ArchivDeutsches Ärzteblatt18/2019Postoperative Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom

MEDIZIN: Originalarbeit

Postoperative Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom

Ergebnisse einer prospektiven, multizentrischen Studie

The postoperative quality of life in children and adolescents with craniopharyngioma—results of a prospective multicenter study

Dtsch Arztebl Int 2019; 116(18): 321-8; DOI: 10.3238/arztebl.2019.0321

Eveslage, Maria; Calaminus, Gabriele; Warmuth-Metz, Monika; Kortmann, Rolf-Dieter; Pohl, Fabian; Timmermann, Beate; Schuhmann, Martin Ulrich; Flitsch, Jörg; Faldum, Andreas; Müller, Hermann Lothar

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Hintergrund: Kraniopharyngeome sind embryonale Fehlbildungstumore niedriger Malignität. Kinder und Jugendliche mit dieser Diagnose werden im Rahmen des Projekts KRANIOPHARYNGEOM 2007 hinsichtlich Lebensqualität und (progressionsfreiem) Überleben untersucht.

Methode: Das prospektive, multizentrische Projekt setzt sich aus einer randomisierten Unterstudie mit adaptivem Design und einer reinen Beobachtungsstudie zusammen. Die randomisierte, unverblindete Unterstudie für Patienten nach inkompletter Resektion dient dem Vergleich von direkter postoperativer Bestrahlung und Bestrahlung bei Progression. Zielgröße ist die subjektive Selbsteinschätzung der Lebensqualität gemessen anhand des „Pediatric Quality of Life“-Fragebogens (PEDQOL). In explorativen Analysen wurde mittels linearer gemischter Modelle der Einfluss weiterer Faktoren auf die Lebensqualität untersucht.

Ergebnisse: In der Zwischenanalyse der randomisierten Unterstudie nach dem „intention to treat“-Prinzip wurden nur geringfügige Unterschiede hinsichtlich der Lebensqualität zwischen den beiden Therapieansätzen beobachtet (n = 24). Die explorativen Analysen (n = 131) zeigen, dass anteriore und posteriore präoperative Hypothalamusbeteiligung beziehungsweise postoperative Hypothalamusläsion mit geringerer Lebensqualität assoziiert sind. Die Lebensqualität ist nach vollständiger Resektion niedriger als nach inkompletter Resektion. Eine Bestrahlung, die häufig aufgrund einer Progression nach inkompletter Resektion erfolgt, ist mit verringerter Lebensqualität assoziiert.

Schlussfolgerung: Um Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom eine möglichst hohe Lebensqualität zu ermöglichen, empfiehlt sich die Wahl Hypothalamus-schonender Therapieansätze. Bezüglich des für die Lebensqualität optimalen Zeitpunkts einer Strahlentherapie nach inkompletter Resektion ist auf Basis der derzeitigen Datenlage keine Empfehlung möglich.

LNSLNS

Kraniopharyngeome sind embryonale Fehlbildungstumore der sellären Region, die neurochirurgisch und strahlentherapeutisch behandelt werden. Aufgrund der anatomischen Nähe zu Chiasma opticum, Hirnanhangsdrüse und Hypothalamus beeinträchtigen tumor- und/oder therapiebedingte Spätfolgen die Lebensqualität, wobei der hypothalamischen Adipositas eine besondere Bedeutung zukommt (1). Um Ausfälle im Bereich hypothalamisch-hypophysärer Strukturen durch operative Hypothalamusläsionen zu vermeiden, setzt sich zunehmend der Ansatz der inkompletten Resektion durch.

Die Studie KRANIOPHARYNGEOM 2007 (Clinical Trials.gov, Identifier: NCT01272622) ist eine prospektive, multizentrische Untersuchung von Kindern und Jugendlichen mit einem Kraniopharyngeom. Ziel der Studie ist es, Lebensqualität, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben abhängig vom therapeutischen Ansatz zu untersuchen. Die Studie verfolgt dabei durch die Zusammenarbeit der an Diagnose, Therapie und Nachsorge beteiligten ärztlichen Fachdisziplinen einen multidisziplinären Ansatz. Für Patienten nach inkompletter Tumorresektion enthält das Projekt KRANIOPHARYNGEOM 2007 eine randomisierte Unterstudie, die sich mit der Frage nach dem optimalen Zeitpunkt einer Strahlentherapie (XRT) befasst.

Krankheitsbild Kraniopharyngeom
Krankheitsbild Kraniopharyngeom
Kasten
Krankheitsbild Kraniopharyngeom

Methoden

Studiendesign

In die Studie KRANIOPHARYNGEOM 2007 wurden seit dem Rekrutierungsbeginn im Jahr 2007 deutschlandweit Kinder und Jugendliche bis zur Vollendung des 18. Lebensjahrs mit der Erstdiagnose Kraniopharyngeom eingeschlossen. In die randomisierte Unterstudie wurden Patienten mit einem Mindestalter von fünf Jahren nach referenzradiologisch bestätigter inkompletter Tumorresektion eingeschlossen und randomisiert einem der beiden Behandlungsarme „direkte postoperative XRT“ oder „XRT bei Progression“ zugeteilt. Patienten, die die Kriterien für die randomisierte Teilstudie nicht erfüllten oder einer Randomisierung nicht zustimmten, wurden als Beobachtungspatienten dokumentiert.

