ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenOnkologie 1/2019Immuntherapie mit onkolytischen Viren: Wenn Viren Turmorzellen zum „Platzen“ bringen

Supplement: Perspektiven der Onkologie

Immuntherapie mit onkolytischen Viren: Wenn Viren Turmorzellen zum „Platzen“ bringen

Dtsch Arztebl 2019; 116(23-24): [10]; DOI: 10.3238/PersOnko.2019.06.10.02

Engeland, Christine E.; Ungerechts, Guy

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS

Die virale Lyse fördert die Präsentation von spezifischen Tumorantigenen im Sinne einer In-situ-Tumorvakzinierung. Der Weg von der präklinischen Entwicklung bis zur Zulassung einer innovativen Therapiemodalität.

Foto: nopparit iStock
Foto: nopparit iStock

Die Immuntherapie mit onkolytischen Viren wird aktuell in zahlreichen klinischen Studien bei verschiedenen Tumorerkrankungen systematisch untersucht (1). Onkolytische Viren bilden eine heterogene Gruppe viraler Vektoren mit sehr unterschiedlichen biologischen Eigenschaften. Zu diesen Viren zählen unter anderem Herpesviren, Polioviren, Parvoviren, Reoviren, Vacciniaviren und attenuierte Masernviren (2). Bereits in der Mitte des vergangenen Jahrhunderts gab es Fallberichte über spontane Remissionen maligner Erkrankungen im Kontext viraler Infektionen (3).

Anzeige

Heute sind die zugrunde liegenden Mechanismen für eine selektive Replikation in malignen transformierten Zellen weitgehend bekannt. Sie umfassen die Überexpression viraler Rezeptoren, Hochregulation von Wachstumssignalwegen sowie Defekte der antiviralen Antwort in Tumorzellen (4). Bei einigen Viren kann die Tumorselektivität durch sogenanntes Targeting weiter gesteigert werden. Ein zielgerichteter Tropismus und eine effiziente Transduktion maligner Tumorzellen sind die Grundlage für den Therapieerfolg.

Neben der direkten Tumorzell-Lyse und Zytoreduktion führt die lokale Virusreplikation zu günstigen Veränderungen im Tumormikromilieu, darunter eine Remodellierung der Tumorgefäße sowie des Tumorstromas und insbesondere vielfältige immunologische Effekte (5).

So fördert die akute Inflammation die Rekrutierung von Leukozyten, und durch das induzierte Zytokinprofil werden Effektormechanismen der angeborenen und adaptiven Immunität aktiviert. Die virale Lyse fördert die Präsentation von spezifischen Tumorantigenen in diesem immunogenen Kontext im Sinne einer In-situ-Tumorvakzinierung (6).

Systematische präklinische Forschungsarbeiten haben diese vielfältigen Wirkmechanismen aufgedeckt und auch die Weiterentwicklung der onkolytischen Virotherapie als innovative Therapiemodalität vorangetrieben. Die Translation vielversprechender präklinischer Entwicklungen verlief global gesehen jedoch nur zögerlich; in Deutschland wurde die erste klinische Studie mit einem replizierenden onkolytischen Virus erst im Jahre 2011 initiiert (7).

Gründe dafür sind unter anderem die technischen Herausforderungen einer GMP-konformen Produktion sowie die komplexen regulatorischen Anforderungen an onkolytische Viren als „advanced therapy medicinal products“ im Vergleich beispielsweise zu monoklonalen Antikörpern. Zentral ist hierbei das „environmental risk assessment“, die Einschätzung möglicher Risiken für mittelbar und unmittelbar an der Studie beteiligte Patienten und Personen sowie Maßnahmen zur Risikominimierung.

So erfolgte beispielsweise in der ersten in Deutschland durchgeführten Studie mit Vaccinia-Viren eine Isolation der behandelten Patienten. Nachdem anhand von Shedding-Daten eine Gefährdung von Kontaktpersonen durch sekundäre Transmission des Virus weitgehend ausgeschlossen werden konnte, wurden die Sicherheitsvorkehrungen für nachfolgende Studien angepasst (8).

