Absetz- und Rebound-Phänomene bei Antidepressiva

Hintergrund: Antidepressiva zählen zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten weltweit. Ein Absetzen der Medikation geschieht oft und häufig ohne Wissen der Behandler. Eine Kenntnis der dabei potenziell auftretenden Entzugs- und Rebound-Phänomene ist zur Behandlung, Prävention und Aufklärung essenziell.

Methode: Wir führten eine umfassende und strukturierte Literaturrecherche zu Absetzphänomenen bei Antidepressiva in CENTRAL, PubMed (Medline) und Embase durch. Es erfolgte eine Einteilung der relevanten Studien und Berichte nach ihrer methodischen Qualität.

Ergebnisse: Aus 2 287 Treffern erfüllten 40 kontrollierte Studien, 38 Kohortenstudien und retrospektive Analysen und 271 Fallberichte die Einschlusskriterien. Entzugssyndrome sind in der Regel mild und selbstlimitierend, häufige Symptome sind Schwindel, Kopfschmerz, Schlafstörungen und Stimmungsschwankungen. Selten können schwere oder lange Verläufe auftreten. Für MAO-Inhibitoren, trizyklische Antidepressiva, Venlafaxin und Paroxetin gilt ein erhöhtes Risiko; bei Agomelatin und Fluoxetin hingegen scheint auch ein abruptes Absetzen unbedenklich. Es gibt darüber hinaus Hinweise auf Rebound-Phänomene, womit erhöhte Rückfallraten oder besonders schwere Rückfälle nach Absetzen von Antidepressiva gemeint sind.

Schlussfolgerung: Es gibt eine robuste Datenlage für akute Entzugssyndrome nach Absetzen von Antidepressiva. Rebound-Phänomene sind bislang unzureichend untersucht. Ein Ausschleichen von Antidepressiva über mehr als vier Wochen wird empfohlen.

Antidepressiva gehören zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten sowohl in der Psychiatrie, als auch in anderen medizinischen Fächern. Im Jahr 2017 wurden in Deutschland 1,49 Milliarden definierte Tagesdosen an Antidepressiva im KV-System verordnet (zuzüglich Privatrezepte und Krankenhausbehandlungen) (1). Neben den Depressionen sind sie für weitere Indikationen wie Angst- oder Zwangserkrankungen zugelassen. Ein fundiertes Wissen über Nebenwirkungen und Risiken einer antidepressiven Medikation ist zur Aufklärung und Behandlung der Patienten essenziell.

Neben unerwünschten Arzneimittelwirkungen während einer Einnahme von Antidepressiva rücken zunehmend unerwünschte Phänomene in den Fokus der Aufmerksamkeit, die nach Absetzen einer Behandlung mit diesen auftreten. Bekannt sind solche Absetzphänomene bereits seit den frühen 1960er Jahren (2, e1). Nach wie vor besteht ein geringes Bewusstsein für die Bedeutung des Themas trotz hoher Relevanz. Wahrscheinlich beendet ein Drittel der Patienten eine antidepressive Medikation innerhalb eines Monats und die Hälfte der Patienten bis zum Ende des dritten Monats (e2), oft ohne Wissen des behandelnden Arztes. Eine dänische Studie zeigte, dass die häufigsten Anrufe bei einer nationalen medizinischen Beratungshotline aus Nachfragen zu Absetzphänomenen aufgrund von Antidepressiva bestanden (e3). Eine entsprechende Aufklärung über Risiken eines plötzlichen Absetzens ist bereits zu Beginn der Behandlung essenziell, das empfiehlt auch die S3-Leitlinie Unipolare Depression (3).

Treten nach Beendigung (oder Dosisreduktion) einer Behandlung mit Antidepressiva unerwünschte Symptome auf, muss zwischen einem Entzugssyndrom, Rebound-Phänomenen und einer Rückkehr der Grunderkrankung unterschieden werden (Tabelle 1).

Tabelle 1

Differenzialdiagnostik nach Absetzen oder Dosisreduktion von Antidepressiva

Eine genaue Differenzialdiagnostik ist wichtig, weil sich entscheidende klinische Konsequenzen ergeben. So kann im Falle von transienten Absetzphänomenen zumeist abgewartet oder symptomatisch behandelt werden. Bei einem Wiederkehren der Grunderkrankung hingegen ist möglicherweise ein Wiedereinsetzen der Medikation notwendig. Sind Pharmazeutika sogar mit dem Risiko eines Rebounds nach Absetzen verbunden, muss dies bereits bei Indikationsstellung und Aufklärung der Patienten berücksichtigt werden.

