ArchivDeutsches Ärzteblatt20/2019Schuppenflechte und Arteriosklerose: Plaquetherapie für Haut und Herz

MEDIZINREPORT

Schuppenflechte und Arteriosklerose: Plaquetherapie für Haut und Herz

Dtsch Arztebl 2019; 116(20): A-1008 / B-832 / C-820

Lenzen-Schulte, Martina

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Psoriasis-Patienten haben zahlreichen Studien zufolge ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, das auf das inflammatorische Geschehen zurückgeführt wird. Ob eine wirksame Therapie der Haut nun gleichzeitig die Gefäße schützen könnte und wie dies am effektivsten zu bewerkstelligen wäre, ist ein Hotspot immunologischer Forschung.

Psorias-Patienten leiden aufgrund des Hautaspektes auch psychisch. Früher wurde ihre Neigung zur Adipositas häufig mit den depressiven Verstimmungen der Patienten oder Frustessen erklärt. Inzwischen weiß man es besser. Foto: Dr. Daniela Neumayer, Klinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Köln
Psorias-Patienten leiden aufgrund des Hautaspektes auch psychisch. Früher wurde ihre Neigung zur Adipositas häufig mit den depressiven Verstimmungen der Patienten oder Frustessen erklärt. Inzwischen weiß man es besser. Foto: Dr. Daniela Neumayer, Klinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Köln

Bereits vor 13 Jahren konnten US-amerikanische Forscher in einer prospektiven, populationsbasierten Kohortenstudie zeigen, dass die Psoriasis einen Risikofaktor für einen Myokardinfarkt darstellt – vor allem für jüngere, besonders schwer von den Hautaffektionen betroffene Patienten (1). Einige Zeit später erbrachte eine interdisziplinäre Arbeitsgruppe an der Universitätsklinik Frankfurt den Nachweis, dass die Prävalenz von Kalkablagerungen der Koronararterien bei Psoriasis-Patienten signifikant erhöht ist (2). Kürzlich erst hat eine japanische Gruppe die Befunde erneut bestätigt. Die Schuppenflechte war in einer retrospektiven Analyse der Krankenhausdaten von 113 065 Patienten signifikant häufiger mit einem Herzinfarkt assoziiert – unabhängig von Alter oder Geschlecht (3).

Inzwischen ist es aufgrund zahlreicher Studien innerhalb der wissenschaftlichen Welt weithin akzeptiert, dass diese Hautkrankheit einen eigenständigen Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen darstellt, der unabhängig ist von anderen, traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren (4). Das immense Interesse an diesem Zusammenhang beruht vor allem auf den Therapieansätzen, die sich daraus ableiten könnten und inzwischen getestet werden.

Zwei Fliegen mit einer Klappe?

Die Frage ist nämlich, ob und in welchem Ausmaß sich die kardiovaskulären Parameter womöglich bessern, wenn die Hautläsionen konsequent behandelt werden. Lassen sich also zwei Fliegen mit einer Klappe schlagen? Wird der Hautarzt zum kardiovaskulären Präventivmediziner? Hierfür bringen die Pharmahersteller in jüngster Zeit vor allem ihre modernen, immunmodulierenden Biologika in Stellung. Wie Herz und Haut zusammenhängen und wie daraus ein Therapiekonzept entstand, ist nicht zuletzt ein spannendes Stück aktueller Medizingeschichte, zu der deutsche Forscher erheblich beigetragen haben.

Zu denen, die den „realen“ epidemiologischen Zusammenhang zwischen Psoriasis und kardiovaskulärer Morbidität immer detaillierter immunologisch erhärten konnten, zählt Prof. Dr. med. Wolf-Henning Boehncke, der Direktor der Dermatologischen Universitätsklinik in Genf. Boehncke hat sich vor allem mit der Frage befasst, wie eine an der Haut lokalisierte Erkrankung offenbar systemisch am Gefäßsystem ihre deletäre Wirkung entfaltet (5). Eine genetische Basis gibt es dafür nicht, da gemeinsame molekulargenetische Marker fehlen, die den Zusammenhang erklären könnten.