Zielgrößen

Die Lebensqualität wurde mithilfe des „Pediatric Quality of Life“-Fragebogens (PEDQOL) (4, 5) erhoben, einem Score zur subjektiven (Selbst-)Einschätzung der Lebensqualität durch betroffene Kinder und deren Eltern in sieben verschiedenen Domänen. Der PEDQOL nimmt in jeder Domäne einen Wert zwischen 25 und 100 Punkten an, wobei ein niedriger Punktwert einer hohen Lebensqualität entspricht (weitere Details siehe eMethodenteileMethodenteil). Primäre Zielgröße für die randomisierte Untersuchung war die Veränderung der Selbsteinschätzung in der PEDQOL-Domäne körperliche Funktion vom Zeitpunkt drei Monate nach der Operation bis zum Zeitpunkt drei Jahre nach Operation. Sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben. Für das Gesamtkollektiv wurde der PEDQOL-Score in sämtlichen Domänen ein Jahr und drei Jahre nach der Operation analysiert, da die längerfristige Lebensqualität nach Stabilisierung des postoperativen Zustands von Interesse war.

Neuroradiologische Diagnostik

Die neuroradiologische Festlegung des Grads der präoperativen Hypothalamusbeteiligung (HB) sowie der operativen Hypothalamusläsion (HL) erfolgte nach publizierten Kriterien (5, 6). Zusammengefasst handelt es sich bei Grad 0 um keine nachweisbare präoperative HB beziehungsweise neurochirurgische HL, bei Grad 1 um eine Beteiligung beziehungsweise Läsion der anterioren Hypothalamusstrukturen ohne Beteiligung der Mammillarkörper und bei Grad 2 um Beteiligung beziehungsweise Läsion der anterioren und posterioren Hypothalamusareale unter Einschluss der Mammillarkörper (Abbildung).

MRT bei Diagnose und 36 Monate nach Operation eines kindlichen Kraniopharyngeoms bei drei Patienten mit unterschiedlichen Graden der präoperativen Hypothalamusbeteiligung und operativen Hypothalamusläsion
MRT bei Diagnose und 36 Monate nach Operation eines kindlichen Kraniopharyngeoms bei drei Patienten mit unterschiedlichen Graden der präoperativen Hypothalamusbeteiligung und operativen Hypothalamusläsion
Abbildung
MRT bei Diagnose und 36 Monate nach Operation eines kindlichen Kraniopharyngeoms bei drei Patienten mit unterschiedlichen Graden der präoperativen Hypothalamusbeteiligung und operativen Hypothalamusläsion

Statistische Methoden

Die primäre Auswertung der randomisierten Fragestellung erfolgte nach dem „intention to treat“-Prinzip. Die primäre Fragestellung wurde unter Verwendung eines adaptiven Studiendesigns konfirmatorisch zu einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 % getestet. Alle weiteren Analysen, insbesondere die Analysen der Lebensqualität im Gesamtkollektiv, sind als explorativ zu verstehen, weshalb auf eine Adjustierung des Signifikanzniveaus wegen multiplen Testens verzichtet wird. Im Fall eines p-Werts ≤ 0,05 wird ein Effekt als statistisch auffällig erachtet. Im Rahmen explorativer Analysen wurde basierend auf den Daten des Gesamtkollektivs der Einfluss von Alter, Geschlecht, Resektionsgrad, Strahlentherapie, der präoperativen HB und der postoperativen HL auf die Selbsteinschätzung der Lebensqualität mittels linearer gemischter Modelle untersucht (Details zur Methodik siehe eMethodenteil).

Ergebnisse

Randomisierte Untersuchung

In die Analyse der primären Fragestellung gingen 24 Patienten ein (Grafik 1, eGrafik 1). Die mittlere Veränderung im PEDQOL-Score in der Domäne körperliche Funktion der direkt postoperativ bestrahlten Patienten (n = 10) betrug +2,1 ± 16,6 Punkte (Mittelwert ± Standardabweichung), was einer geringfügigen Verschlechterung entspricht. Die Veränderung in der Gruppe der Patienten, die erst bei Progression bestrahlt wurden (n = 14), betrug −0,9 ± 15,5 (zweiseitiger p-Wert des Mann-Whitney-U-Tests: p = 0,63). In dieser Gruppe wurden 7/14 Patienten in den ersten drei Jahren nach der Operation bestrahlt. Gemäß den Vorgaben des zugrunde liegenden adaptiven Designs wurde die Randomisierung im September 2016 beendet, da die Wahrscheinlichkeit eines signifikanten Unterschieds auch bei hinnehmbarer Verlängerung der Rekrutierung zu gering war („stop for futility“). Das Projekt wird seitdem als reine Beobachtungsstudie weitergeführt. Die Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) zeigt eine gute Tumorkontrolle nach primärer Bestrahlung; so beträgt das geschätzte PFS nach einem Jahr 93,3 % (95-%-Konfidenzintervall: [81,5; 100]) im Gegensatz zu 45,0 % [27,7; 73,1]) bei den nicht direkt postoperativ bestrahlten Patienten (eGrafik 2). Dieser Unterschied wurde jedoch bei Studienplanung antizipiert – zentrale Fragestellung der randomisierten Substudie war, inwiefern die verzögerte Bestrahlung zu Vorteilen hinsichtlich der Lebensqualität führt. Keiner der randomisierten Patienten ist verstorben, sodass keine Hinweise auf Unterschiede im Gesamtüberleben gegeben sind. Weitere Details zur Analyse des randomisierten Studienteils sind im eMethodenteil zusammengefasst.

