft-versus-Host-Erkrankung – eine Schimmelpilz-wirksame Prophylaxe. Die Datenlage für andere Patientenkollektive ist weniger klar. Für Patienten mit kompliziert verlaufenden abdominellen Eingriffen, für intensivpflichtige Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren und für Patienten nach Lungen­trans­plan­ta­tion kann eine Prophylaxe sinnvoll sein (12). Diese Indikationen sind jedoch nicht hinreichend durch Studienergebnisse untermauert. Die empirische Therapie wird bei einer vermuteten invasiven Pilzinfektion eingesetzt. Die im Folgenden beschriebene gezielte Therapie setzt den Erregernachweis voraus und sollte sich an verfügbaren Leitlinien orientieren (eTabelle 2). Im Wesentlichen werden Substanzen aus drei Antimykotikaklassen genutzt (Tabelle 2).

Ausgewählte Leitlinien zu invasiven Pilzinfektionen
Ausgewählte Leitlinien zu invasiven Pilzinfektionen
eTabelle 2
Ausgewählte Leitlinien zu invasiven Pilzinfektionen

Invasive Candida-Infektionen

Bei der Auswahl der Therapie invasiver Candida-Infektionen helfen mehrere Leitlinien (eTabelle 2). Die Therapieschemata richten sich nach der Grunderkrankung und Organbeteiligung (1214, 17, 28, 29). Aufgrund intrinsischer Resistenzen ist die Speziesbestimmung sehr bedeutsam (Tabelle 2). Echinocandine sind in den meisten klinischen Situationen die Mittel der ersten Wahl bei erwachsenen Patienten. In einer randomisierten Studie zur Behandlung der Candidämie war Anidulafungin gegenüber Fluconazol mindestens gleichwertig, nach sekundärer Analyse sogar überlegen (Ansprechrate für Fluconazol: 60,2 %, für Anidulafungin: 75,6 %, Differenz: 15,4 % [3,9; 27,0]) (30). Daher sollte Fluconazol nur bei nicht kritisch kranken Patienten und mit initial hoher Dosierung (800 mg/d) eingesetzt werden (12). Nach wie vor relevant ist Fluconazol zur oralen Fortführung einer erfolgreichen Anbehandlung mit einem Echinocandin. L-AmB stellt eine Alternative dar, wenn eine Resistenz gegen andere Substanzklassen nachgewiesen wurde. Darüber hinaus hat L-AmB einen Stellenwert in der Therapie chronisch disseminierter Candidosen, bei Candida-Endokarditis und pädiatrischen Patienten (12, 13). Voriconazol bietet in der Regel gegenüber Fluconazol – außer bei Infektionen durch C. krusei oder zusätzlichem Verdacht auf Schimmelpilzinfektion – keine Vorteile.

Die Behandlungsdauer einer Candidämie beträgt mindestens zwei Wochen nach Ende der Blutstrominfektion (28). Die genaue Dauer kann nur festgelegt werden, wenn Folgeblutkulturen abgenommen wurden. Bei fortdauernden Symptomen oder Granulozytopenie sollte länger behandelt werden. Eine chronisch disseminierte Candidose wird über mindestens 8–12 Wochen, zum Teil mehrere Monate bis zur Rückbildung der Läsionen behandelt (12, 14, 17, 28). Zentrale Venenkatheter (ZVK) sollten nach Möglichkeit entfernt werden. Ist dies nicht möglich, sollte aufgrund der In-vitro-Wirksamkeit gegen Biofilme mit einem Echinocandin oder L-AmB behandelt werden (12, 14, 17, 28). Wegen einer möglichen Absiedlung des Erregers im Auge wird eine Fundoskopie während der intravenösen Therapie empfohlen (12, 14, 17, 28).