Wie eigenständig die Psoriasis als Risikofaktor wirkt, lässt sich zudem an anderen Beobachtungen ablesen. Das kardiovaskuläre Komorbiditätsrisiko ist bei einer Psoriasis nicht lediglich erhöht – es gibt darüber hinaus sogar eine Dosis-Wirkungs-Beziehung. „Je schwerwiegender die Hautaffektion, desto höher auch das Gefäßrisiko“, so der Dermatologe. Das gilt ebenso für die Dauer – je länger die Diagnose zurückliegt, desto wahrscheinlicher kann es zum Beispiel zu einem Herzinfarkt kommen. Infolgedessen ist es plausibel anzunehmen, dass das Gefäßrisiko unmittelbar mit dem Geschehen an der Haut zu tun hat.

Und schließlich weisen die beiden Erkrankungen eine bemerkenswert synchrone Entwicklung in Sachen Entzündungshistorie auf, woraus Boehncke das Konzept des sogenannten psoriatischen Marsches entwickelt hat (6). In diesem Modell stellt er über verschiedene Stufen eine pathophysiologische Verbindung zwischen den äußeren Zeichen einer schwerwiegenden Haut-inflammation und einer zunehmenden Atherosklerose her (siehe Grafik). Dies baut auf der Vorstellung auf, dass der chronisch erhöhte Entzündungslevel im Körper über eine Insulinresistenz schließlich die Gefäßschäden nach sich zieht. Zahlreiche Zytokine und andere Marker des sogenannten Inflammasoms sind bei Psoriasis-Kranken nicht nur systemisch erhöht; sie korrelieren offenbar auch mit entsprechenden proinflammatorischen Markern in den Endothelzellen der Gefäße (7).

Der psoriatische Marsch
Der psoriatische Marsch
Grafik
Der psoriatische Marsch

„Den Input verdanke ich meiner Frau, die dieses Geschehen als Endokrinologin aus anderem Zusammenhang kannte“, erläutert Boehncke. Denn mit diesem Konzept werden ebenfalls die erhöhten kardiovaskulären Risiken von Übergewichtigen und Adipösen erklärt. Dazu passt, dass das metabolische Syndrom bei Psoriasis-Patienten überdurchschnittlich häufig vorkommt (siehe Kasten).

Den Missing Links auf der Spur

Die Insulinresistenz als Folge permanenter Entzündungsreize zieht über einen gestörten Zuckerstoffwechsel Endothelschäden, Gefäßplaques und schließlich Infarkte nach sich. PD Dr. med. Sandra Boehncke, Spitalärztin für Endokrinologie und Diabetologie am Zuger Kantonspital, konnte den Nachweis führen, dass der Schweregrad der Psoriasis – gemessen am PASI-Score – mit der Insulinresistenz der Patienten korreliert (8). Bestätigung erhält diese These aus einer unlängst publizierten Ultraschallstudie, die nicht nur erheblich mehr arteriosklerotische Plaques in der Femoralarterie bei Psoriasis-Patienten aufdeckte. Es zeigte sich zudem, dass die Insulinresistenz die wichtigste Determinante für die Manifestation einer Arteriosklerose darstellte (9).

Weitere entscheidende Puzzleteile zum Verständnis der inflammatorischen Prozesse stammen aus der Universitätsklinik Mainz und sind einem interdisziplinären Zufall geschuldet. Prof. Dr. Ari Waisman, der Direktor des Institutes für Molekulare Medizin in Mainz, ist ein begnadeter Entwickler von genetisch veränderten Mausmodellen, die benötigt werden, um an den Tieren Krankheitsverläufe und Therapien zu testen. Eines der Modelle war durch eine spezifische Überexprimierung von Interleukin (IL) 17A in Keratinozyten der Haut charakterisiert. Da diese Mäuse Hautveränderungen aufwiesen (siehe Abbildung), die die Molekularbiologen selbst nicht einzuordnen wussten, fragten sie eine Kollegin in der Dermatologie um Rat. „Die Haut war wie für eine Psoriasis typisch verändert“, erklärt Prof. Dr. med. Esther von Stebut-Borschitz, damals Oberärztin in Mainz und heute Leiterin der Dermatologischen Universitätsklinik in Köln.