CONSORT-Flussdiagramm für den randomisierten Studienteil
CONSORT-Flussdiagramm für den randomisierten Studienteil
eGrafik 1
CONSORT-Flussdiagramm für den randomisierten Studienteil
Kaplan-Meier-Schätzung des progressionsfreien Überlebens
Kaplan-Meier-Schätzung des progressionsfreien Überlebens
eGrafik 2
Kaplan-Meier-Schätzung des progressionsfreien Überlebens

Patientenkollektiv für explorative Analysen

Nachdem der randomisierte Vergleich zum Zeitpunkt der Strahlentherapie keine Rückschlüsse hinsichtlich eines Unterschieds in der subjektiv empfundenen Lebensqualität (QoL) zuließ, wurden anhand des Gesamtkollektivs weitere Parameter hinsichtlich eines möglichen Einflusses auf die postoperative QoL untersucht. Insgesamt wurden 240 Patientinnen und Patienten rekrutiert (Stand Juni 2018), bei denen in 230 Fällen ein Kraniopharyngeom vorlag. In die folgenden Analysen der QoL wurden die Daten von 131 Patienten eingeschlossen, für die im ersten und/oder dritten Jahr nach der Operation PEDQOL-Angaben vorlagen (Grafik 1, eGrafik 3).

Flussdiagramm zur Rekrutierung und Randomisierung in der Studie KRANIOPHARYNGEOM 2007 CONSORT, Consolidated Standards of Reporting Trials; PEDQOL, „Pediatric Quality of Life“-Fragebogen; XRT, Strahlentherapie
Flussdiagramm zur Rekrutierung und Randomisierung in der Studie KRANIOPHARYNGEOM 2007 CONSORT, Consolidated Standards of Reporting Trials; PEDQOL, „Pediatric Quality of Life“-Fragebogen; XRT, Strahlentherapie
Grafik 1
Flussdiagramm zur Rekrutierung und Randomisierung in der Studie KRANIOPHARYNGEOM 2007 CONSORT, Consolidated Standards of Reporting Trials; PEDQOL, „Pediatric Quality of Life“-Fragebogen; XRT, Strahlentherapie
Anzahl vorhandener Fragebögen sowie die Verteilung des PEDQOL-Scores in den verschiedenen Domänen ein Jahr beziehungsweise drei Jahre nach der Operation
Anzahl vorhandener Fragebögen sowie die Verteilung des PEDQOL-Scores in den verschiedenen Domänen ein Jahr beziehungsweise drei Jahre nach der Operation
eGrafik 3
Anzahl vorhandener Fragebögen sowie die Verteilung des PEDQOL-Scores in den verschiedenen Domänen ein Jahr beziehungsweise drei Jahre nach der Operation

Informationen zum untersuchten Patientenkollektiv sind in der Tabelle zusammengestellt. Für einige Variablen war die Dokumentation nicht vollständig, beispielsweise ist der Resektionsgrad nicht für alle Patienten bekannt. Es wurde aber entschieden, die QoL-Analysen stets für die größtmögliche Anzahl an Patienten durchzuführen. Die Patienten sind bei Diagnose im Median zehn Jahre (118) alt, 66 der 131 Patienten (50 %) sind weiblich. Nur ein kleiner Teil der Patienten wies bei Diagnose keine Hypothalamusbeteiligung auf (6 %), bei 21 % lag eine anteriore und bei 73 % eine anteriore und posteriore HB vor. Bei einem Großteil der Patienten wurde eine inkomplette Tumorresektion vorgenommen (82 %); bei 18 % der Patienten hingegen wurde der Tumor komplett reseziert. Für 41 von 91 Patienten mit inkompletter Tumorresektion wurde eine XRT dokumentiert; zudem wurde ein Patient nach kompletter Tumorresektion bestrahlt. Die Art der Strahlentherapie wurde im Rahmen des Projekts nicht vorgegeben; überwiegend wurde eine Photonen- oder Protonentherapie (jeweils 47 %) durchgeführt.

Um zu überprüfen, ob die PEDQOL-Angaben dieser 131 Patienten repräsentativ für das Gesamtkollektiv sind, wurden die Gruppen mit PEDQOL-Werten und ohne PEDQOL-Werte im ersten oder dritten Jahr deskriptiv verglichen. In wesentlichen Baseline-Charakteristika, wie Alter bei Diagnose, Geschlecht, Tumorlokalisation oder HB beziehungsweise HL, gibt es keine statistisch auffälligen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Leichte Unterschiede zeigen sich bezüglich der Therapie: Für 72 % (94/131) der inkomplett resezierten Patienten, aber nur für 50 % (21/42) der komplett resezierten Patienten liegen Informationen zur Lebensqualität vor (p = 0,014).