Invasive Aspergillose

Die Prognose der invasiven Aspergillose hat sich in den letzten zehn Jahren erheblich verbessert. Therapie der Wahl ist im Regelfall entweder die Gabe von Voriconazol oder Isavuconazol. Beide Azole wirken gegenüber A. fumigatus fungizid (16, 31, 32) (e14) (Tabelle 2). Voriconazol war in einer randomisierten, kontrollierten Studie der Therapie mit L-AmB überlegen (21,2 % höheres Ansprechen [52,8 % versus 31,6 %], 95-%-Konfidenzintervall: [10,4; 32,9]; höhere Überlebensrate für Voriconazol) (33). Voriconazol erreicht auch bei ZNS-Infektionen ausreichende Wirkspiegel (Tabelle 2) (e15). Isavuconazol war in einer randomisierten kontrollierten, klinischen Studie zur Behandlung invasiver Schimmelpilzinfektionen der Therapie mit Voriconazol nicht unterlegen (34). Als Alternative steht unter Berücksichtigung vorheriger Azol-Prophylaxegabe (dann Klassenwechsel), Komorbiditäten, Erregerresistenz, Medikamenten-Interaktionen und lokaler Epidemiologie L-AmB zur Verfügung. L-AmB wird in der Initialtherapie auch empfohlen, wenn der Verdacht auf eine Co-Infektion mit Mucorales besteht. Der Stellenwert einer Kombinationstherapie (zum Beispiel Voriconazol plus Echinocandin) ist unklar (e16). Neben der systemischen Anwendung kann eine lokale Instillation von L-AmB sinnvoll sein, zum Beispiel bei ZNS-Aspergillose (e17). Zusätzlich zur medikamentösen Therapie sollte in allen Fällen eine operative Sanierung erwogen werden (16, 31). Als supportive Maßnahmen kommen die Gabe von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) oder bei langanhaltender Granulozytopenie Granulozytentransfusionen in Frage (16, 31).

Die Dauer der Therapie hängt von der individuellen klinischen Entwicklung des Patienten unter Berücksichtigung von Art und Ausmaß der Immunsuppression ab (16) und beträgt im Regelfall sechs bis zwölf Wochen (31). Radiologische Verlaufskontrollen sind sinnvoll, die Leitlinien geben aber derzeit keinen Hinweis auf geeignete Zeitpunkte (35). Nach Therapiebeginn und vor allem nach Wiederanstieg der Granulozyten bei neutropenen Patienten kommt es typischerweise zu einer Größenzunahme im radiologischen Befund. Allerdings sollten die Läsionen eine Woche nach Therapiebeginn nicht mehr größer werden, sondern vielmehr bis Tag 14 wieder schrumpfen (35). Um diese Verlaufsbeurteilung durchführen zu können, sind serielle computertomografische Untersuchungen zu Beginn der Therapie sowie eine Woche und zwei Wochen danach sinnvoll. Auch die Veränderung des Galactomannan-Titers unter Therapie gibt Auskunft über den Verlauf (e18).

Seltene invasive Mykosen

Zur Therapie invasiver Mykosen durch seltene Erreger liegen keine randomisierten kontrollierten Studien vor. Sie orientiert sich am Wirkspektrum der Antimykotika und an Fallserien (Tabelle 2). Mukormykosen werden durch eine große Gruppe unterschiedlicher Erreger verursacht, die sich in ihren Empfindlichkeitsprofilen unterscheiden. Für die Therapie stehen L-AmB (Dosis mindestens 5 mg/kg, bei ZNS Befall 10 mg/kg) und die gegen Mucorales wirksamen Azole (Isavuconazol, Posaconazol) zur Verfügung (11). Die chirurgische Resektion infizierten Gewebes ist fester Bestandteil des Therapiekonzepts (11).