Blut-Hirn-Schranke überwinden

Bisherige klinische Erfahrungen zeigen, dass die onkolytische Virotherapie sicher und relativ gut verträglich ist. Typische Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome wie Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen. Darüber hinaus konnte in bisherigen Phase-I/II-Studien Proof-of-Concept für wichtige Prinzipien der Virotherapie erreicht werden: Der Nachweis viraler Nukleinsäuren und Proteine im Tumor nach intravenöser Gabe zeigt ein „Tumor-Homing“ onkolytischer Viren an, beispielsweise des Vaccinia-Virus JX-594 (9) sowie des Adenovirus Enadenotucirev (10).

Für das Reovirus und das Parvovirus H1-PV konnte auch eine Überwindung der Blut-Hirn-Schranke bei Glioblastom-Patienten demonstriert werden (11, 12). Dosisabhängige Tumorremissionen (13) und einzelne Fälle kompletter Tumorregressionen (14, 15) wurden bereits in frühen Studien dokumentiert. Besonders hervorzuheben sind Hinweise auf systemische Effekte und die Induktion tumorspezifischer Immunität. Dazu zählen die Remission nichtinjizierter Läsionen nach intraläsionaler Injektion (13, 16), Immunzellinfiltration (11, 12), verminderte tumorinfiltrierende regulatorische T-Zellen und MDSCs, Vitiligo und verstärkte MART-1-spezifische T-Zell-Antworten nach Imlygic-Behandlung fortgeschrittener Melanome (16, 17), Induktion von Anti-HCC-Antikörpern nach JX-594 (18) sowie der Nachweis tumorantigenreaktiver T-Zellen nach Behandlung mit onkolytischen Masernviren (19).

Auch ergeben sich im Vergleich zu historischen Kontrollen Hinweise auf ein verbessertes Outcome, zum Beispiel für JX-594 beim HCC (13), Masernvirus beim Ovarialkarzinom (19) und besonders für Poliovirus (PVSRIPO) beim rezidivierten Stadium-IV-Glioblastom. Hier wurden nach intratumoraler Infusion dauerhafte Remissionen über 24–69 Monate beobachtet (15).

Mehr als 80 Studien registriert

Mit Imlygic (Talimogene laherparepvec) wurde im Jahr 2015 erstmals ein onkolytisches Virus in Europa zugelassen. Imlygic ist ein Herpesvirus- (HSV-1-)Derivat, das durch Deletion zweier Virulenzgene sowie Insertion von GM-CSF in das virale Genom generiert wurde. Die Zulassung durch FDA und EMA basiert auf Daten der Phase-III-OPTiM-Studie. In dieser Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom (Stadium IIIB-IV) betrug die dauerhafte Ansprechrate nach intraläsionaler Injektion von Imlygic 16 % im Vergleich zu 2 % im Kontrollarm (subkutane Injektion von GM-CSF) (16).

Die Zulassung von Imlygic hat der onkolytischen Virotherapie erheblichen Aufwind gegeben. Aktuell sind mehr als 80 Phase-I- bis III-Studien auf clinicaltrials.gov registriert (1) (Tabelle).

Onkolytische Viren – Auswahl aktueller klinischer Studien
Onkolytische Viren – Auswahl aktueller klinischer Studien
Tabelle
Onkolytische Viren – Auswahl aktueller klinischer Studien

Die Zukunft wird zeigen, inwieweit sich die vielversprechenden Effekte aus Phase-I/II-Studien mit anderen onkolytischen Viren in größeren randomisierten kontrollierten Studien reproduzieren lassen. Aktuell rekrutiert eine Phase-III-Studie, die Pexa-Vec (vormals JX-594) plus Sorafenib mit Sorafenib allein beim fortgeschrittenen HCC vergleicht (NCT02562755; clinicaltrials.gov).

In der Phase-III-OPTiM-Studie zeigte sich bereits, dass Patienten in früheren Stadien und mit geringerer Tumorlast von onkolytischer Virotherapie stärker profitieren. Die Wirksamkeit bei ausgedehnten Erkrankungen mit hoher Tumorlast ist – wie auch bei Checkpoint-Inhibitoren und anderen Immuntherapien – eher begrenzt.