Methodik

Es erfolgte eine umfassende und strukturierte Datenbankenrecherche (JH) in CENTRAL, PubMed (Medline) (bis Januar 2017) und Embase (bis April 2017) (eKasten). Zusätzlich wurden Handsuchen durchgeführt und die Referenzen relevanter Artikel überprüft. Eingeschlossen wurden alle kontrollierten Studien, Kohortenstudien, Beobachtungsstudien, Fallserien und Fallberichte zu Absetz- und Rebound-Phänomenen bei Antidepressiva mit Probanden ab 18 Jahren. Es erfolgte eine Einteilung der eingeschlossenen Studien nach methodischer Qualität (JH) (eTabelle 1).

eKasten

Expliziter Datenbanken-Sucheintrag

eTabelle 1

Methodische Qualität in Bezug auf die Fragestellung (Häufigkeit, Ausprägung und Charakteristik von Absetzphänomenen bei Antidepressiva)

Ergebnisse

Nach Ausschluss von Dubletten erbrachte die Literaturrecherche 2 287 Treffer, von denen 349 die Einschlusskriterien erfüllten. Unter diesen fanden sich 40 kontrollierte Studien, 38 Kohortenstudien und retrospektive Analysen und 271 Fallberichte. Das PRISMA-Flow-Chart ist in der eGrafik dargestellt.

eGrafik

PRISMA-Flow-Chart

Akutes Absetzsyndrom/Entzugssyndrom

Bei Antidepressiva wird mittlerweile ein eigenständiges Syndrom, im angloamerikanischen Sprachraum als „antidepressant discontinuation syndrome“ (ADS) abgegrenzt. Es existiert eine standardisierte Checkliste „discontinuation-emergent signs and symptoms“, (DESS), die die in der Literatur beschriebenen Symptome erfasst und in vielen Studien als Standard verwendet wird (4, e4). Einige Symptome können der Grunderkrankung (Depression) ähneln (zum Beispiel Ängstlichkeit, Suizidgedanken), andere sind hiervon klar zu unterscheiden (zum Beispiel stromschlagartige Missempfindungen, Diarrhö). Tabelle 2 gibt einen Überblick über das klinische Bild des ADS.

Tabelle 2

Klinische Präsentationen von Antidepressiva-Entzugssymptomen*1

Für ein schnelles Erkennen hilft die im Englischen verwendete Eselsbrücke „FINISH“ (e5):

• flu-like symptoms (grippe-ähnliche Symptome)
• insomnia (Schlafstörungen, intensive [Alp-]Träume)
• nausea (Übelkeit, Erbrechen)
• imbalance (Gleichgewichtsstörungen, Schwindel)
• sensory disturbances (Stromschläge, Dysästhesien)
• hyperarousal (Ängstlichkeit, Agitation, Reizbarkeit, . . .)

Kasten 1 fasst die Charakteristika des ADS zusammen. Je nach Präparat zeigen sich unterschiedliche Spezifika.

Kasten 1

Charakteristika des ADS

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

Zu den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) liegt eine ausreichende Anzahl methodisch hochwertiger Studien vor (Evidenzgrad I und II, gemäß eTabelle 1). Mit seiner besonders langen Halbwertszeit ist Fluoxetin besonders unproblematisch, selbst bei abruptem Absetzen (7, 8). Für Sertralin und insbesondere Citalopram und Escitalopram gilt ein niedriges Risiko. Ein Ausschleichen der Medikation zeigte in Studien keine signifikanten Unterschiede zu einer fortgesetzten Einnahme der Medikation (9), bei abruptem Absetzen gilt ein geringes Risiko (circa 20 % gegenüber 10 % in Fortsetzungs-Armen) (10, 11).

