ArchivDeutsches Ärzteblatt19/2019Mammakarzinom: Präzise Brustkrebstherapie dank Genprofil von Subtypen

MEDIZINREPORT

Mammakarzinom: Präzise Brustkrebstherapie dank Genprofil von Subtypen

Dtsch Arztebl 2019; 116(19): A-937 / B-774 / C-762

Schenk, Maren

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Beim Brustkrebs hängt das Überleben vom Subtyp ab. Einer der Gründe dafür ist die extreme Heterogenität dieser Karzinome. Am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen in Heidelberg untersuchen zwei Studien den Erfolg der Therapie in Abhängigkeit von molekularen Tumorprofilen.

Genomprofiling: Außen die Chromosomen, im mittleren Ring die Gen-Kopienzahl- Veränderungen (Zugewinne rot, Verluste grün), im Zentrum Strukturvarianten spezifischer Genloci. Die Translokation zwischen Chromosomen 6 und 5 führt etwa zu einer potenziell pathogenen Östrogen-Rezeptor-Fusion, welche endokrine Resistenz bedingen könnte. Foto: DKFZ Heidelberg
Genomprofiling: Außen die Chromosomen, im mittleren Ring die Gen-Kopienzahl- Veränderungen (Zugewinne rot, Verluste grün), im Zentrum Strukturvarianten spezifischer Genloci. Die Translokation zwischen Chromosomen 6 und 5 führt etwa zu einer potenziell pathogenen Östrogen-Rezeptor-Fusion, welche endokrine Resistenz bedingen könnte. Foto: DKFZ Heidelberg

Jedes Mammakarzinom besteht aus unterschiedlichen Zellgruppen oder Zellklonen, die durch Genveränderungen entstanden sind. „Jede Brustkrebserkrankung ist deshalb einzigartig und unterscheidet sich in ihrem molekularen Muster von allen anderen“, erklärte Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss unlängst auf einem Workshop am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg.

Die Zahl der Zellklone nimmt im Verlauf der Erkrankung zudem noch zu (1). „Zum Zeitpunkt der Diagnose existieren in der Regel schon mindestens zwei bis fünf unabhängig voneinander agierende Zellklone in einem Brustkrebs“, so der Onkologe, der die Sektion Gynäkologische Onkologie am Nationalem Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) leitet, einer Kooperation aus dem Universitätsklinikum und dem Deutschem Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg.

Resistente und maligne Subklone

„Noch komplizierter wird es bei fortgeschrittenem Brustkrebs, wenn bereits Metastasen aufgetreten sind“, ergänzte Prof. Dr. rer. nat. Peter Lichter, Leiter der Abteilung Molekulare Genetik am DKFZ und stellvertretender geschäftsführender Direktor am NCT. Werden einzelne Zellklone durch die Therapie nicht zerstört, trägt die subklonale Evolution zu immer größerer Heterogenität bei: So können resistente Subklone übrig bleiben, Klone höherer Malignität entstehen, Treibermutationen zur Entwicklung von immer mehr Zellklonen führen und einzelne Zellgruppen schließlich zu Metastasen wachsen (2). „Dann sehen wir nicht nur stärkere Unterschiede zwischen den Patientinnen, sondern auch zwischen den einzelnen Krebszellen ein und derselben Patientin“, erklärte Lichter.

Diese genetischen Veränderungen entscheiden letztlich über den Verlauf der Erkrankung und darüber, welche Therapieform den größten Erfolg verspricht. „Daher müssen wir den Tumor genauer als bisher analysieren“, betont Schneeweiss. Dies geschieht in Heidelberg im Rahmen des CATCH-Programms (Comprehensive Assessment of Clinical Features and Biomarkers To Identify Patients with Advanced or Metastatic Breast Cancer for Marker Driven Trials in Humans) unter Leitung von Lichter und Schneeweiss.

Ausgangspunkt ist Biopsiematerial aus Metastasengewebe von Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs. Bei mehreren Metastasen fällt die Auswahl auf diejenige, die klinisch führend ist. Diese Probe kommt zur molekularen Analyse in die Abteilung von Lichter. Dazu gehören eine Ganzgenom- und eine Transkriptomanalyse. Die DNA wird sequenziert, um zum Beispiel Punktmutationen zu identifizieren. Die RNA wird sequenziert, um die Genexpression zu untersuchen und Genfusionen zu entdecken.

Alle Befunde werden in einem molekularen Tumorboard mit Ärzten, Bioinformatikern, Molekularbiologen, Humangenetikern und Pathologen diskutiert, um eine individuell auf den Tumor zugeschnittene Therapie auszuwählen.

Registerstudie CATCH

Das CATCH-Programm läuft seit zwei Jahren, bisher sind über 220 Patientinnen aufgenommen worden, die am NCT behandelt werden. Erste Auswertungen zeigen, dass die meisten Metastasen aus der Leber biopsiert wurden und der häufigste Subtyp zu den triple-negativen Mammakarzinomen gehört. „Außerdem ist in einer Pilotanalyse die Rate erblicher Brustkrebsfälle mit bis zu 16 % höher als erwartet“, betonte Lichter. Diese beträgt üblicherweise 5–10 %.