Einflussfaktoren auf die postoperative Lebensqualität

Patienten, die bei Diagnose des Kraniopharyngeoms sieben Jahre oder älter sind, schätzen ihre Lebensqualität im ersten oder dritten Jahr nach der Operation in sechs von sieben Domänen schlechter ein als jüngere Kinder (eGrafik 4). Zwischen männlichen und weiblichen Patienten sind nur geringe Unterschiede bei der Einschätzung der Lebensqualität erkennbar.

Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität im Gesamtkollektiv
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität im Gesamtkollektiv
eGrafik 4
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität im Gesamtkollektiv

Patienten mit präoperativ anteriorer und posteriorer HB zeigen gegenüber Patienten ohne HB beziehungsweise mit anteriorer HB eine deutlich schlechtere Einschätzung ihrer Lebensqualität (Grafik 2, eGrafik 5). So ist beispielsweise der PEDQOL-Score in der Domäne Körperbild für die Patienten mit einer HB 2. Grades im Vergleich zu Patienten ohne HB im Mittel um 16,9 Punkte ([4,4; 29,5], p = 0,009) höher. Für die Interpretation dieses Unterschieds gilt zu beachten, dass die Beantwortung einer dieser Domäne zugeordneten Fragen pro Antwortkategorie zu einem Unterschied von circa fünf Punkten im Score führen kann, wobei hohe Punktwerte einer niedrigen Einschätzung der Lebensqualität entsprechen. Bei beiden Vergleichen weisen Patienten mit einer anterioren und posterioren HB in den Domänen Körperbild und Sozialverhalten bei Fragen zu Freunden höhere PEDQOL-Werte auf; vergleicht man die Hypothalamusbeteiligung 2. und 1. Grades, ist der Unterschied auch in drei weiteren Domänen statistisch auffällig. Werden Patienten mit anteriorer HB mit Patienten ohne präoperative HB verglichen, sind keine relevanten Unterschiede erkennbar.

Ergebnisse der explorativen Analysen der Selbsteinschätzung der Lebensqualität im Gesamtkollektiv
Ergebnisse der explorativen Analysen der Selbsteinschätzung der Lebensqualität im Gesamtkollektiv
Grafik 2
Ergebnisse der explorativen Analysen der Selbsteinschätzung der Lebensqualität im Gesamtkollektiv
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität im Gesamtkollektiv
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität im Gesamtkollektiv
eGrafik 5
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität im Gesamtkollektiv

Auch bezüglich des Grads einer postoperativen Hypothalamusläsion sind Unterschiede bei der QoL erkennbar. Die subjektive Selbsteinschätzung der QoL bei Patienten mit einer anterioren und posterioren Läsion liegt in sämtlichen Domänen unter der Einschätzung der Patienten mit anteriorer Läsion beziehungsweise ohne Läsion, wobei dieser Unterschied in vier von sieben Domänen statistisch auffällig ist. Patienten mit anteriorer Läsion zeigen im Vergleich zu Patienten ohne Läsion hingegen keinen Unterschied bei der Einschätzung der QoL.

Präoperative HB und (post)operative HL lassen sich bezüglich ihrer Bedeutung für die QoL-Einschätzung nicht unabhängig voneinander bewerten, da sie stark korreliert sind (p < 0,0001, eTabelle 1). So wiesen beispielsweise sämtliche Patienten mit postoperativer Läsion 2. Grades (n = 48) bereits präoperativ eine HB 2. Grades auf.

Zusammenhang zwischen präoperativer Hypothalamusbeteiligung, operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion – Gegenüberstellung von präoperativer Hypothalamusbeteiligung und postoperativer Hypothalamusläsion
Zusammenhang zwischen präoperativer Hypothalamusbeteiligung, operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion – Gegenüberstellung von präoperativer Hypothalamusbeteiligung und postoperativer Hypothalamusläsion
eTabelle 1
Zusammenhang zwischen präoperativer Hypothalamusbeteiligung, operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion – Gegenüberstellung von präoperativer Hypothalamusbeteiligung und postoperativer Hypothalamusläsion

Bei der Analyse der Therapiemodalitäten wurde die Zeitabhängigkeit der Bestrahlung berücksichtigt, das heißt, PEDQOL-Angaben wurden der Kategorie „Strahlentherapie“ zugeordnet, wenn die Bestrahlung zeitlich vor der Erhebung des jeweiligen Scores lag (Tabelle). Unabhängig von der Durchführung einer Strahlentherapie schätzen Patienten nach inkompletter Resektion ihre Lebensqualität durchweg positiver ein als Patienten nach kompletter Resektion. Der Einfluss von Resektionsgrad und HL lässt sich nicht unabhängig voneinander bewerten, da zwischen diesen beiden Parametern ein enger Zusammenhang besteht (p = 0,0001, eTabelle 2, 3). So weist der Großteil der Patienten nach kompletter Resektion (16/21) eine Hypothalamusläsion 2. Grades auf.