Perspektivisch erscheint die onkolytische Virotherapie daher insbesondere in neo-/adjuvanten Settings als Therapieoption. In diesem Sinne werden erste „Window-of-opportunity trials“ durchgeführt (NCT03259425, NCT03072134) (11, 20).

Kürzlich wurden Ergebnisse einer Phase-Ib-Studie zur neoadjuvanten intravenösen Gabe von Reovirus bei Patienten mit hochgradigen Gliomen oder Hirnmetastasen publiziert (11). Trotz kleiner Fallzahl (n = 9) konnten eine Korrelation von viraler RNA und Proteinexpression mit der Ki-67+-Proliferationsfraktion, eine vermehrte Immunzellinfiltration, erhöhte Expression von Chemokinen und Adhäsionsmolekülen sowie Apoptoseinduktion in Tumorzellen im Vergleich zu nicht behandelten gematchten Kontrollen festgestellt werden (11).

Die onkolytische Virotherapie wird jedoch – wie die meisten anderen Therapiekonzepte – als Monotherapie nur in wenigen Fällen komplette andauernde Remissionen erzielen. Daher werden aktuell verschiedene Kombinationstherapien von onkolytischer Virotherapie unter anderem mit Chemotherapie, Radiotherapie, „small molecules“ und vor allem Immuntherapien erprobt. Hier ist in erster Linie die Kombination mit Immuncheckpoint-Inhibitoren zu nennen.

Trotz bahnbrechender Erfolge profitiert die Mehrzahl der Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren nicht von Immuncheckpoint-Inhibitoren. Aufgrund ihrer Wirkungsweise kann die onkolytische Virotherapie diese Resistenz durchbrechen durch Priming tumorreaktiver T-Zellen und Reversion des immunsuppressiven Milieus. Entsprechend wurden bereits mehrere Studien initiiert, die Kombinationen von onkolytischen Viren mit Anti-CTLA-4- oder Anti-PD1/PD-L1-Antikörpern testen.

Hervorzuheben ist hier die Phase-Ib-Studie, die Imlygic in Kombination mit Pembrolizumab beim fortgeschrittenen Melanom untersuchte (21). Hier zeigten sich eine Ansprechrate von 62 % und eine komplette Remissionsrate von 33 % nach irRC, einhergehend mit einer vermehrten Infiltration von CD8+-zytotoxischen T-Zellen und einer IFNγ-Expressionssignatur (21).

Tumorspezifischer Tropismus

Die Möglichkeiten zur Weiterentwicklung der onkolytischen Virotherapie sind vielfältig. Neben rationalen Kombinationsansätzen und der Selektion neuartiger Viren bieten viele Virus-Plattformen verschiedene Optionen zum gezielten Vektordesign. Ein tumorspezifischer Tropismus ist eines der vordersten Ziele.

Targeting auf der Entry-Ebene kann erzielt werden durch Mutation der viralen Bindungsstellen für die natürlichen Rezeptoren und Fusion von Bindedomänen für Tumoroberflächenproteine an die viralen Attachment-Proteine.

Targeting auf der Post-Entry-Ebene wird erzielt, indem essenzielle virale Gene unter die Kontrolle tumorspezifischer Promotoren gestellt werden, durch Deletion von Virulenzgenen, die für die Replikation in benignen Zellen essenziell sind, oder durch Insertion von Zielsequenzen für microRNAs, die in Tumoren herunterreguliert sind (22).

Neben Targeting ist die Steigerung der Wirksamkeit durch Insertion therapeutischer Gene in das virale Genom möglich, häufig als „Arming“ bezeichnet. Der Schwerpunkt aktueller präklinischer Entwicklung ist hierbei die gezielte Immunmodulation. Durch den onkotropen Vektor kann eine lokale Expression im Tumor erzielt werden. Insbesondere für Zytokine oder Bispecifics (z. B. BiTEs), die bei systemischer Gabe potenziell stark toxisch sind, kann hierdurch eine gezielte Immunmodulation im Tumor erreicht werden (22). Zahlreiche derart modifizierte Viren werden aktuell in präklinischen Studien untersucht. Es bleibt abzuwarten, welche dieser experimentellen Ansätze schließlich den Weg in die klinische Anwendung finden.