Die Hautveränderungen der genetisch modifizierten Mäuse sehen Psoriasisläsionen ähnlich. Ebenso ähneln die Gefäßschäden der Mäuse denen von Patienten, die schwerwiegend und lange an Psoriasis erkrankt sind. Foto: Dr. Wild/Prof. Dr. Waisman, Universitätsmedizin Mainz
Die Hautveränderungen der genetisch modifizierten Mäuse sehen Psoriasisläsionen ähnlich. Ebenso ähneln die Gefäßschäden der Mäuse denen von Patienten, die schwerwiegend und lange an Psoriasis erkrankt sind. Foto: Dr. Wild/Prof. Dr. Waisman, Universitätsmedizin Mainz

So entstand nicht nur ein Mausmodell, das derzeit einer Psoriasis noch am nächsten kommt und eine Erforschung dieser Hautkrankheit ermöglicht. Die IL-17A-überexprimierenden Mäuse belegen zudem auf molekularer Ebene den Zusammenhang zwischen dem Überschuss eines Zytokins – eben IL-17A – und der endothelialen Dysfunktion. Hier kamen nämlich die Mainzer Kardiologen ins Spiel.

Nachdem beobachtet worden war, dass diese Mäuse erstaunlich früh starben, wurden sie von Dr. med. Susanne Karbach in puncto kardiovaskuläre Risikofaktoren rigoros gescreent. „Wir haben festgestellt, dass sie alle hypertensiv waren, eine schwere vaskuläre Dysfunktion aufwiesen und möglicherweise einen frühen kardiovaskulären Tod erlitten – dies alles, ohne dass die typischen Lifestylefaktoren wie Übergewicht oder Ähnliches vorlagen“, erläutert Karbach, Oberärztin am Zentrum für Kardiologie der Universitätsmedizin Mainz. Sie konnte nicht nur zeigen, dass die Überexprimierung von IL-17A über die vaskuläre Inflammation mit einer sukzessiven Schädigung der Gefäße und frühem Tod einherging (10, 11). Kürzlich wies sie mit ihrem Team außerdem nach, dass die Hemmung von IL-17A mit Biologika den vaskulären Schaden vermindert (12).

„Wir gehen also davon aus, dass IL-17A eine Art molekulares Verbindungsglied im Hinblick auf die Pathophysiologie von Gefäßdefekten und psoriatischen Hautschäden darstellt“, resümiert Karbach. Das führte unmittelbar zur Frage, inwieweit diese Beobachtungen sich in einen doppelten Nutzen für Haut und Herz der Psoriasis-Patienten ummünzen lassen. Dazu wurde unter anderem die CARIMA-(Evaluation-of-Cardiovascular-Risk-Markers-in-Psoriasis-Patients-Treated-with-Secukinumab-)Studie aufgelegt, deren Ergebnisse erst unlängst publiziert worden sind (13).

„Wir haben diesen Antikörper ausgewählt, weil er selektiv Interleukin 17A inhibiert und sich bei der Therapie der Hautmanifestationen der Psoriasis bereits als wirksam erwiesen hat“, erläutert von Stebut-Borschitz diese Wahl von Secukinumab. 151 Patienten erhielten randomisiert über 52 Wochen hinweg entweder 150 beziehungsweise 300 mg Secukinumab oder aber für 12 Wochen ein Placebo und danach jeweils die niedrigere oder höhere Dosis. Das primäre Outcome wurde an der A. brachialis mittels Doppler-Ultraschall gemessen – hier liefert die Gefäßdilatation „flow mediated dilatation“ (FMD) einen Parameter für die Endothelfunktion vor und nach der Therapie: Eine niedrige FMD gilt als früher Hinweis für eine arteriosklerotische Entwicklung, eine Erhöhung soll mit einem erniedrigten kardiovaskulären Risiko einhergehen.