Patientenkollektiv für explorative Analyse der Lebensqualität
Patientenkollektiv für explorative Analyse der Lebensqualität
Tabelle
Patientenkollektiv für explorative Analyse der Lebensqualität
Zusammenhang zwischen präoperativer Hypothalamusbeteiligung, operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion – Gegenüberstellung von präoperativer Hypothalamusbeteiligung und operativem Resektionsgrad
Zusammenhang zwischen präoperativer Hypothalamusbeteiligung, operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion – Gegenüberstellung von präoperativer Hypothalamusbeteiligung und operativem Resektionsgrad
eTabelle 2
Zusammenhang zwischen präoperativer Hypothalamusbeteiligung, operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion – Gegenüberstellung von präoperativer Hypothalamusbeteiligung und operativem Resektionsgrad
Zusammenhang zwischen präoperativer Hypothalamusbeteiligung, operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion – Gegenüberstellung von operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion
Zusammenhang zwischen präoperativer Hypothalamusbeteiligung, operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion – Gegenüberstellung von operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion
eTabelle 3
Zusammenhang zwischen präoperativer Hypothalamusbeteiligung, operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion – Gegenüberstellung von operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion

Lebensqualität nach inkompletter Tumorresektion

Werden Patienten nach inkompletter Resektion (n = 94) hinsichtlich des Effekts der Strahlentherapie untersucht, zeigt sich eine leicht niedrigere Selbsteinschätzung der Lebensqualität bei den bestrahlten Patienten. Statistisch auffällig ist dies in den PEDQOL-Domänen Körperbild beziehungsweise körperliche Funktion (Grafik 2). Die Bestrahlung erfolgte überwiegend nach einer Progression (27/41). Die Analyse wurde unter gleichzeitiger Berücksichtigung einer möglichen HL und nach dem Alter adjustiert wiederholt. Die negative Auswirkung von anteriorer und posteriorer HL bestätigt sich, bei gleichzeitiger Strahlentherapie wird der Effekt verstärkt (eGrafik 6). Zusätzlich wurde die Lebensqualität in Abhängigkeit von der XRT-Modalität (eGrafik 7) untersucht. Nach einer Photonenbestrahlung zeigt sich in den Domänen Autonomie, Körperbild und körperliche Funktion eine statistisch auffällige Verschlechterung des PEDQOL. Im Vergleich zur Protonenbestrahlung ist jedoch kein statistisch auffälliger Unterschied zu erkennen. Aufgrund der geringen Fallzahl konnte bei dieser Analyse der Grad der HL nicht berücksichtigt werden. Das Kollektiv der bestrahlten Patienten wurde bezogen auf die XRT-Modalität (Photonen oder Protonen) deskriptiv hinsichtlich der wesentlichen Charakteristika verglichen. Abgesehen vom Diagnosejahr zeigen sich keine bedeutsamen Unterschiede – die mit Protonen bestrahlten Patienten sind im Median zwei Jahre früher diagnostiziert worden (p = 0,047). Eine Analyse des Einflusses der XRT-Modalität, adjustiert nach Diagnosejahr oder Alter bei Diagnose (nicht dargestellt), bestätigten jedoch die Ergebnisse der unadjustierten Analysen.

Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität für Patienten nach inkompletter Resektion
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität für Patienten nach inkompletter Resektion
eGrafik 6
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität für Patienten nach inkompletter Resektion
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität von Patienten nach inkompletter Resektion
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität von Patienten nach inkompletter Resektion
eGrafik 7
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität von Patienten nach inkompletter Resektion

Diskussion

Behandlungsstrategien bei Kraniopharyngeom im Kindes- und Jugendalter werden kontrovers diskutiert (8, 9). Radikale neurochirurgische Eingriffe mit der Intention zur kompletten Tumorresektion führen aufgrund operativer Hypothalamusläsion häufig zu gravierenden Spätfolgen (1, 10, 11). Der schweren Adipositas im Rahmen eines hypothalamischen Syndroms kommt hierbei eine besondere, die Lebensqualität der überlebenden Patienten einschränkende Bedeutung zu (12, 13). Schonendere chirurgische Strategien zur Sicherung der funktionellen Integrität hypothalamischer Strukturen sind häufig assoziiert mit der Notwendigkeit weiterer operativer Eingriffe bezeihungsweise einer postoperativen Strahlentherapie nach primär inkompletter Resektion des Kraniopharyngeoms (1, 14).

