Das Kombinationspräparat Sacubitril-Valsartan schützte in der PIONEER-HF-Studie Patienten mit akuter systolischer Herzinsuffizienz besser vor erneuten Dekompensationen als Enalapril.
Circa 5 % der Bevölkerung leiden an chronischer Herzinsuffizienz. Bei vielen dieser Patienten dekompensiert das Herz regelmäßig, sodass sie stationär behandelt werden müssen. Nach hämodynamischer Stabilisierung mit intravenösen Diuretika werden standardmäßig Angiotensine Converting Enzyme (ACE)-Hemmer oder Angiotensin-IIRezeptorblocker (ARB) als First-Line-Therapie verordnet. Doch möglicherweise gibt es eine Alternative.
Seit 2015 ist die Wirkstoffkombination aus dem ARB Valsartan und dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril (Entresto®, Novartis) zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) zugelassen. Ausschlaggebend waren die Ergebnisse der PARADIGM-HF-Studie, in der die Fixkombination die Gesamtsterblichkeit und erneute Krankenhauseinweisungen stärker reduzierte als der ACE-Hemmer Enalapril.
„Trotz dieser überzeugenden Daten wird Sacubitril-Valsartan bisher eher zurückhaltend verordnet“, sagt Dr. med. David Sinning, kardiologischer Funktionsoberarzt an der Charité in Berlin. Ein Grund dafür sei der Ausschluss von Patienten mit instabiler HFrEF von der PARADIGM-HF-Studie. Daher wurde eine Nachfolgestudie mit genau diesen Patienten initiiert.
Stärkere Senkung von NT-proBNP
In die PIONEER-HF-Studie (1) wurden 881 Patienten eingeschlossen, die stationär wegen akuter systolischer Herzinsuffizienz behandelt wurden. Haupteinschlusskriterien waren eine Auswurfleistung unter 40 % sowie ein natriuretisches Peptid Typ-B (BNP) über 400 pg/ml oder ein NT-proBNP-Wert über 1 600 pg/ml. Alle Studienteilnehmer wurden zuerst hämodynamisch stabilisiert und nach circa 5 Tagen randomisiert: die eine Hälfte erhielt Sacubitril-Valsartan (24/26 oder 49/51 mg), die andere Enalapril (2,5 oder 5 mg). Die Dosiswahl richtete sich nach dem Blutdruck. Die Beobachtungszeit lag bei 8 Wochen.
In diesem Zeitraum führten beide Therapien zu einer Senkung von NT-proBNP im Blut. Doch die Kombination aus Sacubitril-Valsartan war deutlich effektiver und senkte NT-proBNP um 47 %, während die alleinige Gabe von Enalapril den Herzinsuffizienz-Marker nur um 25 % reduzierte. Die neue Kombinationstherapie war der klassischen Behandlung bereits nach einer Woche überlegen.
Auch die Konzentration des hochsensitiven Troponin-T wurde unter Sacubitril-Valsartan deutlicher reduziert (–37 vs: –25 %). Die Vorteile der Kombination übertrugen sich auf den klinischen Outcome: Zwar gab es keine Unterschiede in Bezug auf die Mortalität. Aber die wegen rezidivierender kardialer Dekompensation notwendigen Klinikaufenthalte wurden unter Sacubitril-Valsartan um knapp die Hälfte reduziert (–44 %, 95-%-KI: –63 bis –16 %). Ein möglicher Grund für den Rückgang: Aufgrund der Neprilysin-Blockade können die natriuretischen Hormone BNP und ANP im Falle einer akuten Insuffizienz viel schneller ansteigen und eine kardiale Dekompensation stoppen, bevor sie sich klinisch manifestiert.
In der PIONEER-HF-Studie waren die Nebenwirkungen (verschlechterte Nierenfunktion, Hyperkaliämie, Hypotonie) mit denen von Enalapril vergleichbar. Für Sinning ist das ein wichtiges Kriterium, da Sacubitril-Valsartan auch im Setting einer akuten Dekompensation sicher zu sein scheint. Das Auftreten eines Angioödems – eine seltene aber potenziell lebensgefährliche Nebenwirkung von RAAS-Inhibitoren – war in beiden Gruppen ebenfalls identisch.
Bei Patienten mit afrikanischer Abstammung ist jedoch Vorsicht geboten: Die PARADIGM-HF-Studie hatte gezeigt, dass sie unter Sacubitril-Valsartan anfälliger für die Entwicklung eines Angioödems sind. Daher sollte die Kombitherapie bei diesen Patienten nur unter engmaschiger Beobachtung eingesetzt werden, bis neue Daten verfügbar sind.
Hypotonie-Risiko problematisch
„Letztlich bestärken uns die Ergebnisse in dem Vorgehen, Sacubitril-Valsartan bei HFrEF-Patienten bereits im Rahmen einer akuten Dekompensation einzusetzen“, so Sinning. Eine Frage kläre die Studie jedoch nicht: „In PIONEER-HF wurden nur Patienten mit einem stabilen systolischen Blutdruck über 100 mmHg eingeschlossen. Im klinischen Alltag sehen wir häufig instabilere Patienten.“ Auch die europäische Gesellschaft für Kardiologie (ESC) warnt, dass insbesondere ältere Patienten unter dieser Medikation zu gefährlichen Hypotonien neigen. Die ESC empfiehlt daher Sacubitril-Valsartan nur als Ersatzpräparat, wenn ACE-Hemmer oder ARBs nicht mehr ausreichen.
Quelle: Pressemitteilung Novartis Pharma 22. November 2018
| 1. | Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, et al.: Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J Med 2019; 380 (6): 539–48 CrossRef MEDLINE |