Derzeit handelt es sich bei CATCH immer noch um eine Register- und nicht um eine Therapieoptimierungsstudie. Aber dennoch versuchen die Heidelberger Forscher, ihre Patientinnen zielgerichtet zu behandeln. Dazu gibt es mehrere Möglichkeiten:

  • Off-label-Therapie ím Sinne eines individuellen Heilversuches mit Substanzen, die für andere Indikationen zugelassen sind, oder
  • experimentelle Therapien im Rahmen kontrollierter klinischer Studien.

Ziel ist es, möglichst viele Patienten in solche Therapiestudien einzuschleusen, weshalb die Heidelberger bei zahlreichen nationalen und internationalen Studien mitwirken.

„Die molekularen Analysen der Tumorproben weisen auf verschiedene Achillesfersen des Tumors hin und damit auf maßgeschneiderte Therapieoptionen“, so Schneeweiss.

Eine erste vorläufige Auswertung von Patientinnendaten im Jahr 2018 ergab unter anderem, dass

  • 23 % für einen PARP-Inhibitor,
  • 21 % für eine Anti-PI3K/AKT/mTOR Therapie,
  • 14 % für einen Multikinasehemmer,
  • 11 % für einen Immuncheckpoint-Inhibitor und
  • 10 % für eine Therapie gegen einen Zellkern-Rezeptor geeignet waren. Bei den übrigen spielten andere Signalwege eine Rolle.
Im „Maschinenraum“: Kernstück der Studien sind die DNA- und RNA-Sequenzanalysen. Im Deutschen Krebsforschungszentrum wurden unlängst zwei neue Sequenzer in Betrieb genommen. Foto:T. Schwerdt/DKFZ
Im „Maschinenraum“: Kernstück der Studien sind die DNA- und RNA-Sequenzanalysen. Im Deutschen Krebsforschungszentrum wurden unlängst zwei neue Sequenzer in Betrieb genommen. Foto:T. Schwerdt/DKFZ

Therapiesynergien erkennen

In manchen Proben gab es mehrere Mutationen, sodass für die Patientinnen auch mehrere Therapien in Kombination sinnvoll scheinen. Präklinische Daten lassen zum Beispiel eine synergistische Aktivität von Checkpoint-Inhibitoren und PARP-Inhibitoren vermuten (3).

Auch wenn es zu früh sei, über Erfolge zu berichten, sprächen doch einige Frauen auf die Behandlung – zugeschnitten auf das molekulare Profil – an, und ihr Zustand habe sich gebessert. „Dies gelang bei Patientinnen, denen wir bei herkömmlicher Herangehensweise wenig Hoffnung auf Besserung machen könnten“, hielt Schneeweiss fest.

Der Onkologe stellte eine 30-jährige Patientin mit triple-negativem Mammakarzinom mit Metastasen in Gehirn, Brust und Lunge vor. Nach Aufnahme in das CATCH-Programm und Analyse des Lokalrezidivs erreichte sie unter dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab und dem PARP-Inhibitor Niraparib eine partielle Remission. „Diese Frau lebt in stabiler Situation, sie verträgt die Therapie gut“, sagte Schneeweiss.

„Eine Besonderheit unserer Studie ist, dass wir nicht nur eine große Auswahl an Therapiemöglichkeiten haben“, erklärte der Brustkrebs-Spezialist, „sondern dass wir nur Patientinnen aufnehmen, die wir hier vor Ort behandeln.“ So gehen genetische Analyse und Therapie Hand in Hand, was ein rasches Reagieren je nach Ansprechen ermöglicht.

Während in CATCH Brustkrebspatientinnen mit Metastasen auf-genommen werden, sind es in COGNITION solche mit neu diagnostiziertem Mammakarzinom (Stadium I, II oder III). Diese Heidelberger Studie startete im 2. Quartal 2019, soll 125 Patientinnen mit frühem Brustkrebs pro Jahr rekrutieren und will mittels molekularer Genomanalyse Rezidivrate und Metastasierung reduzieren sowie die Heilungsraten erhöhen.

Wenn Frauen mit neu diagnostiziertem Brustkrebs nach neoadjuvanter Therapie und Operation keine komplette Remission erreichen, haben sie häufig eine schlechte Prognose, erklärte Schneeweiss. Hier setzt diese Studie an: Der Resttumor wird in der Arbeitsgruppe von Lichter molekular analysiert, um auch hier die „Achillesferse“ des Resttumors zu finden.

Ein molekulares Tumorboard diskutiert die postoperativen/post-neoadjuvanten Therapieoptionen, um die adjuvante Behandlung dem Restrisiko und der aktuellen Tumorbiologie anzupassen. Studien zufolge ließen sich so die Heilungschancen verbessern, sagte Schneeweiss (4).

Derzeit werden in CATCH und COGNITION nur Patientinnen aufgenommen, die in Heidelberg behandelt werden. „Aber die Studien sollen im DKTK-Verbund auch an anderen Standorten starten“, erklärt Schneeweiss. DKTK bezeichnet das Deutsche Konsortium für Translationale Krebsforschung. In dieser Initiative der Bundesregierung kooperieren Forscher und Ärzte an acht Standorten, um Krebsforschung schneller in klinische Praxis zu transferieren.

CATCH-Workflow: Zunächst werden Genveränderungen identifiziert. Das geschieht durch Erbgutvergleich von Tumorzellen und von gesunden Körperzellen – die etwa aus einer Blutprobe, stammen. Die Resultate werden im interdisziplinären Tumorboard besprochen und mit der Patientin eventuelle neue Behandlungsoptionen diskutiert. Foto: NCT Heidelberg
CATCH-Workflow: Zunächst werden Genveränderungen identifiziert. Das geschieht durch Erbgutvergleich von Tumorzellen und von gesunden Körperzellen – die etwa aus einer Blutprobe, stammen. Die Resultate werden im interdisziplinären Tumorboard besprochen und mit der Patientin eventuelle neue Behandlungsoptionen diskutiert. Foto: NCT Heidelberg

Routinegendiagnostik als Vision

„Unsere Vision ist eine molekulare Diagnostik für jeden Tumorpatienten und daraus abgeleitete Therapieentscheidungen“, erklärt Lichter. Seiner Ansicht nach werde in absehbarer Zeit jeder Tumor sequenziert, da auch Ganzgenomsequenzierungen immer schneller und günstiger werden. Inzwischen können 16 Genome in 3 Tagen sequenziert werden. Die Frage nach den Sequenzierungskosten kann noch nicht beantwortet werden, da im Forschungsbereich eine Vollkostenrechnung schwierig ist. Womöglich könnte in der klinischen Routine zukünftig eine kostengünstigere Gene-Panel-Sequenzierung ausreichen. Für die Forschung wolle man aber das Maximum an Information gewinnen. Zurzeit steht dies jedoch nur jenen Patientinnen zur Verfügung, die an solchen und ähnlichen Studien teilnehmen.

Weiteres Potenzial bietet leichter gewinnbares Probenmaterial, denn künftig will man die genetischen Profile auch an Körperflüssigkeiten wie Blut, Sputum oder Urin erproben. Solche Liquid-Biopsies sind weniger invasiv. Sie konzentrieren sich auf zirkulierende Tumorzellen (CTCs) und zirkulierende DNA (ctDNA). Dies könnte nicht nur der Identifizierung von therapeutisch nutzbaren Zielmolekülen dienen, sondern zum Beispiel auch zum Monitoring des Therapieansprechens, erläuterte Lichter.

CTCs sind allerdings nicht so häufig im Blut zu finden, dass sie einfach zum Monitoring genutzt werden können, erklärte Prof. Dr. rer. nat. Andreas Trumpp, Leiter der Abteilung Stammzellen und Krebs am DKFZ und Direktor der HISTEM gGmbH. Ihm und seinem Team ist es gelungen, CTCs aus Blutproben von Brustkrebspatientinnen nicht nur zu isolieren, sondern auch erstmals signifikant zu vermehren.

Molekulare Tumorfahndung

„Die Expansion von CTCs aus Blut ist eine völlig neue Möglichkeit, lebende Zellen aus einem Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten zu erhalten und im Detail zu analysieren“, sagte Trumpp. Damit ließen sich die permanenten molekularen Veränderungen des Tumors unter der Therapie verfolgen, Resistenzen frühzeitig entdecken und mittels Änderung der Medikationen vielleicht umgehen.

„Außerdem könnten die vermehrten CTCs künftig für präklinische Tests zur Verfügung stehen“, so der Stammzellbiologe. Mit ihnen ließe sich zum Beispiel die Effektivität verschiedener Medikamentenkombinationen testen, um wirksame Therapien für die individuelle Patientin zu identifizieren.

Maren Schenk

1.
Yates LR, Campbell PJ: Evolution oft he cancer genome. Nature Rev Gen 2012; 13: 795–806 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
Yates LR, Gerstung M, Knappskog S, et al.: Subclonal diversification of primary breast cancer revealed by multiregion sequencing. Nature Medicine 2015; 21: 751–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
Jiao S, Xia W, Yamaguchi H, et al.: PARP-Inhibitor Upregulates PD-L1 Expression and Enhances Cancer Associated Immunosuppression. Clin Cancer Rex 2017; 23: 3711–20 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, et al.: Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med. 2017 Jun 1; 376 (22): 2147–59 CrossRef MEDLINE
1.Yates LR, Campbell PJ: Evolution oft he cancer genome. Nature Rev Gen 2012; 13: 795–806 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.Yates LR, Gerstung M, Knappskog S, et al.: Subclonal diversification of primary breast cancer revealed by multiregion sequencing. Nature Medicine 2015; 21: 751–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3. Jiao S, Xia W, Yamaguchi H, et al.: PARP-Inhibitor Upregulates PD-L1 Expression and Enhances Cancer Associated Immunosuppression. Clin Cancer Rex 2017; 23: 3711–20 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, et al.: Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med. 2017 Jun 1; 376 (22): 2147–59 CrossRef MEDLINE

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