ArchivDeutsches Ärzteblatt18/2019Onkologie: Empfehlungen zur Evidenz
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Im Beitrag ... wird die Empfehlung von Frau Kollegin Lüftner (Charité) zitiert, man möge das Gesamtüberleben anstelle des progressionsfreien Überlebens (PFS) in großen onkologischen Studien messen, wenn der Nachweis fehlt, dass das verlängerte PFS mit einer verbesserten gesundheitsbezogenen Lebensqualität (hrQoL) einhergeht. Dieser Nachweis stehe bisher aus. Wir befürchten, dass diese Empfehlung kaum umsetzbar ist, weil die geforderten Studien zu viel Zeit in Anspruch nehmen, einen erheblichen Aufwand zur Messung der hrQoL erfordern und letztlich nur bei einem sehr geringen Teil aller eingeschlossenen Patienten das angestrebte Ziel bestätigen können. Stattdessen schlagen wir vor, weiterhin das PFS zu messen, um möglichst schnell jene Subgruppen zu identifizieren, bei welchen eine Weiterführung der Studie zur Messung der Überlebenszeit sinnvoll und aussichtsreich ist.

Zwei unserer Doktoranden haben sich mit diesem Thema befasst: In der ersten Arbeit konnte an einer Stichprobe von 212 randomisierten Studiendaten zum Overall Survival (OS) mit Surrogat-Parametern (Time-To-Progression [TTP] oder Progression-Free-Survival [PFS]) korreliert werden. Zudem wurde gezeigt, dass bei Messung der TTP-Patienten definitionsgemäß ausgeschlossen werden, wenn sie ohne dokumentierte Progression versterben. Durch diese Definition der TTP wird das Risiko eingegangen, die Auswertung zu verzerren. In der zweiten Arbeit wurden weitere 171 randomisierte Studien analysiert und die Ergebnisse der ersten Studie bestätigt: Wenn beim Vergleich zweier onkologischer Therapien keine signifikanten Unterschiede in den Surrogat-Parametern TTP oder PFS nachgewiesen werden, werden sich mit einer Wahrscheinlichkeit von 90 Prozent auch keine Unterschiede im Überleben nachweisen lassen. Wenn sich TTP oder PFS von zwei Therapien jedoch signifikant unterscheiden, besteht eine (allerdings nur 50-prozentige) Chance, eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit durch eine der Therapien nachzuweisen. Diese Daten bestätigen die Befürchtung von Frau Prof. Lüftner. ...

Unser Fazit ...: Statt TTP sollte PFS als Surrogat gemessen werden. (Und) die Studien sind zu beenden, wenn verschiedene Therapien keinen unterschiedlichen Effekte auf die Surrogat-Parameter TTP oder PFS haben. ... Mittelfristiges Ziel sollte sein, die Diskussion dieses Problems aufzugreifen. ... Inzwischen konnten wir ... zeigen, dass auch die Messung der hrQoL in Studien problematisch ist, weil zwar erwartet wird, den Effekt im Versorgungsalltag zu beschreiben, der Effekt der Therapie auf die hrQoL aber in 91 Prozent aller Nachweise mit einer experimentellen randomisierten Studie erbracht wurde. In den randomisierten Studien werden keine Alltagsbedingungen abgebildet, weil viele Patienten aus vier Gründen nicht berücksichtigt sind: 1. Kaum ein Arzt wird schwerkranke Patienten in eine Studie einschließen. 2. Patienten, die ein Arzt für eine Studie als geeignet hält, müssen alle Einschlusskriterien erfüllen. 3. Auf diese Patienten darf keines der Ausschlusskriterien zutreffen. 4. Die Patienten, auf welche die ersten drei Kriterien zutreffen, müssen der Randomisation zustimmen.

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Im Klartext: Wir weisen in einer randomisierten Studie lediglich die efficacy (d. h. den prinzipiellen Effekt, proof of principle) an einer hochselektierten Patienten-Population nach, nicht aber die effectiveness (d. h. die Tauglichkeit unserer Therapien bei individuellen Patienten) unter Alltagsbedingungen.

Da in der Onkologie etwa ein Drittel aller Therapien aufgrund von Surrogat-Parametern, nicht aber aufgrund von „realen“ Endpunkten (Verbesserung der hrQoL oder Verlängerung des Überlebens) zugelassen werden, sollte die Diskussion zu diesem Thema dringend aufgegriffen werden.

Prof. Dr. Franz Porzsolt, 89081 Ulm, und Felicitas Wiedemann, 70176 Stuttgart, (Literatur bei den Verfassern)

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