Radikale operative Behandlungsstrategien waren über Jahrzehnte die bevorzugte Therapie der Wahl mit Tumorkontrollraten von 65–90 % im Vergleich zur inkompletten Tumorresektion mit Kontrollraten von 10–50 % (1518). Allerdings beinhaltet eine radikale Strategie selbst bei hoher neurochirurgischer Expertise das Risiko von postoperativen Ausfällen im Bereich hypothalamisch-hypophysärer Strukturen, die sich als endokrine Defizite, Adipositas im Rahmen eines hypothalamischen Syndroms, neurokognitive Einschränkungen und Verhaltensauffälligkeiten klinisch manifestieren (1). Insofern kommt limitierten, Hypothalamus-schonenden chirurgischen Strategien mit anschließender Strahlentherapie aktuell eine zunehmende Bedeutung zu (5, 6, 1926). Die Frage nach dem idealen XRT-Zeitpunkt nach inkompletter Resektion des Kraniopharyngeoms konnte im Rahmen unserer randomisierten Studie leider nicht beantwortet werden. Es zeigt sich eine gute Tumorkontrolle bei primärer XRT, doch die Daten lassen keine Aussage hinsichtlich möglicher QoL-Unterschiede zwischen den randomisierten Gruppen zu. Die Zwischenanalyse ermöglichte eine Überprüfung der Annahmen, unter denen die Studie geplant wurde, und verhinderte ein Fortführen der Randomisierung ohne hinreichende Erfolgsaussicht. So erlaubte die Anwendung eines adaptiven Designs trotz kleiner Fallzahl und geringem Vorwissen die Durchführung einer randomisierten Untersuchung inklusive der Option auf ein vorzeitiges Studienende oder eine Fallzahlanpassung nach der Zwischenanalyse. Darüber hinaus ermöglicht die strukturierte, prospektive Datenerhebung auch für das Beobachtungskollektiv Rückschlüsse zur QoL in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren bei einem Kraniopharyngeom im Kindes- und Jugendalter.

Die besondere prognostische Bedeutung des posterioren Hypothalamusareals wird gestützt durch Untersuchungen an Tiermodellen, die Alterationen hypothalamischer Nuclei mit posteriorer Lokalisation (dorsomedialer Nucleus, dorsaler hypothalamischer Nucleus und ventromedialer Nucleus) als primäre Ursachen des hypothalamischen Syndroms nachwiesen (27). Roth et al. (24) bestätigten diese Ergebnisse in einer Untersuchung bildgebender Befunde von Patienten mit unterschiedlichen sellären Raumforderungen und deren Assoziation mit dem Outcome. Eine HB beziehungsweise HL anteriorer Hypothalamusareale hat demgegenüber wesentlich geringeren negativen Einfluss auf die postoperative Lebenqualität. Vor diesem Hintergrund und in Anbetracht des günstigen Effekts limitierter chirurgischer Strategien (das heißt inkompletter Tumorresektionen) auf die Lebensqualität empfiehlt sich ein schonendes operatives Vorgehen zur Vermeidung posteriorer hypothalamischer Läsionen. Auch unsere Analysen zur Untergruppe der Kraniopharyngeom-Patienten mit inkompletter Tumorresektion bestätigen den negativen Einfluss posteriorer hypothalamischer Läsionen auf die Lebensqualität. Unterschiede in Abhängigkeit von der strahlentherapeutischen Behandlungstechnik (Photonen- vs. Protonenbestrahlung) waren nicht feststellbar und aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit nicht zu erwarten.

Unsere Untersuchung unterliegt Einschränkungen, die bei Wertung der Ergebnisse in Betracht gezogen werden sollten. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung handelt es sich trotz hoher Vollständigkeit der Erfassung um Kollektive mit kleinen Fallzahlen. Aufgrund der kurzen Nachbeobachtungsdauer sind derzeit Analysen beziehungsweise Aussagen zu Spätfolgen und Einschränkungen der langfristigen Lebensqualität noch nicht möglich. Allerdings zeigen Studien, dass Komorbiditäten und Risikofaktoren für eine eingeschränkte Lebensqualität von Kraniopharyngeom-Patienten meist bereits frühzeitig, das heißt in den ersten drei Jahren nach Diagnose bleibenden prognostischen Einfluss aufweisen (28). Die zuverlässige Beurteilung der langfristigen Lebensqualität bleibt allerdings zukünftigen Auswertungen vorbehalten. Darüber hinaus muss berücksichtigt werden, dass die vorgestellten Analysen auf der subjektiven Selbsteinschätzung der Patienten basieren. Allerdings resultierte die Wiederholung der Analysen anhand der elterlichen Beurteilung in sehr vergleichbaren Ergebnissen (nicht dargestellt). Zudem zeigt sich eine recht hohe Korrelation zwischen der Einschätzung der Lebensqualität in den Domänen Körperbild und körperliche Funktion und der objektiv messbaren Größe des Body-Mass-Indexes (eGrafik 8), was die Ergebnisse bezüglich der Lebensqualität stützt.

Assoziation von subjektiver Selbsteinschätzung der Lebensqualität und Body-Mass-Index
Assoziation von subjektiver Selbsteinschätzung der Lebensqualität und Body-Mass-Index
eGrafik 8
Assoziation von subjektiver Selbsteinschätzung der Lebensqualität und Body-Mass-Index
„Conditional error function“ für die randomisierte Unterstudie des Projekts KRANIOPHARYNGEOM 2007
„Conditional error function“ für die randomisierte Unterstudie des Projekts KRANIOPHARYNGEOM 2007
eGrafik 9
„Conditional error function“ für die randomisierte Unterstudie des Projekts KRANIOPHARYNGEOM 2007
Ergebnis der Zwischenauswertung des primären Endpunkts der randomisierten Unterstudie
Ergebnis der Zwischenauswertung des primären Endpunkts der randomisierten Unterstudie
eGrafik 10
Ergebnis der Zwischenauswertung des primären Endpunkts der randomisierten Unterstudie

Insbesondere mit Bezug auf die posteriore Hypothalamusregion unterstützen unsere Ergebnisse die Empfehlung zu schonendem neurochirurgischem Vorgehen. Bei Progression des Resttumors nach inkompletter Resektion empfiehlt sich ebenfalls eine Hypothalamus-schonende Therapie wie die Strahlentherapie zur effektiven Tumorkontrolle und zur Vermeidung weiterer operativer Eingriffe, die mit hohem Risiko weiterer prognosebestimmender Hypothalamusläsionen assoziiert sind. Die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Kraniopharyngeom sollte erfahrenen multidisziplinären Teams vorbehalten sein.