Lebend-attenuierte Masernviren

Beispielhaft sei hier die Entwicklung onkolytischer Masernviren skizziert. Erkannt wurden die antineoplastischen Eigenschaften des Masernvirus bei pädiatrischen Patienten mit hämatologischen Malignomen, die an Masern erkrankten (2326). Die systematische Erforschung dieses Phänomens wurde erst durch die Entwicklung reverser Genetiksysteme zur Generierung von Masernviruspartikeln im Labor ermöglicht (27).

Hierbei zeigte sich, dass die lebend-attenuierten Masernvirus-Impfstämme onkolytisch wirken, bedingt durch die Verwendung von CD46 als Rezeptor und ihre Interferonsensitivität (27).

Die Herstellung modifizierter rekombinanter Masernviren ermöglichte außerdem tumorentitätenspezifisches Targeting sowie die Insertion zusätzlicher Transkriptionseinheiten, die beispielsweise Reportergene, Prodrug-Konvertasen oder Immunmodulatoren kodieren (28).

In jüngster Zeit stehen auch bei der Masernvirus-Plattform Letztere im Fokus der präklinischen Forschung. So konnte etwa mit einem rekombinanten Masernvirus, das Interleukin-12 kodiert (MV-IL12), in einem Mausmodell des kolorektalen Karzinoms bei 90 % der behandelten Tiere eine komplette Tumorregression erzielt werden. Dies ging einher mit einer protektiven tumorspezifischen zytotoxischen T-Zell-Antwort, die ein erneutes Tumorwachstum verhinderte (29).

Zur Steigerung des therapeutischen Index von BiTEs („bispecific T cell engagers“) gegen solide Tumoren wurden BiTE-kodierende Sequenzen in onkolytische Masernvirusvektoren eingefügt. In immunkompetenten und humanisierten Mausmodellen des Melanoms beziehungsweise kolorektalen Karzinoms führte die Behandlung mit diesen Vektoren zu einer stärkeren T-Zell-Infiltration sowie T-Zell-Aktivierung und einem verlängerten Überleben (30).

Ein GMP-konformer Prozess für die Herstellung hochtitriger Viruspräparate wurde an der Mayo Clinic in Rochester in den USA entwickelt. Dort wurden auch die ersten klinischen Studien initiiert, in denen rekombinante Masernviren mit Reportergenen zur Detektion des Virus bei Patienten mit Ovarialkarzinom beziehungsweise multiplem Myelom eingesetzt wurden (19, 31, 32).

Bei diesen Studien konnte die Sicherheit der Anwendung demonstriert werden; außerdem zeigten einige Patienten ein Therapieansprechen, im besten Fall eine inzwischen über mehr als 5 Jahre andauernde komplette Remission (14, 32). Während für die reguläre Masernimpfung 103 bis 104 Viruseinheiten injiziert werden, werden für die Anwendung als onkolytisches Virus bis zu 1011 Einheiten verabreicht.

Am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) in Heidelberg ist derzeit eine Phase-Ib/II-Studie zur Therapie hepatisch metastasierter Pankreas- und kolorektaler Karzinome (MSS) mit onkolytischen Masernviren in Kombination mit PD1-Blockade (Pembrolizumab) in Vorbereitung. Zum Einsatz kommen rekombinante Masernviren (33), die bereits als Monotherapie bei Patienten mit multiplem Myelom im Rahmen einer Phase-I/II-Studie an der Mayo Clinic erprobt wurden. Die Patienten der Heidelberger Studie erhalten das Masernvirus 2-malig als ultraschallgesteuerte intraläsionale Injektion sowie Pembrolizumab per Standardprotokoll.

Zentral bei dieser Studie ist das translationale Begleitforschungsprogramm. Serielle Tumorbiopsien werden analysiert, um Biomarker-Kandidaten und Korrelate von Ansprechen beziehungsweise mögliche Resistenzmechanismen zu identifizieren. Solche Begleitforschungsprogramme sind entscheidend, um die onkolytische Virotherapie weiterzuentwickeln. Erkenntnisse aus der klinischen Forschung steuern dabei die Ausrichtung der präklinischen Studien. Insofern ist die onkolytische Immuno-Virotherapie ein Beispiel für translationale Medizin gemäß dem Leitsatz „from bench to bedside and back“.