Paroxetin ist im Vergleich zu anderen SSRI mit einem hohen Risiko für ein ADS verbunden, bei abruptem Absetzen treten bei mehr als 30 % der Patienten Symptome eines ADS auf (7, 12, 13). Mit Ausnahme von Paroxetin, dessen ADS in Häufigkeit und Ausprägung eher dem bei trizyklischen Antidepressiva ähnelt (14), ist das ADS bei SSRI in der Regel mild und selbstlimitierend.

Selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer

Es gibt eine robuste Evidenzlage (Grad I und II) für selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI). Venlafaxin (und Desvenlafaxin) besitzen ein höheres Risiko für ein ADS (15), sowohl im Vergleich zum SNRI Duloxetin (e6) als auch zu SSRI (Escitalopram, Sertralin) (13, e7, e8). Auch schwere Verlaufsformen eines ADS scheinen unter Venlafaxin häufiger vorzukommen (e8). Dies scheint zudem bei besonders früh einsetzenden Absetzsymptomen (in Einzelfallberichten bereits bei nur verzögerter Einnahme einer Dosis) der Fall zu sein, was im Zusammenhang mit der sehr kurzen Halbwertszeit gesehen werden kann (Kasten 1). Duloxetin besitzt im Vergleich dazu ein geringeres Risiko für ein ADS (e6), das jedoch im Hochdosisbereich (120 mg/d) ansteigt (e9). Der dritte SNRI Milnacipran zeigte in einer methodisch hochwertigen Studie (Grad I, bei psychosomatischer Indikation „Fibromyalgie“) selbst bei abruptem Absetzen keine Symptome eines ADS (16). Auch in einer offenen Studie konnte nur vereinzeltes Auftreten von Ängstlichkeit nachgewiesen werden (e10).

Trizyklische Antidepressiva

Die Studienlage zu trizyklischen Antidepressiva (TZA) ist begrenzt, nur wenig methodisch hochwertigere Studien liegen vor (Grad I und II), mit teilweise sehr kleiner Fallzahl. Diese deuten jedoch auf ein hohes Risiko für ein ADS hin. Selbst unter Ausschleichen von Amitriptylin zeigten sich Symptome bei 80 % der Patienten (N = 15), jedoch vorrangig mild und selbstlimitierend (17). Imipramin zeigte sich vergleichbar mit dem SSRI Paroxetin (14). Aus methodisch schwachen Studien und Fallserien (Grad III und IV) gibt es Hinweise darauf, dass nach Absetzen von TZA ein Risiko auch für schwerere Verläufe besteht (18). Klinisch ist eine cholinerg-verwandte Symptomatik charakteristisch (2).

MAO-Inhibitoren

Zu MAO-Inhibitoren (MAO-I) existieren nur Fallberichte und zwei Studien niedriger methodischer Stringenz (19, e11, e12). Unter Berücksichtigung der Limitationen der Methodik scheint für MAO-I ein besonders hohes Risiko für ADS vorzuliegen; schwergradige Verläufe scheinen häufiger. Delirien wurden in der Hälfte der Fallberichte von ADS nach Absetzen von Tranylcypromin beschrieben (19).

Agomelatin

Mehrere methodisch hochwertige Studien (Grad I) zeigen, dass auch bei abruptem Absetzen von Agomelatin kein ADS auftritt (20–22).

Mirtazapin und Bupropion

Bei fehlenden Studien legen einzelne Fallberichte nahe, dass auch bei Absetzen von Mirtazapin und Bupropion ein ADS auftreten kann (e13–e15) (Tabelle 3).

