ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenOnkologie 1/2019Tumortherapie: Damoklesschwert Hirnmetastase

Supplement: Perspektiven der Onkologie

Tumortherapie: Damoklesschwert Hirnmetastase

Dtsch Arztebl 2019; 116(23-24): [24]; DOI: 10.3238/PersOnko.2019.06.10.06

Schenk, Maren

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Aufgrund der besseren onkologischen Therapien leben viele Patienten deutlich länger und entwickeln häufiger als früher die gefürchteten zerebralen Metastasen. Derzeit werden neue Strategien geprüft, um die Schwachstellen dieser Absiedelungen ausfindig zu machen.

Foto: Firstsignal iStock
Foto: Firstsignal iStock

Weltweit nehmen Krebserkrankungen zu, in Deutschland rechnet man mit einer Zunahme der Krebsneuerkrankungen bis 2030 um 20 %, sagte Prof. Dr. Michael Baumann, Vorstandsvorsitzender des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) (1). Hierzulande ist Krebs die zweithäufigste krankheitsbedingte Todesursache. „Aber weniger als ein Drittel der Patienten, die an Krebs sterben, sterben am Primärtumor, dagegen mehr als zwei Drittel an Metastasen“, betonte Baumann unlängst bei einer Veranstaltung des DKFZ.

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Denkbar schlechte Prognose

Zu den am meisten gefürchteten Metastasen gehören Gehirnmetastasen. „Hirnmetastasen hängen wie ein Damoklesschwert über vielen Krebspatienten“, sagte Prof. Dr. med. Frank Winkler. Der Neurologe arbeitet am DKFZ, Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) und der Neurologischen Klinik der Universität Heidelberg. Hirnmetastasen haben immer noch eine schlechte Prognose: Die meisten Patienten mit Hirnmetastasen überleben nur Monate.

Die Wissenschaftler um Winkler und Prof. Dr. med. Wolfgang Wick erforschen, wie es Tumorzellen überhaupt schaffen, das Gehirn zu kolonisieren und große Hirnmetastasen zu bilden. Wick ist Ärztlicher Direktor der Neurologischen Universitätsklinik Heidelberg und Leiter der Klinischen Kooperationseinheit Neuroonkologie am DKFZ.

Erst aus dem zunehmenden Verständnis der entscheidenden Prozesse der Metastasierung ließen sich Möglichkeiten finden, Metastasen zu verhindern beziehungsweise zu behandeln, erklärte Winkler. Zu den daraus entwickelten Therapieansätzen gehören zum Beispiel Antiangiogenese und extra hirngängig gemachte Substanzen.

Primärtumor und Hirnmetastase

Hirnmetastasen sind häufiger als Primärtumoren im Gehirn – zum Beispiel 10-mal häufiger als Gliome. Viele Krebspatienten haben ein hohes Risiko für Hirnmetastasen: Bei rund 20 % aller Krebspatienten – bei manchen Primärtumoren sogar bei 50 % – entwickeln sich Gehirnmetastasen. „Und Hirnmetastasen werden immer häufiger festgestellt, zum einen durch eine bessere therapeutische Kontrolle von Tumormanifestationen außerhalb des Gehirns, zum anderen durch bessere Diagnostik“, erklärte Winkler.

Manche Primärtumoren bilden häufiger als andere Tumoren Hirnmetastasen, so Winkler:

  • 50–60 % der Hirnmetastasen stammen von Lungentumoren, vor allem Lungen-Adenokarzinomen und kleinzelligen Bronchialkarzinomen.
  • 15–25 % stammen von Mammakarzinomen (TN, HER+).
  • 5–20 % rühren von malignen Melanomen her und
  • 5–10 % von Nierenzellkarzinomen.

„Gehirnmetastasen sind eine therapieschwierige, multifokale Erkrankung“, betonte Winkler. Die meisten Therapien sind wenig effektiv und belastend für den Patienten.

So können viele klassische Chemotherapeutika nicht die Blut-Hirn-Schranke passieren, die allermeisten wirken nicht bei Hirnmetastasen. „Sogar einige ansonsten sehr wirksame zielgerichtete Therapien – wie der Antikörper Trastuzumab bei Brustkrebs – wirken überhaupt nicht gegen Hirnmetastasen“, erklärte Winkler. Andere neuartige Tumortherapien wirken auch gegen Hirnmetastasen, wenn auch meist nur vorübergehend: Dazu zählen Immuntherapien (Immuncheckpoint-Hemmer), BRAF- und MEK-Inhibitoren beim malignen Melanom und auch EGFR- oder ALK-Hemmer beim Lungen-Adenokarzinom.

Eine Ganzhirnbestrahlung schädigt auch das gesunde Gehirn; Hoffnungen werden derzeit in stereotaktische Radiotherapien gesetzt. Außerdem sind Hirnmetastasen oftmals schwierig zu operieren, gerade wenn es viele von ihnen gibt.

„Wir möchten daher nicht nur die Krebszellen in einem solch empfindlichen Organ wie dem Gehirn wirksam angreifen, sondern auch verhindern, dass Krebszellen überhaupt das Gehirn besiedeln und zu großen Metastasen heranwachsen“, beschrieb Winkler den Forschungsansatz seiner Gruppe.