Finanzierung

KRANIOPHARYNGEOM 2007 wird durchgeführt mit finanzieller Unterstützung durch die Deutsche Kinderkrebsstiftung, Bonn.

Verfügbarkeit der Daten

Die Daten können derzeit nicht zugänglich gemacht werden, da die Studie noch nicht abgeschlossen ist. Zudem scheint wegen der kleinen Fallzahl eine echte Anonymisierung nicht gewährleistet.

Interessenkonflikt
Prof. Müller wurden Teilnahmegebühren für einen Kongress oder eine Fortbildungsveranstaltung erstattet von den Firmen Ferring, Lilly, Pfizer, Sandoz/Hexal, Novo Nordisk, Ipsen und Merck Serono. Er erhielt Reisekostenerstattung von der Firma Ipsen sowie Vortragshonorare von der Firma Pfizer.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 9. 11. 2018, revidierte Fassung angenommen: 7. 3. 2019

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Hermann Müller
Klinik für Allgemeine Kinderheilkunde,
Hämatologie/Onkologie
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Klinikum Oldenburg AöR
Rahel-Straus-Straße 10
26133 Oldenburg
mueller.hermann@klinikum-oldenburg.de

Zitierweise
Eveslage M, Calaminus G, Warmuth-Metz M, Kortmann RD,
Pohl F, Timmermann B, Schuhmann MU, Flitsch J, Faldum A,
Müller HL: The postoperative quality of life in children and adolescents with craniopharyngioma—results of a prospective multicenter study. Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 321–8.
DOI: 10.3238/arztebl.2019.0321

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1819 oder über QR-Code

eMethodenteil, eGrafiken und eTabellen:
www.aerzteblatt.de/19m0321 oder über QR-Code

reproduziert und modifiziert mit Genehmigung von Nature (2)