Tabelle 3

Risiko für ein ADS der einzelnen Präparate

Schwere Fälle von ADS

Unkontrollierte Studien und (Online-)Befragungen legen höhere Raten von Entzugssyndromen generell und auch von schwereren Verläufen nahe (23). Dabei müssen jedoch die Limitationen der Methodik und die Gefahren falscher kausaler Attribution von Assoziationen berücksichtigt werden. So zeigen sich in verblindeten randomisierten kontrollierten Studien ebenso hohe Raten von Entzugssymptomen in den Kontrollarmen (> 30 %), also bei fortgesetzter Einnahme des Antidepressivums (9, 15). Kontrollierte und qualitativ hochwertige Studien legen einen vorrangig selbstlimitierenden Verlauf milder Symptomatik nahe. Selten zeigten sich Symptome, die als schwerer eingestuft wurden. Dies waren vorwiegend Schlafstörungen und Nervosität/Ängstlichkeit (Desvenlafaxin [24]). Aus methodisch schwächeren Studien und Fallberichten sind schwerere Verläufe mit extrapyramidal-motorischen Symptomen (wie Parkinsonismus und Akathisie) oder paradoxer Aktivierung/Manie bekannt. Diese wurden nach Absetzen von trizyklischen Antidepressiva (e11, e16), MAO-Inhibitoren (19, e17), SSRI (e18–e20),Venlafaxin (e21, e22) und Mirtazapin (e13), bei uni- und bipolar erkrankten Patienten, beschrieben, ebenso klinisch besonders relevante Symptome wie Suizidgedanken (25). Als ein Spezifikum sei hingewiesen auf das von Patienten als besonders beeinträchtigend erlebte Gefühl elektrischer Stromschläge (insbesondere SSRI und Venlafaxin) (26, e23).

Rebound-Phänomene

Unter Rebound-Phänomenen versteht man eine erhöhte Anfälligkeit des Organismus nach Absetzen der Medikation – vergleichbar dem Bild eines Balles der, unter Wasser gedrückt und plötzlich losgelassen, nicht nur zurück an die Oberfläche kehrt, sondern sogar aus dem Wasser herausspringt: die Symptome der Grunderkrankung kehren in stärkerem Ausmaß als vor Beginn der Medikation zurück, oder es besteht ein erhöhtes Risiko für einen Rückfall im Vergleich zu Patienten, die keine Medikation erhielten.

Einzelfallberichte und Fallserien berichten anhaltende depressive Syndrome nach Absetzen von Antidepressiva – schwerer als vor Beginn der Medikation oder mit zusätzlichen psychopathologischen Symptomen, die teilweise nur schwer zu behandeln waren (6). Manche Autoren konzeptualisieren diese als anhaltende Post-Absetz-Syndrome ab einer Symptompersistenz über sechs Wochen (6, e24). Beschrieben werden zusätzliche Angst- und Panikstörungen, Schlafstörungen oder Zyklothymien/bipolare Störungen nach Absetzen von Paroxetin, Escitalopram, Citalopram und Fluvoxamin, wobei Paroxetin ein besonders hohes Risiko innezuwohnen scheint (6, 27, e25–e27). Die vorhandene Evidenz erlaubt keine Aussage zur Häufigkeit von Rebound-Phänomenen. Hierzu liegt einzig eine offene und unkontrollierte Studie vor, die anhaltende Stimmungsschwankungen nach Absetzen von Paroxetin bei 3 von 20 Patienten beschreibt (27).

Ob sich ein erhöhtes Rückfallrisiko nach Absetzen belegen lässt, kann mit unserer Literaturrecherche nicht systematisch beantwortet werden. Eine Metaanalyse von 2011 (28) zeigte allerdings, dass depressive Patienten, die unter Antidepressiva remittierten, nach Absetzen häufiger Rückfälle erlitten (42,0–55,6 %) als Patienten, die unter Placebo remittiert waren (24,7 %). Das Risiko war dabei höher für Antidepressiva mit starker Veränderung der monoaminergen Neurotransmission, also insbesondere MAO-I und TZA. In den ersten sechs Monaten nach Absetzen ist das Risiko eines Rückfalls besonders hoch (e28). Es gibt dabei Hinweise darauf, dass das Rückfallrisiko höher ist, je länger es zuvor eingenommen wurde (e29). Diese Hinweise aus sekundären Analysen sind jedoch aufgrund des Studiendesigns (unter anderem getrennte Beobachtung von Studienarmen) nur eingeschränkt belastbar. Die Thematik bedarf dringend weiterer Forschung aufgrund ihrer hohen klinischen Relevanz.

Grundlagen

Welche Mindestbehandlungsdauer zur Entstehung von Absetzphänomenen erforderlich ist, ist unzureichend belegt, mindestens vier Wochen scheinen notwendig zu sein (e30). Für SSRI und SNRI gibt es robuste Evidenz, dass ein Risiko für ein ADS ab acht Wochen besteht und sich dann mit zunehmender Länge des Behandlungszeitraums nicht weiter relevant ändert (7, e4, e9, e31–e33). Ein ADS scheint unabhängig von der Grunderkrankung aufzutreten (e31, e34).