Invasive Infektionen durch Fusarium spp. werden mit Voriconazol oder L-AmB – bis das Ergebnis einer Empfindlichkeitstestung vorliegt in Kombination – behandelt, als Zweitlinientherapie ist Posaconazol verfügbar (15). Eine operative Entfernung infizierten Gewebes sollte in Betracht gezogen und eine mögliche Immunsuppression reduziert werden. Die Keratitis durch Fusarium spp. erfordert eine lokale Therapie mit Natamycin (Augentropfen 5 %) und eine systemische Therapie mit Voriconazol (e19e21). Die lokale Therapie mit Natamycin 5 % zeigte sich in einem Cochrane Review anderen Therapien überlegen (36). Der Nutzen einer systemischen Voriconazol-Therapie konnte in einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie gezeigt werden (e20). Trotz antimykotischer Therapie wird in vielen Fällen eine penetrierende Keratoplastik erforderlich sein (zum Beispiel in zwei Drittel der Fälle in [7]).

Einzelne Leitlinien nehmen auch zur Therapie weiterer seltener Erreger Stellung (10, 15). Unter www.FungiQuest.net steht eine Web-basiertes Tool zur Verfügung, das Patientenverläufe extrem seltener invasiver Mykosen tabellarisch auflistet. Ein Expertenkonsil kann hierdurch jedoch nicht ersetzt werden.

Fazit und Ausblick

Sowohl die Anzahl als auch die Heterogenität der Risikopatienten für invasive Pilzinfektionen hat zugenommen. Beispielsweise hat sich in Europa die Zahl der Stammzelltransplantationen zwischen 2000 und 2016 nahezu verdoppelt (e22, e23). Gleichzeitig wurden neue Risikokohorten identifiziert – Beispiele hierfür sind hospitalisierte Patienten mit schwerer Influenza oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (19, 20). Dem Auftreten neuer und/oder resistenter Erreger steht ein erweitertes Repertoire an Antimykotika gegenüber. Damit ist die Notwendigkeit zur Initiierung einer antimykotischen Therapie häufiger und die Auswahl der optimalen Behandlungsstrategie komplexer geworden. Zusätzliche Antimykotikaklassen werden daher dringend erwartet (37) (e24). Durch diese Entwicklungen steigen die Anforderungen an die mykologische Diagnostik, beispielsweise im Hinblick auf die Verfügbarkeit einer Resistenztestung. Die Therapie von Pilzinfektionen sollte in Antimicrobial Stewardship Programmen verankert werden. Die Resistenzentwicklung bei Pilzen muss in nationale Aktionspläne wie die Deutsche Antibiotika Resistenzstrategie (DART) aufgenommen werden. Die Reduktion entsprechender Programme auf Bakterien leistet einer weiteren Ausbreitung von Antimykotikaresistenzen Vorschub.

Finanzierung

Die Arbeit des Nationalen Referenzzentrums für Invasive Pilzinfektionen wird gefördert vom Robert Koch-Institut aus Mitteln des Bundesministeriums für Gesundheit (Förderkennzeichen 1369–240). Forschungsprojekte am NRZMyk werden im Rahmen des Konsortiums InfectControl 2020 durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert (Programm Zwanzig20 – Partnerschaft für Innovation). Die Arbeiten der Autoren (HE, OK) werden im Rahmen des Sonderforschungsbereichs Transregio FungiNet durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft unterstützt (TR124, Projekte A2 und C3).

Interessenkonflikt
Prof. Lilienfeld-Toal bekam Beraterhonorare von Gilead und MSD. Kongressgebühren und Reisekosten wurden für sie erstattet von Gilead und Astellas. Für Vorträge wurde sie honoriert von Gilead, MSD, Pfizer, Astellas und Chugai. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihr zuteil von Gilead.

PD Dr. Wagener erhielt Studienunterstützung (Drittmittel) von Fujifilm Wako Chemicals Europe und der Euroimmun Medizinische Labordiagnostika AG.