Fazit

  • Die onkolytische Virotherapie ist eine vielversprechende Therapiemodalität im Sinne einer zielgerichteten Immunmodulation.
  • Entscheidend für eine erfolgreiche weitere Entwicklung sind klinische Studien mit aufschlussreichen Begleitforschungsprogrammen zur Identifizierung molekularer und immunologischer Signaturen, die das Verständnis der zugrunde liegenden Wirkmechanismen verbessern und zukünftig die Prädiktion des Therapieansprechens und eine gezielte Auswahl geeigneter Patientenkohorten ermöglichen.

DOI:10.3238/PersOnko.2019.06.10.02

Dr. med. Dr. rer. nat. Christine E. Engeland

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Guy Ungerechts

Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Heidelberg;

Universitätsklinikum Heidelberg, Abteilung Medizinische Onkologie

Interessenkonflikt: Dr. Engeland hält Patente zu Masernvirus-Vektoren. Herr Ungerechts hält Aktien und ist Mitbegründer der Canvirex AG (Spin-off der Heidelberger Uniklinik), er hält Patente zum Thema Masernviren, darüber hinaus erhielt er Beraterhonorare der Firma Amgen und Gelder für klinische Studien von MSD.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2319

1.
G Pol J, Lévesque S, Workenhe ST, et al.: Trial Watch: Oncolytic viro-immunotherapy of hematologic and solid tumors. Oncoimmunology 2018; 7 (12): e1503032 CrossRef MEDLINE
2.
Miest TS, Cattaneo R: New viruses for cancer therapy: meeting clinical needs. Nat Rev Microbiol 2014; 12 (1): 23–34 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
Kelly E, Russell SJ: History of oncolytic viruses: genesis to genetic engineering. Mol Ther 2007; 15: 651–9 CrossRef MEDLINE
4.
Seymour LW, Fisher KD: Oncolytic viruses: finally delivering. Br J Cancer 2016; 114: 357–61 CrossRefMEDLINE PubMed Central
5.
Achard C, Surendran A, Wedge ME, Ungerechts G4 Bell J, Ilkow CS: Lighting a Fire in the Tumor Microenvironment Using Oncolytic Immunotherapy. EBioMedicine 2018; 31: 17–24 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.
Russell SJ, Barber GN: Oncolytic Viruses as Antigen-Agnostic Cancer Vaccines. Cancer Cell 2018; 33: 599–605 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7.
Ungerechts G, Engeland CE, Buchholz CJ, et al.: Virotherapy Research in Germany: From Engineering to Translation. Human Gene Therapy 2017; 28: 800–19 CrossRef MEDLINE
8.
SillaJen Inc.: Pexastimogene Devacirepvec (Pexa-Vec, formerly JX-594). Summary notification information format (SNIF) for releases of genetically modified organisms other than higher plants in accordance with article 11 of directive 2001/18/EC. http://gmoinfo.jrc.ec.europa.eu/bsnifs-gmo/B-DE-16-PEI2680.pdf (last accessed on 23 May 2019).
9.
Breitbach CJ, Burke J, Jonker D, et al.: Intravenous delivery of a multi-mechanistic cancer-targeted oncolytic poxvirus in humans. Nature 2011; 477: 99–102 CrossRef MEDLINE
10.
Garcia-Carbonero R, Salazar R, Duran I, et al.: Phase 1 study of intravenous administration of the chimeric adenovirus enadenotucirev in patients undergoing primary tumor resection. J Immunother Cancer 2017; 5: 7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
11.
Samson A, Scott KJ, Taggart D, et al.: Intravenous delivery of oncolytic reovirus to brain tumor patients immunologically primes for subsequent checkpoint blockade. Sci Transl Med 2018; 10 (422). pii: eaam7577.
12.
Geletneky K, Hajda J, Angelova AL, et al.: Oncolytic H-1 Parvovirus Shows Safety and Signs of Immunogenic Activity in a First Phase I/IIa Glioblastoma Trial. Mol Ther 2017; 25: 2620–34 CrossRef MEDLINE PubMed Central