Pharmakodynamik

Experimentelle Daten liegen bislang nur unzureichend vor. Die anticholinerge Wirkung vieler TZA kann zu einer neuroadaptiven Gegenregulation führen, wodurch die acetylcholinerge Neurotransmission erhöht ist und nach Absetzen der TZA zu überschießenden cholinergen Symptomen führt (2). Klinisch entspricht ein Hauptteil der Symptome des ADS dem Bild eines Hyperserotonismus (e35), insbesondere bei SSRI (6) (Tabelle 2), der zumindest teilweise durch besondere Wirkungen der Antidepressiva auf Serotonintransporter erklärt werden kann. Denn verschiedene Antidepressiva blockieren nicht nur die Serotonin- und Noradrenalin-Transporter, sondern führen bei chronischer Einnahme zu einer Reduktion (und nicht etwa zu gegenregulatorischer Erhöhung) dieser Transporter (e36–e38), was möglicherweise die nach Absetzen persistierende serotonerge Überfunktion bedingt (die Transporter verringern die Serotoninkonzentration im synaptischen Spalt). Eine Normalisierung der Transporterdichte fand in Tierstudien nur verzögert statt (e39). Zudem zeigte sich ein hyperreagibles serotonerges System in Tierstudien nach Absetzen von SSRI (e40). Grundsätzlich scheint zu gelten: Je stärker und direkter ein Antidepressivum in das Gleichgewicht des Neurotransmittersystems eingreift, desto stärker die Ausprägung von Entzugs- und Rebound-Symptomen.

Pharmakokinetik

Innerhalb der Wirkstoffklassen zeigt sich eine Korrelation zwischen Plasma-Eliminationszeit der Präparate und Ausmaß und Eintrittszeitpunkt eines ADS (7, 8). So haben Antidepressiva mit kurzer Halbwertszeit ein höheres Risiko für die Entwicklung und für eine stärkere Ausprägung von Absetzsymptomen (eTabelle 2). Entsprechend dürfte auch für Rapidmetabolizer ein erhöhtes Risiko für ein ADS gelten (29). In etwa drei bis fünf Halbwertszeiten nach Absetzen des Antidepressivums scheinen sich Absetzsymptome einzustellen (e41). Ein Anstieg des Risikos für ein ADS mit höherer Dosierung scheint nur für Hochdosisbereiche zu gelten (Duloxetin 120 mg/d; Escitalopram 20 mg/d) (e9, e31, 10).

eTabelle 2

Halbwertszeiten (HWZ) ausgewählter Antidepressiva (e60)

Diskussion

Differenzialdiagnostische Abgrenzung

Entscheidend ist die Abgrenzung eines ADS zum (Wieder-)Auftreten der psychiatrischen Grunderkrankung. Es gibt große Überschneidungen in der Symptomatik zwischen dem ADS und einer depressiven Episode oder Angsterkrankung, aber auch einer (hypo-)manischen Episode (Tabelle 2). Eine Fehlinterpretation der Symptomatik kann unnötige und potenziell schädliche Medikation zur Folge haben (beispielsweise bei Verkennung als manische Episode mit konsekutiver Fehldiagnose einer bipolar affektiven Erkrankung). Ebenso kann bei Umsetzen ein ADS des abgesetzten Antidepressivums fälschlicherweise als unerwünschte Arzneimittelwirkung des neuen Präparats verkannt werden. Hilfskriterium bei der Unterscheidung kann der zeitliche Verlauf sein, der beim ADS in der Regel durch frühes Einsetzen, Fluktuationen und eher Kurzlebigkeit gekennzeichnet ist (29). Am wahrscheinlichsten ist ein Auftreten in der ersten Woche nach Absetzen mit Rückbildung in der zweiten Woche (11). Zur Differenzierung herangezogen werden kann, dass ein ADS in der Regel stärker und spezifischer von einer somatischen Symptomatik bestimmt wird, mit depressionsuntypischen Symptomen wie Schwindel, Übelkeit, Sensibilitätsstörungen und Grippe-Symptomen (7). Ebenso deuten spezifische Schlafstörungen, wie exzessives Träumen und Alpträume, eher auf ein ADS hin (29, e35).