Prof. Cornely bekam Beraterhonorare von Actelion, Allecra Therapeutics, Amplyx, Astellas, Basilea, Biosys IK Limited, Cidara, Da Volterra, Entasis, F2G, Gilead, IQVIA, Matinas, MedPace, Menarini Ricerche, Merck/MSD, Octapharma, Paratek Pharmaceuticals, Pfizer, PSI, Rempex, Scynexis, Seres Therapeutics, Tetraphas und Vical. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von Actelion, Amplyx, Astellas, Basilea, Cidara, Da Volterra, F2G, Gilead, Janssen Pharmaceuticals, Medicines Company, MedPace, Melinta Therapeutics, Pfizer, Scynexisund Merck/MSD. Er erhielt Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung sowie Vortragshonorare von Astellas, Basilea, Gilead, Merck/MSD und Pfizer.

Prof. Kurzai bekam Beraterhonorare von Basilea. Er wurde honoriert für eine Gutachtertägigkeit mit Bezug zum Thema von BG Chemische Industrie. Vortragshonorare erhielt er von Heidelberg Engineering GmbH, Pfizer und Astellas. Studienunterstützung wurde ihm zuteil von Astellas, Pfizer, MSD, Gilead, Virotech, Novartis und Fujifilm Wako Chemicals.

Prof. Einsele erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 29. 6. 2018, revidierte Fassung angenommen: 14. 2. 2019

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Oliver Kurzai
Institut für Hygiene und Mikrobiologie
Lehrstuhl für Medizinische Mikrobiologie und Mykologie
Julius-Maximilians-Universität Würzburg
Josef-Schneider-Straße 2/E1
97080 Würzburg
okurzai@hygiene.uni-wuerzburg.de

Zitierweise
von Lilienfeld-Toal M, Wagener J, Einsele H, Cornely OA, Kurzai O: Invasive fungal infection—new treatments to meet new challenges.
Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 271–8. DOI: 10.3238/arztebl.2019.0271

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
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eGrafiken, eTabellen, eAbbildung :
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Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie, Hans-Knöll-Institut, Jena: Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal,
PD Dr. med. Johannes Wagener, Prof. Dr. med. Oliver Kurzai
Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin II:
Prof. Dr. med. Marie von Lilienfeld-Toal
Universität Würzburg, Institut für Hygiene und Mikrobiologie,
Lehrstuhl für Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Würzburg:
PD Dr. med. Johannes Wagener, Prof. Dr. med. Oliver Kurzai
Universitätsklinikum Würzburg, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II: Prof. Dr. med. Hermann Einsele
InfectControl 2020, Jena/Würzburg:
Prof. Dr. med. Hermann Einsele, Prof. Dr. med. Oliver Kurzai
Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Responses
in Aging-Associated Diseases (CECAD), Klinik I für Innere Medizin,
European Excellence Center for Medical Mycology (ECMM),
Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF)
Partner Site Bonn Köln, Universität zu Köln:
Prof. Dr. med. Oliver A. Cornely
Epidemiologie der wichtigsten invasiven Pilzinfektionen in Deutschland (Candida, Aspergillus)
Epidemiologie der wichtigsten invasiven Pilzinfektionen in Deutschland (Candida, Aspergillus)
Tabelle 1
Epidemiologie der wichtigsten invasiven Pilzinfektionen in Deutschland (Candida, Aspergillus)
Jahreszahlen der Zulassung verfügbarer Antimykotika zur Behandlung invasiver Pilzinfektionen
Jahreszahlen der Zulassung verfügbarer Antimykotika zur Behandlung invasiver Pilzinfektionen
eGrafik 1
Jahreszahlen der Zulassung verfügbarer Antimykotika zur Behandlung invasiver Pilzinfektionen
Diagnostik invasiver Pilzinfektionen
Diagnostik invasiver Pilzinfektionen
eTabelle 1
Diagnostik invasiver Pilzinfektionen
Ausgewählte Leitlinien zu invasiven Pilzinfektionen
Ausgewählte Leitlinien zu invasiven Pilzinfektionen
eTabelle 2
Ausgewählte Leitlinien zu invasiven Pilzinfektionen
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