13.
Heo J, Reid T, Ruo L, et al.: Randomized dose-finding clinical trial of oncolytic immunotherapeutic vaccinia JX-594 in liver cancer. Nat Med 2013; 19: 329–36 CrossRef MEDLINE PubMed Central
14.
Russell SJ, Federspiel MJ, Peng KW, et al.: Remission of disseminated cancer after systemic oncolytic virotherapy. Mayo Clin Proc 2014; 89: 926–33 CrossRefMEDLINE PubMed Central
15.
Desjardins A, Gromeier M, Herndon JE 2nd, et al.: Recurrent Glioblastoma Treated with Recombinant Poliovirus. N Engl J Med 2018; 379: 150–61 CrossRef MEDLINE PubMed Central
16.
Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al.: Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol 2015; 33: 2780–8 CrossRef MEDLINE
17.
Kaufman HL, Kim DW, DeRaffele G, Mitcham J, Coffin RS, Kim-Schulze S: Local and distant immunity induced by intralesional vaccination with an oncolytic herpes virus encoding GM-CSF in patients with stage IIIc and IV melanoma. Ann Surg Oncol 2010; 17: 718–30 CrossRef MEDLINE
18.
Kim MK, Breitbach CJ, Moon A, et al.: Oncolytic and immunotherapeutic vaccinia induces antibody-mediated complement-dependent cancer cell lysis in humans. Sci Transl Med 2013; 5 (185): 185ra163 CrossRef MEDLINE
19.
Galanis E, Atherton PJ, Maurer MJ, et al.: Oncolytic measles virus expressing the sodium iodide symporter to treat drug-resistant ovarian cancer. Cancer Res 2015; 75: 22–30 CrossRef MEDLINE PubMed Central
20.
Adair RA, Roulstone V, Scott KJ, et al.: Cell carriage, delivery, and selective replication of an oncolytic virus in tumor in patients. Sci Transl Med 2012; 4: 138ra177.
21.
Ribas A, Dummer R, Puzanov I, et al.: Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell 2017; 170: 1109–19.e10 CrossRef MEDLINE
22.
Maroun J, Muñoz-Alía M, Ammayappan A, Schulze A, Peng KW, Russell S: Designing and building oncolytic viruses. Future Virol 2017; 12: 193–213 CrossRef MEDLINE PubMed Central
23.
Bluming AZ, Ziegler JL: Regression of Burkitt‘s lymphoma in association with measles infection. Lancet 1971; 2: 105–6 CrossRef
24.
Zygiert Z: Hodgkin‘s disease: remissions after measles. Lancet 1971; 1: 593 CrossRef
25.
Taqi AM, Abdurrahman MB, Yakubu AM, Fleming AF: Regression of Hodgkin‘s disease after measles. Lancet 1981; 1: 1112 CrossRef
26.
Mota HC: Infantile Hodgkin‘s disease: remission after measles. Br Med J 1973; 2: 421 CrossRef MEDLINE PubMed Central
27.
Russell SJ, Peng KW: Measles virus for cancer therapy. Curr Top Microbiol Immunol 2009; 330: 213–41 CrossRef MEDLINE PubMed Central
28.
Aref S, Bailey K, Fielding A: Measles to the Rescue: A Review of Oncolytic Measles Virus. Viruses 2016; 8 (10). pii: E294 CrossRef MEDLINE PubMed Central
29.
Veinalde R, Grossardt C, Hartmann L, et al.: Oncolytic measles virus encoding interleukin-12 mediates potent antitumor effects through T cell activation. Oncoimmunology 2017; 6 (4): e1285992 CrossRef MEDLINE PubMed Central
30.
Speck T, Heidbuechel JPW, Veinalde R, et al.: Targeted BiTE expression by an oncolytic vector augments therapeutic efficacy against solid tumors. Clin Cancer Res 2018; 24 (9): 2128–37 CrossRef MEDLINE
31.
Galanis E, Hartmann LC, Cliby WA, et al.: Phase I trial of intraperitoneal administration of an oncolytic measles virus strain engineered to express carcinoembryonic antigen for recurrent ovarian cancer. Cancer Res 2010; 70: 875–82 CrossRef MEDLINE PubMed Central
32.