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Institut für Biometrie und Klinische Forschung, Westfälische Wilhelms-Universität Münster:
Maria Eveslage
Abteilung für Pädiatrische Hämatologie/Onkologie, Universitäts-Kinderklinik Bonn:
Dr. med. Gabriele Calaminus
Abteilung für Neuroradiologie, Universitätsklinikum Würzburg:
Prof. Dr. med. Monika Warmuth-Metz
Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Leipzig:
Prof. Dr. med. Rolf-Dieter Kortmann
Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Regensburg:
Dr. med. Fabian Pohl
Klinik für Partikeltherapie (Westdeutsches Protonentherapiezentrum Essen), Universitätsklinikum Essen: Prof. Dr. med. Beate Timmermann
Bereich Pädiatrische Neurochirurgie der Klinik für Neurochirurgie, Universitätsklinikum Tübingen: Prof. Dr. med. Martin Ulrich Schuhmann
Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf:
Prof. Dr. med. Jörg Flitsch
Institut für Biometrie und Klinische Forschung, Westfälische Wilhelms-Universität Münster:
Prof. Dr. rer. nat. et med. habil. Andreas Faldum
Klinik für Allgemeine Kinderheilkunde, Hämatologie/Onkologie, Universitätsklinik für Kinder-
und Jugendmedizin, Klinikum Oldenburg: Prof. Dr. med. Hermann L. Müller
MRT bei Diagnose und 36 Monate nach Operation eines kindlichen Kraniopharyngeoms bei drei Patienten mit unterschiedlichen Graden der präoperativen Hypothalamusbeteiligung und operativen Hypothalamusläsion
MRT bei Diagnose und 36 Monate nach Operation eines kindlichen Kraniopharyngeoms bei drei Patienten mit unterschiedlichen Graden der präoperativen Hypothalamusbeteiligung und operativen Hypothalamusläsion
Abbildung
MRT bei Diagnose und 36 Monate nach Operation eines kindlichen Kraniopharyngeoms bei drei Patienten mit unterschiedlichen Graden der präoperativen Hypothalamusbeteiligung und operativen Hypothalamusläsion
Flussdiagramm zur Rekrutierung und Randomisierung in der Studie KRANIOPHARYNGEOM 2007 CONSORT, Consolidated Standards of Reporting Trials; PEDQOL, „Pediatric Quality of Life“-Fragebogen; XRT, Strahlentherapie
Flussdiagramm zur Rekrutierung und Randomisierung in der Studie KRANIOPHARYNGEOM 2007 CONSORT, Consolidated Standards of Reporting Trials; PEDQOL, „Pediatric Quality of Life“-Fragebogen; XRT, Strahlentherapie
Grafik 1
Flussdiagramm zur Rekrutierung und Randomisierung in der Studie KRANIOPHARYNGEOM 2007 CONSORT, Consolidated Standards of Reporting Trials; PEDQOL, „Pediatric Quality of Life“-Fragebogen; XRT, Strahlentherapie
Ergebnisse der explorativen Analysen der Selbsteinschätzung der Lebensqualität im Gesamtkollektiv
Ergebnisse der explorativen Analysen der Selbsteinschätzung der Lebensqualität im Gesamtkollektiv
Grafik 2
Ergebnisse der explorativen Analysen der Selbsteinschätzung der Lebensqualität im Gesamtkollektiv
Krankheitsbild Kraniopharyngeom
Krankheitsbild Kraniopharyngeom
Kasten
Krankheitsbild Kraniopharyngeom
Patientenkollektiv für explorative Analyse der Lebensqualität
Patientenkollektiv für explorative Analyse der Lebensqualität
Tabelle
Patientenkollektiv für explorative Analyse der Lebensqualität
CONSORT-Flussdiagramm für den randomisierten Studienteil
CONSORT-Flussdiagramm für den randomisierten Studienteil
eGrafik 1
CONSORT-Flussdiagramm für den randomisierten Studienteil
Kaplan-Meier-Schätzung des progressionsfreien Überlebens
Kaplan-Meier-Schätzung des progressionsfreien Überlebens
eGrafik 2
Kaplan-Meier-Schätzung des progressionsfreien Überlebens
Anzahl vorhandener Fragebögen sowie die Verteilung des PEDQOL-Scores in den verschiedenen Domänen ein Jahr beziehungsweise drei Jahre nach der Operation
Anzahl vorhandener Fragebögen sowie die Verteilung des PEDQOL-Scores in den verschiedenen Domänen ein Jahr beziehungsweise drei Jahre nach der Operation
eGrafik 3
Anzahl vorhandener Fragebögen sowie die Verteilung des PEDQOL-Scores in den verschiedenen Domänen ein Jahr beziehungsweise drei Jahre nach der Operation
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität im Gesamtkollektiv
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität im Gesamtkollektiv
eGrafik 4
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität im Gesamtkollektiv
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität im Gesamtkollektiv
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität im Gesamtkollektiv
eGrafik 5
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität im Gesamtkollektiv
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität für Patienten nach inkompletter Resektion
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität für Patienten nach inkompletter Resektion
eGrafik 6
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität für Patienten nach inkompletter Resektion
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität von Patienten nach inkompletter Resektion
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität von Patienten nach inkompletter Resektion
eGrafik 7
Ergebnisse der linearen gemischten Modelle für die Selbsteinschätzung der Lebensqualität von Patienten nach inkompletter Resektion
Assoziation von subjektiver Selbsteinschätzung der Lebensqualität und Body-Mass-Index
Assoziation von subjektiver Selbsteinschätzung der Lebensqualität und Body-Mass-Index
eGrafik 8
Assoziation von subjektiver Selbsteinschätzung der Lebensqualität und Body-Mass-Index
„Conditional error function“ für die randomisierte Unterstudie des Projekts KRANIOPHARYNGEOM 2007
„Conditional error function“ für die randomisierte Unterstudie des Projekts KRANIOPHARYNGEOM 2007
eGrafik 9
„Conditional error function“ für die randomisierte Unterstudie des Projekts KRANIOPHARYNGEOM 2007
Ergebnis der Zwischenauswertung des primären Endpunkts der randomisierten Unterstudie
Ergebnis der Zwischenauswertung des primären Endpunkts der randomisierten Unterstudie
eGrafik 10
Ergebnis der Zwischenauswertung des primären Endpunkts der randomisierten Unterstudie
Zusammenhang zwischen präoperativer Hypothalamusbeteiligung, operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion – Gegenüberstellung von präoperativer Hypothalamusbeteiligung und postoperativer Hypothalamusläsion
Zusammenhang zwischen präoperativer Hypothalamusbeteiligung, operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion – Gegenüberstellung von präoperativer Hypothalamusbeteiligung und postoperativer Hypothalamusläsion
eTabelle 1
Zusammenhang zwischen präoperativer Hypothalamusbeteiligung, operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion – Gegenüberstellung von präoperativer Hypothalamusbeteiligung und postoperativer Hypothalamusläsion
Zusammenhang zwischen präoperativer Hypothalamusbeteiligung, operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion – Gegenüberstellung von präoperativer Hypothalamusbeteiligung und operativem Resektionsgrad
Zusammenhang zwischen präoperativer Hypothalamusbeteiligung, operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion – Gegenüberstellung von präoperativer Hypothalamusbeteiligung und operativem Resektionsgrad
eTabelle 2
Zusammenhang zwischen präoperativer Hypothalamusbeteiligung, operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion – Gegenüberstellung von präoperativer Hypothalamusbeteiligung und operativem Resektionsgrad
Zusammenhang zwischen präoperativer Hypothalamusbeteiligung, operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion – Gegenüberstellung von operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion
Zusammenhang zwischen präoperativer Hypothalamusbeteiligung, operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion – Gegenüberstellung von operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion
eTabelle 3
Zusammenhang zwischen präoperativer Hypothalamusbeteiligung, operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion – Gegenüberstellung von operativem Resektionsgrad und postoperativer Hypothalamusläsion
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