Im Hinblick auf diesen Parameter gab es ein einziges signifikantes Ergebnis: In der Gruppe, die für 52 Wochen 300 mg Secukinimab erhalten hatte, war die FMD am Ende der Therapiephase im Vergleich zu vorher deutlich erhöht. Alle anderen Vergleichsberechnungen konnten keine Unterschiede zeigen, auch die übrigen Parameter wie Arteriensteifigkeit oder der Plaquebefall im MRT erbrachten keinen Beleg für eine Verbesserung der Gefäßsituation.

Allerdings handelte es sich auch um ein vergleichsweise „gesundes“ Kollektiv ohne manifeste Symptome einer kardiovaskulären Beeinträchtigung. Möglicherweise hätte man bei schon erkrankten Patienten einen stärkeren Effekt gesehen. Daran tasten sich Forscher und Hersteller jetzt erst heran. Denn, hätte man zu viele Todesfälle bei stark kardiovaskulär beeinträchtigten Hautpatienten beobachtet, wäre womöglich das Medikament auch als Psoriasismittel in Misskredit geraten.

Hauttherapie und Gefäßtherapie

Belege für einen kardiovaskulären Benefit einer antientzündlichen Therapie gibt es aber bereits. Zum einen erbrachte die CANTOS-Studie den Nachweis, dass eine systemisch und langfristig angewandte antiinflammatorische Therapie mit dem Interleukin-1-Inhibitor Canakinumab tatsächlich das Myokardinfarktrisiko zu senken vermag (14). Hier handelte es sich jedoch um ein Kollektiv von Herzinfarktpatienten, sie hatten keine Psoriasis. Gleichwohl gilt diese Studie als „der“ Nachweis, dass antientzündlich auch kardioprotektiv bedeutet.

Dass dies auch bei Patienten mit Schuppenflechte aussichtsreich wäre, macht eine soeben in der Fachzeitschrift Cardiovascular Research erschienene, viel diskutierte Studie zumindest wahrscheinlich. Die Arbeitsgruppe um Dr. Nehal N. Mehta, dem Leiter der Abteilung für Entzündungs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen am National Heart, Lung and Blood Institute in Bethesda, Maryland, hat hierfür die kardiovaskulären Effekte gleich mehrerer Biologika bei Psoriasis-Patienten unter die Lupe genommen. Denn nicht nur TNF-α-Hemmer, auch andere Biologika, die etwa gegen IL-12/23 gerichtet sind, wirken antientzündlich und kommen als Kandidaten infrage.

Die Forscher haben von insgesamt 290 Patienten nach Rekrutierung 121, die noch kein Biologikum erhalten hatten, ein Jahr lang beobachtet. Das Durchschnittsalter lag bei 50,5 Jahren, 58 % waren männlich, 32 erhielten eine topische Therapie, 89 wurden mit Biologika behandelt. Dazu zählten die TNF-a-Hemmer Adalimumab und Etanercept, der IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab sowie die IL-17-Inhibitoren Secukinumab und Ixekizumab. Ziel war, die Plaquebildung in den Koronarien mit der CT-Angiografie zu Beginn und am Ende des Beobachtungszeitraums zu beurteilen. Bei den Patienten mit schwerer Psoriasis ging der Befall mit nichtkalkhaltigen koronaren Plaques um 8 % zurück. Auch die Zusammensetzung der Plaques veränderte sich zum Besseren, sodass sie weniger gefährlich waren. Unter den topisch behandelten Patienten nahm die koronare Plaquebelastung hingegen während derselben Zeit um 2 % zu (15). Und: Dieser aktuellen Studie zufolge erzielte die Anti-IL-17-Therapie den besten Effekt. Dazu würde als Erklärung passen, dass IL-17 unter anderem die vaskuläre Steifheit und die Adhäsion von Monozyten an die Gefäßwand fördert, so die Begründung der Autoren. Es lohne sich ihrer Ansicht nach, die IL-17-Blockade auch bei Koronarkranken weiter zu verfolgen.