Dispenzieri A, Tong C, LaPlant B, et al.: Phase I trial of systemic administration of Edmonston strain of measles virus genetically engineered to express the sodium iodide symporter in patients with recurrent or refractory multiple myeloma. Leukemia 2017; 31: 2791–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
33.
Dingli D, Peng KW, Harvey ME, et al.: Image-guided radiovirotherapy for multiple myeloma using a recombinant measles virus expressing the thyroidal sodium iodide symporter. Blood 2004; 103: 1641–6 CrossRef MEDLINE
Onkolytische Viren – Auswahl aktueller klinischer Studien
Onkolytische Viren – Auswahl aktueller klinischer Studien
Tabelle
Onkolytische Viren – Auswahl aktueller klinischer Studien
1.G Pol J, Lévesque S, Workenhe ST, et al.: Trial Watch: Oncolytic viro-immunotherapy of hematologic and solid tumors. Oncoimmunology 2018; 7 (12): e1503032 CrossRef MEDLINE
2.Miest TS, Cattaneo R: New viruses for cancer therapy: meeting clinical needs. Nat Rev Microbiol 2014; 12 (1): 23–34 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.Kelly E, Russell SJ: History of oncolytic viruses: genesis to genetic engineering. Mol Ther 2007; 15: 651–9 CrossRef MEDLINE
4.Seymour LW, Fisher KD: Oncolytic viruses: finally delivering. Br J Cancer 2016; 114: 357–61 CrossRefMEDLINE PubMed Central
5.Achard C, Surendran A, Wedge ME, Ungerechts G4 Bell J, Ilkow CS: Lighting a Fire in the Tumor Microenvironment Using Oncolytic Immunotherapy. EBioMedicine 2018; 31: 17–24 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.Russell SJ, Barber GN: Oncolytic Viruses as Antigen-Agnostic Cancer Vaccines. Cancer Cell 2018; 33: 599–605 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7.Ungerechts G, Engeland CE, Buchholz CJ, et al.: Virotherapy Research in Germany: From Engineering to Translation. Human Gene Therapy 2017; 28: 800–19 CrossRef MEDLINE
8.SillaJen Inc.: Pexastimogene Devacirepvec (Pexa-Vec, formerly JX-594). Summary notification information format (SNIF) for releases of genetically modified organisms other than higher plants in accordance with article 11 of directive 2001/18/EC. http://gmoinfo.jrc.ec.europa.eu/bsnifs-gmo/B-DE-16-PEI2680.pdf (last accessed on 23 May 2019).
9.Breitbach CJ, Burke J, Jonker D, et al.: Intravenous delivery of a multi-mechanistic cancer-targeted oncolytic poxvirus in humans. Nature 2011; 477: 99–102 CrossRef MEDLINE
10.Garcia-Carbonero R, Salazar R, Duran I, et al.: Phase 1 study of intravenous administration of the chimeric adenovirus enadenotucirev in patients undergoing primary tumor resection. J Immunother Cancer 2017; 5: 7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
11.Samson A, Scott KJ, Taggart D, et al.: Intravenous delivery of oncolytic reovirus to brain tumor patients immunologically primes for subsequent checkpoint blockade. Sci Transl Med 2018; 10 (422). pii: eaam7577.
12.Geletneky K, Hajda J, Angelova AL, et al.: Oncolytic H-1 Parvovirus Shows Safety and Signs of Immunogenic Activity in a First Phase I/IIa Glioblastoma Trial. Mol Ther 2017; 25: 2620–34 CrossRef MEDLINE PubMed Central
13.Heo J, Reid T, Ruo L, et al.: Randomized dose-finding clinical trial of oncolytic immunotherapeutic vaccinia JX-594 in liver cancer. Nat Med 2013; 19: 329–36 CrossRef MEDLINE PubMed Central
14.Russell SJ, Federspiel MJ, Peng KW, et al.: Remission of disseminated cancer after systemic oncolytic virotherapy. Mayo Clin Proc 2014; 89: 926–33 CrossRefMEDLINE PubMed Central