Behandlung und Prävention

Der wichtigste therapeutische Ansatz beim ADS dürfte in der Prävention liegen. Da die Symptomatik in der überwiegenden Zahl der Fälle mild und selbstlimitierend ist, kann oft eine umfassende Aufklärung des Patienten ausreichen; gegebenenfalls kann symptomatisch behandelt werden mit Hypnotika oder antimuskarinergen Substanzen bei TZA mit cholinergem Rebound (30). Bei schweren Verläufen kann das Antidepressivum wieder angesetzt werden, was in der Regel innerhalb von 24 Stunden zu einer vollständigen Symptomremission führt (e42, e43). Dies gilt auch für extrapyramidale Symptome und paradoxe Aktivierungen/Manien. Anschließend kann ein langsames Ausschleichen erfolgen. Wenngleich sich das Risiko eines ADS durch Ausschleichen des Antidepressivums nicht vollständig ausschließen lässt, scheint sich das Ausmaß zu verringern (15). Zeiträume von zwei Wochen sind zu kurz (15, 25), in der S3-Leitlinie wird eine Reduktion über mindestens vier Wochen empfohlen (3). Ergebnisse aus der Narkolepsie-Forschung legen sogar Mindestzeiträume von drei Monaten nahe (e44). Behandelnde Ärzte sollten hier präparatabhängig entscheiden und insbesondere bei höheren Ausgangsdosierungen und risikoreichen Präparaten (Tabelle 3) über längere Zeiträume ausschleichen. In Fallberichten hat sich Fluoxetin als „Rescue“-Substanz bei anderen SSRI (e45, e46) und Venlafaxin (e47) bewährt. Es kann bei Auftreten eines ADS anstelle des abgesetzten Antidepressivums angesetzt und dann vermutlich nach einigen Wochen abrupt abgesetzt werden.

Rebound-Risiko

Schwerwiegend sind die Hinweise auf Rebound-Phänomene nach Absetzen, die allerdings klinisch oft nur schwer zu unterscheiden sind von einem Wiederauftreten der Grunderkrankung, da auch diese sich im natürlichen Verlauf in Symptomatik und Schweregrad ändern kann. So sind depressive Syndrome häufig mit Angststörungen kombiniert und manische Episoden bipolarer Erkrankungen treten oft verspätet auf nach ursprünglich unipolar erscheinenden Depressionen (31–33).

Die Sorge, dass die einmal begonnene Einnahme eines Antidepressivums aufgrund der Gefahr eines prompten, schweren und in Einzelfällen womöglich behandlungsresistenten (34–36) Rezidivs nicht mehr beendet werden kann, sollte gerade bei leichten bis mittelschweren Depressionen zur Vorsicht bezüglich des Beginns der Einnahme eines Antidepressivums mahnen, zumal hier Antidepressiva der Einnahme von Placebo kaum überlegen sind (37–39).

Den Bezug zum Abhängigkeitsbegriff diskutieren wir in Kasten 2.

Kasten 2

Machen Antidepressiva abhängig?

Zusammenfassung

Mittlerweile liegt eine robuste Anzahl an teilweise qualitativ hochwertigen Studien zum ADS vor. Die Verläufe sind in der Regel mild und selbstlimitierend. Ein höheres Risiko gilt für MAO-I, trizyklische Antidepressiva, Paroxetin und Venlafaxin. Außer bei Fluoxetin und Agomelatin ist bei allen Antidepressiva ein langsames Ausschleichen zur Vermeidung eines ADS sinnvoll. Rebound-Phänomene sind noch unzureichend beforscht. Patienten sollten bereits zu Beginn einer Behandlung mit Antidepressiva über die Risiken von Absetz- und möglichen Rebound-Phänomenen aufgeklärt werden.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 31. 10. 2018, revidierte Fassung angenommen: 14. 3. 2019

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Jonathan Henssler

Psychiatrische Universitätsklinik der Charité im St. Hedwig-Krankenhaus

Große Hamburger Straße 5–11, 10115 Berlin

Zitierweise
Henssler J, Heinz A, Brandt L, Bschor T: Antidepressant withdrawal and rebound phenomena—a systematic review. Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 355–61. DOI: 10.3238/arztebl.2019.0355

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
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eKasten, eGrafik, eTabellen:
www.aerzteblatt.de/19m0355 oder über QR-Code

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