Das sieht Dr. med. Johannes Wild, der zusammen mit Karbach an der Universitätsmedizin Mainz an diesem Thema forscht, genauso: „Solche Arbeiten sind wichtig, weil sie uns viel über den Crosstalk zwischen vaskulärer Dysfunktion und Hautinflammation beibringen.“

Erfolg an der Haut entscheidend

Obwohl Biologika derzeit im Hinblick auf die Kardioprotektion in der Psoriasistherapie gehyped werden, gilt es, andere antientzündliche Arzneien nicht zu übersehen. Vermutlich kommt es eher darauf an, wie erfolgreich die Psoriasistherapie als solche ist, und weniger, womit therapiert wird. So hatte das Team aus Bethesda bereits in einer vorangegangenen Studie nachweisen können, dass eine effektive Therapie der Psoriasis im Bereich der Aorta Zeichen einer vaskulären Entzündungsreaktion mindert. Seinerzeit konnte sogar eine rein topische Therapie punkten. Entscheidend war einzig und allein, dass sich der Schweregrad der Hautläsionen um mindestens 75 % besserte (16).

Infolgedessen lohnt es sich zu untersuchen, ob andere systemische Therapien, die keine Biologika enthalten, ebenfalls einen Nutzen haben könnten. Für die rheumatoide Arthritis – diese Patienten haben auch ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko – ist bereits gezeigt worden, dass die „disease-modifying anti-rheumatic drugs“ (DMARD) kardioprotektiv wirken (17).

Im Hinblick auf die Psoriasis analysierte eine dänische Kohortenstudie diese Frage bei 6 902 Patienten im 5-Jahres-Follow-up sowohl für Biologika als auch für Methotrexat, Ciclosporin und andere Therapien. Die Methotrexat-Therapie war mit einem signifikanten Rückgang kardiovaskulärer Ereignisse verbunden und schnitt im Vergleich zu den übrigen im puncto kardioprotektive Effekte am besten ab (18). Eine kanadische Analyse von 4 internationalen großen Kohorten von Psoriasis-Patienten schlussfolgert, dass sowohl die Therapie mit Methotrexat als auch eine mit Biologika die Inzidenz von Herzinfarkten zu senken vermag (19).

Psoriasistherapie first

Boehncke betont, dass die protektiven kardiovaskulären Effekte gleichwohl eher klein sind, wenn man die Gesamtschau der Arbeiten berücksichtigt. „Die Therapieentscheidung sollte sich daher nach wie vor danach richten, die Psoriasis so effektiv wie möglich und gemäß Leitlinie zu behandeln“, so der Dermatologe. Derzeit reiche die Evidenz nicht aus, um ein Biologikum damit zu rechtfertigen, dass man gleichzeitig das kardiovaskuläre Risiko des Patienten verringern wolle.

Allerdings gebe es zahlreiche andere Gründe, die neueren Substanzen als Alternativen einzusetzen, etwa wegen der Komorbiditäten des Patienten. So ist der Einsatz von Methotrexat zum Beispiel bei Leberfunktionsstörungen und Niereninsuffizienz problematisch. „Ciclosporin kann seinerseits Gefäßprobleme verursachen und ist ebenfalls bei eingeschränkter Nierenfunktion nur bedingt verwendbar“, erläutert Karbach. Daneben gilt es, Arzneimittelinteraktionen zu beachten, vor allem bei Methotrexat und Ciclosporin.

Generell gelten Biologika hier als besser verträglich. Aber auch sie haben ihre Tücken, wie aus einer neueren Übersichtsarbeit zu den inzwischen zahlreichen Immunmodulatoren aus dieser Gruppe hervorgeht. Während man TNF-α-Inhibitoren, die bei Psoriasis-Kranken eingesetzt werden, schon länger kennt, ist die Postmarketingphase für die Biologika aus der Gruppe der Anti-IL-12/23-Substanzen kürzer. Mit den IL-17-Hemmern sind die Erfahrungen noch einmal geringer (20). Abgesehen vom bekanntermaßen erhöhten Infektionsrisiko gibt es zudem erste Warnhinweise, mit der Verschreibung von TNF-α-Hemmern bei Psoriasis-Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz vorsichtig zu sein (21).

Von Stebut-Borschitz sieht in den jüngsten Forschungsergebnissen vor allem eine diagnostische Chance. Es komme darauf an, so früh wie möglich Assoziationen herzustellen. „Bis jetzt fragt vermutlich kaum ein Arzt einen noch jüngeren Patienten mit einer essenziellen Hypertonie nach Hautsymptomen“, so die Dermatologin. Aber liege eine solche Komorbidität vor, erlaube es das, den Patienten gezielter als bisher über diese besondere Risikokonstellation zu beraten.

Die Kardiologen wünschen sich ebenfalls mehr Aufmerksamkeit für die spezifischen Anforderungen einer solchen Konstellation. „Diese Kranken gehen mit ihrem Hautproblem zunächst zum Hausarzt“, so Wild, „später kommen sie irgendwann zum Dermatologen und unter Umständen erst dann zu einem Kardiologen, wenn bereits Symptome vorliegen“. Aus Sicht einer sinnvollen präventiven Strategie sollten die Patienten jedoch nachhaltig über ihre Mehrfachrisiken aufgeklärt werden. „Wir wissen zwar noch nicht exakt, warum, aber sicher ist, dass zum Beispiel das Rauchen den Verlauf einer Psoriasis verschlimmert“, erläutert Prof. Dr. med. Thomas Münzel, Direktor der Kardiologie I an der Univerversitatsmedizin in Mainz, als Beispiel für wichtige präventive Ansätze. Angesichts seines erhöhten kardiovaskulären Risikos wäre mithin ein Patient mit Schuppenflechte doppelt motiviert, von der Zigarette loszukommen.

Wer ist wie sehr gefährdet?

Noch gibt es keine verlässlichen Marker, anhand derer sich das kardiovaskuläre Risiko bei Psoriasis besser abschätzten lässt. Geprüft wird, inwieweit bildgebende Verfahren – also etwa arterieller Ultraschall – dabei hilfreich sein könnten (8). Ein anderer Ansatz ist die Bestimmung des N-terminalen pro-B-Typ natriuretischen Peptids (NT-proBNP), wenngleich es sich hier noch um keine klinisch verwertbaren Ergebnisse handelt (22). Einig sind sich alle Experten darüber, dass es nicht nur darauf ankommt, die Risikopatienten zu identifizieren, sondern diese dann auch konsequent zu therapieren.

Dr. med. Martina Lenzen-Schulte

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2019
oder über QR-Code.

Fakten und Zahlen zur Schuppenflechte

  • Mit einer Inzidenz von 3 bis zu 5 % ist die Psoriasis die häufigste chronisch-entzündliche Hauterkrankung.
  • In Deutschland leiden geschätzt 2 Millionen Menschen an einer Psoriasis.
  • Die kardiovaskuläre Mortalität ist bei schwerer Psoriasis im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht (gepooltes relatives Risiko 1,38; 95-%-Konfidenzintervall 1,09–1,74).
  • Gut 25 % sind mittelschwer bis schwer betroffen; bei ihnen sind mehr als 10 % der Haut oder Hände bzw. Füße befallen.
  • Das metabolische Syndrom kommt bei diesen Patienten 2- bis 3-mal häufiger vor als in der übrigen Bevölkerung.
  • Rund ein Drittel aller Psoriasis-Patienten ist außerdem von einer Psoriasis-Arthritis betroffen.

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