15.Desjardins A, Gromeier M, Herndon JE 2nd, et al.: Recurrent Glioblastoma Treated with Recombinant Poliovirus. N Engl J Med 2018; 379: 150–61 CrossRef MEDLINE PubMed Central
16.Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al.: Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol 2015; 33: 2780–8 CrossRef MEDLINE
17.Kaufman HL, Kim DW, DeRaffele G, Mitcham J, Coffin RS, Kim-Schulze S: Local and distant immunity induced by intralesional vaccination with an oncolytic herpes virus encoding GM-CSF in patients with stage IIIc and IV melanoma. Ann Surg Oncol 2010; 17: 718–30 CrossRef MEDLINE
18.Kim MK, Breitbach CJ, Moon A, et al.: Oncolytic and immunotherapeutic vaccinia induces antibody-mediated complement-dependent cancer cell lysis in humans. Sci Transl Med 2013; 5 (185): 185ra163 CrossRef MEDLINE
19.Galanis E, Atherton PJ, Maurer MJ, et al.: Oncolytic measles virus expressing the sodium iodide symporter to treat drug-resistant ovarian cancer. Cancer Res 2015; 75: 22–30 CrossRef MEDLINE PubMed Central
20.Adair RA, Roulstone V, Scott KJ, et al.: Cell carriage, delivery, and selective replication of an oncolytic virus in tumor in patients. Sci Transl Med 2012; 4: 138ra177.
21.Ribas A, Dummer R, Puzanov I, et al.: Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell 2017; 170: 1109–19.e10 CrossRef MEDLINE
22.Maroun J, Muñoz-Alía M, Ammayappan A, Schulze A, Peng KW, Russell S: Designing and building oncolytic viruses. Future Virol 2017; 12: 193–213 CrossRef MEDLINE PubMed Central
23.Bluming AZ, Ziegler JL: Regression of Burkitt‘s lymphoma in association with measles infection. Lancet 1971; 2: 105–6 CrossRef
24.Zygiert Z: Hodgkin‘s disease: remissions after measles. Lancet 1971; 1: 593 CrossRef
25.Taqi AM, Abdurrahman MB, Yakubu AM, Fleming AF: Regression of Hodgkin‘s disease after measles. Lancet 1981; 1: 1112 CrossRef
26.Mota HC: Infantile Hodgkin‘s disease: remission after measles. Br Med J 1973; 2: 421 CrossRef MEDLINE PubMed Central
27.Russell SJ, Peng KW: Measles virus for cancer therapy. Curr Top Microbiol Immunol 2009; 330: 213–41 CrossRef MEDLINE PubMed Central
28.Aref S, Bailey K, Fielding A: Measles to the Rescue: A Review of Oncolytic Measles Virus. Viruses 2016; 8 (10). pii: E294 CrossRef MEDLINE PubMed Central
29.Veinalde R, Grossardt C, Hartmann L, et al.: Oncolytic measles virus encoding interleukin-12 mediates potent antitumor effects through T cell activation. Oncoimmunology 2017; 6 (4): e1285992 CrossRef MEDLINE PubMed Central
30.Speck T, Heidbuechel JPW, Veinalde R, et al.: Targeted BiTE expression by an oncolytic vector augments therapeutic efficacy against solid tumors. Clin Cancer Res 2018; 24 (9): 2128–37 CrossRef MEDLINE
31.Galanis E, Hartmann LC, Cliby WA, et al.: Phase I trial of intraperitoneal administration of an oncolytic measles virus strain engineered to express carcinoembryonic antigen for recurrent ovarian cancer. Cancer Res 2010; 70: 875–82 CrossRef MEDLINE PubMed Central
32.Dispenzieri A, Tong C, LaPlant B, et al.: Phase I trial of systemic administration of Edmonston strain of measles virus genetically engineered to express the sodium iodide symporter in patients with recurrent or refractory multiple myeloma. Leukemia 2017; 31: 2791–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
33.Dingli D, Peng KW, Harvey ME, et al.: Image-guided radiovirotherapy for multiple myeloma using a recombinant measles virus expressing the thyroidal sodium iodide symporter. Blood 2004; 103: 1641–6 CrossRef MEDLINE

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema