ArchivDeutsches Ärzteblatt1-2/2000Konsequenzen für den Nikotinkonsum durch das ubiquitäre Zytomolekül Acetylcholin

MEDIZIN: Referiert

Konsequenzen für den Nikotinkonsum durch das ubiquitäre Zytomolekül Acetylcholin

Dtsch Arztebl 2000; 97(1-2): A-46 / B-42 / C-42

Wessler, Ignaz; Kirkpatrick, Charles James

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LNSLNS Laut Lehrbuchwissen ist Acetylcholin (ACh) ein klassischer Neurotransmitter, der an zentralen und peripheren (autonom, motorisch) cholinergen Neuronen durch Stimulation von Nikotin- und Muskarinrezeptoren als Neurotransmitter wirksam ist. Forschungsergebnisse der letzten fünf Jahre sowie Publikationen, die bis 1914 zurückdatieren, haben jedoch gezeigt, dass diese Darstellung die biologische Rolle von ACh nur sehr lückenhaft beschreibt (1-4). Bemerkenswert ist, dass 1914 der erste Hinweis auf die biologische Existenz von ACh in Pflanzen gefunden wurde. Im Folgenden werden die Ergebnisse von Untersuchungen zusammengefasst, die die ubiquitäre Expression und Funktion von nicht neuronalem ACh beim Menschen belegen.
Expression des nicht neuronalen cholinergen Systems beim Menschen
ACh wird unter Vermittlung des Enzyms Cholin-Acetyltransferase (ChAT) aus Cholin und aktivierter Essigsäure synthetisiert, Vorstufen, die jeder Zelle verfügbar sind. Durch den Einsatz von verschiedenen Methoden konnte gezeigt werden, dass folgende humane Zellen in situ ChAT exprimieren und/oder ACh enthalten: Epithelzellen (Atemwege, Haut, Mundschleimhaut, Magen-Darm-Trakt, urogenitiales System, Kornea, Drüsen, Trophoblast), Mesothelzellen (Pleura, Perikard), Endothelzellen (zum Beispiel Hautgefäße), zirkulierende Blutbestandteile (Leukozyten, Thrombozyten), Fettzellen, Muskelzellen, Sperma und Immunzellen (Hautmastzellen, alveoläre Makrophagen, Granulozyten, Lymphozyten). ACh wurde in parenchymatösen Organen wie Leber, Niere, Milz und Schilddrüse nachgewiesen. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass humane Astrozyten in situ ChAT-positiv sind. ACh wurde im Kopfhaar und in Fingernägeln gefunden. Neben ChAT und ACh wurden die beiden anderen Komponenten des cholinergen Systems (Rezeptoren, Cholinesterase zur Elimination) ebenfalls bei einer Vielzahl von nicht neuronalen Zellen nachgewiesen. Nikotinrezeptoren werden zum Beispiel von Epithelzellen (Atemwege, Haut, Drüsen), Thymozyten, Endothelzellen und Immunzellen (Lymphozyten) exprimiert. Lange bekannt ist bereits, dass nahezu alle Zellen spezifische Cholinesterase exprimieren (zum Beispiel auch Erythrozyten) und die unspezifische Cholinesterase von der Leber in die Zirkulation abgegeben wird. Dadurch ist eine hocheffiziente Elimination von nicht neuronalem ACh sichergestellt, sodass ACh nur lokal am Ort der Synthese und Freisetzung im Sinne eines Zytomoleküls und nicht im Sinne eines Hormons wirksam ist.
Zelluläre Funktion von nicht neuronalem ACh
Über auto- und parakrine Mechanismen kann ACh unter Vermittlung von Nikotin- und Muskarinrezeptoren in alle Signalkaskaden eingreifen (Ionenkanäle, Phospholipasen, Kinasen, Freisetzung von weiteren Mediatoren wie NO, Prostanoiden). An kultivierten humanen Epithelzellen wurde gezeigt, dass nicht neuronales ACh die Proliferation stimuliert. In humaner Haut ist ACh an epidermaler Differenzierung und Wundheilung beteiligt. Eine Blockade von Nikotinrezeptoren führt bei kultivierten Epithelzellen zu transienten, aber ausgeprägten morphologischen Veränderungen: Zellschrumpfung, Beeinträchtigung des Zell-Zellkontakts. Dies und Untersuchungen über die Funktion von "gap-junctions" ergaben, dass ACh an der Regulation des Zytoskeletts und Zell-Zellkontakts beteiligt ist. Ebenso ist nicht neuronales ACh an der Regulation der Zilienfunktion (Atemwege) beteiligt (Antagonisten an Muskarinrezeptoren hemmen die Zilientätigkeit) und beeinflusst Immunfunktionen. In der Atemwegsmukosa schützt eine ACh-stimulierte Mukus- und Glukoproteinsekretion sowie die Aufrechterhaltung der physikalischen Barrierenfunktion vor einer tieferen Invasion von Pathogenen. ACh stimuliert die Freisetzung von Zytokinen, zum Beispiel von GM-CSF aus humanen bronchialen Epithelzellen unter Vermittlung von Nikotinrezeptoren. Lymphozyten können durch Stimulation von Muskarinrezeptoren aktiviert werden. Die Aktivität mukosaler Mastzellen humaner Bronchien (Zellen mit wichtiger pathophysiologischer Bedeutung bei chronisch entzündlichen Atemwegserkrankungen) wird durch ACh kontrolliert. Das heißt zusammengefasst, dass das Zytomolekül ACh als sogenannter "trophischer Faktor" zur Homöostase der jeweiligen phänotypischen Zellfunktion beiträgt.
Konsequenzen für den Nikotinkonsum
Bisher standen neuronale Wirkungen von Nikotin im Vordergrund der pharmakologischen Bewertung des Zigarettenkonsums. Die dargestellten Erkenntnisse müssen konsequenterweise zu einer erweiterten Bewertung führen. Nikotinrezeptoren werden nahezu ubiquitär exprimiert und ACh beziehungsweise Nikotin sind bereits in sehr niedrigen Konzentrationen wirksam. Somit kann Nikotin zahlreiche Wirkungen an nicht neuronalen Zellen auslösen. Zum Beispiel stimuliert Nikotin die Freisetzung des proinflammatorischen Zytokins GM-CSF aus humanen bronchialen Epithelzellen. Weiterhin sind erste Ergebnisse publiziert, dass die Funktion von Leukozyten durch Nikotin beeinflusst wird.
Nikotinrezeptoren können mitogene Wirkungen vermitteln. Über trophische Eigenschaften bei humanen Tumorzellinien wurde berichtet, sodass eine Beteiligung an der Tumorgenese denkbar ist. Nikotinrezeptoren sind an der Regulation des Zytoskeletts und des Zell-Zellkontakts beteiligt, sodass Nikotinkonsum über verschiedene Effekte zu einer Störung der Zell- und Organhomöostase führen kann. Über die Funktion von Nikotinrezeptoren an Endothelzellen ist bisher noch wenig bekannt, denkbar ist eine Beteiligung dieser Rezeptoren an der Entstehung der raucherassoziierten, kardiovaskulären Erkrankungen (AVK, KHK, Aortenaneurysma).


Literatur
1. Grando SA, Horton RM: The keratinocyte cholinergic system: acetylcholine as an epidermal cytotransmitter. Curr Opin Dermatol 1997; 4: 262-268.
2. Reinheimer T, Bernedo P, Klapproth H et al.: Acetylcholine in isolated airways of rat, guinea-pig, and human: species differences in the role of airway mucosa. Am J Physiol 1996; 270: 722-728.
3. Wessler I, Kirkpatrick CJ, Racké K: Non-neuronal acetylcholine, a locally acting molecule widely distributed in biological systems: expression and function in humans. Pharmacol Ther 1998; 77: 59-79.
4. Wessler I, Kirkpatrick CJ, Racké K: The cholinergic pitfall: acetylcholine, a universal cell molecule in biological systems, including humans. Clin Exp Pharmacol Physiol 1999; 26: 198-205.
Prof. Dr. med. Ignaz Wessler
Prof. Dr. med. Charles James Kirkpatrick
Pharmakologisches Institut und
Institut für Pathologie
Johannes-Gutenberg-Universität Mainz
Obere Zahlbacher Straße 67
55101 Mainz

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