Der Weg der Metastasierung

Die Forscher identifizierten mithilfe der In-vivo-Zweiphotonen-Mikroskopie 4 obligate Schritte der Metastasierung im Gehirn (2).

1. Schritt: Arrest durch Größenrestriktion – wenige Tumorzellen schaffen es, in bestimmten Gefäßstrukturen hängenzubleiben (in Gefäßgabeln von kleinen Kapillaren).

2. Schritt: Aktive Extravasation – Tumorzellen verlassen die Gefäße.

3. Schritt: Beibehaltung einer strikt perivaskulären Position (wenn die Tumorzelle den direkten Gefäßkontakt verliert, stirbt sie).

4. Schritt: kooptives Wachstum entlang von Gefäßen beim Melanom beziehungsweise angiogenes Wachstum beim Lungenkrebs (Krebszellen „zwingen“ den Körper zur Angiogenese). Dann wächst der Tumor explosiv. Dieser Ablauf wurde im Tiermodell erforscht, konnte aber auch bei Patienten nachgewiesen werden, so Winkler.

Der Primärtumor
Der Primärtumor
Grafik 1
Der Primärtumor
Die 4 obligaten Schritte der Hirnmetastasierung
Die 4 obligaten Schritte der Hirnmetastasierung
Grafik 2
Die 4 obligaten Schritte der Hirnmetastasierung

Antiangiogenese im Gehirn

Da die Angiogenese gerade bei Lungenmetastasen im Gehirn eine so entscheidende Rolle spielt, untersuchten Winkler und sein Team Substanzen, die die Gefäßneubildung hemmen. Eine der (bei anderen Indikationen) zugelassenen Angiogenese-Inhibitoren ist Bevacizumab, ein Antikörper gegen den Gefäßwachstumsfaktor VEGF. So habe eine retrospektive Analyse der Phase-3-Studie AVAiL ergeben, „dass Lungenkrebspatienten weniger Gehirnmetastasen unter Antiangiogenese bekommen“ (3).

Die Forscher untersuchten, ob eine frühzeitige Gabe von Bevacizumab möglicherweise große Metastasen verhindern kann. „Das haben wir im Tiermodell geschafft: Winzige Metastasen bleiben klein – wir verhinderten so, dass sich große Gehirnmetastasen bildeten“, erklärte Winkler. Diese Erkenntnisse waren Grundlage für die Entwicklung eines Studienkonzeptes, in der bei bestimmten Lungenkrebspatienten (Nicht-Plattenepithel-NSCLC-Patienten, Stadium III) die Therapie mit Bevacizumab mit „Watchful Waiting“ verglichen werden sollte (PROBE-Studienkonzept der EORTC, European Organisation for Research and Treatment of Cancer). „Bedauerlicherweise kam es bisher zu keiner Finanzierung einer derartigen klinischen Studie“, so Winkler.

Industrie verliert das Interesse

Ein Problem bei der Forschung mit Bevacizumab sei, dass Roche keine solchen Studien mehr bezahle, da der Patentschutz bald ablaufe, erklärte Winkler. Und andere Geldgeber wie die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) unterstützen Studien mit dem Angiogenese-Blocker ebenfalls nicht – nicht zuletzt, weil bei positiven Ergebnissen Roche daran verdienen würde. „Roche würde es zwar nutzen, aber bei Erfolg natürlich auch den Patienten – ein Dilemma.“

Bei einzelnen Patienten wird Bevacizumab als Therapieansatz untersucht. Der Neurologe stellte den Fall einer 60-jährigen Patientin vor, bei der nach einem Lungen-Adenokarzinom eine Hirnmetastase aufgetreten ist und die dann Bevacizumab erhielt: Das Ödem im Gehirn wurde reduziert, die Metastase schrumpfte – und dadurch wurden bei ihr auch die Symptome gelindert. „Inzwischen profitierten 20 Patienten mit Hirnmetastasen in Heidelberg und Wien von der Therapie mit Bevacizumab“, berichtete Winkler. Eine Publikation werde derzeit vorbereitet.

Die Forscher prüfen nun im Rahmen des Verbundprojekts „Präventive Strategien gegen Hirnmetastasen“ der Deutschen Krebshilfe, was die besten molekularen Angriffspunkte für die Prävention von Gehirnmetastasen sind. In diesem Projekt untersuchen Wissenschaftler aus Düsseldorf, Essen, Frankfurt am Main, Hamburg-Eppendorf und Heidelberg unter der Leitung von Winkler verschiedene Strategien gegen die Neubildung von Hirnmetastasen. Erforscht werden beispielsweise hirngängige Hemmstoffe, Tumorzellkommunikation mit dem normalen Gehirn, Immunzelltherapien und Gefäßhemmstoffe. Am Ende der Förderperiode soll der Ansatz mit den besten experimentellen Ergebnissen im Rahmen einer klinischen Studie geprüft werden.

Hirngängige Medikamente

Ein weiterer Ansatz ist ein PI3K/mTOR-Inhibitor, der hirngängig gemacht wurde (GNE-317). Während man bei den meisten Medikamenten bekanntlich nicht will, dass sie die Blut-Hirn-Schranke (BHS) passieren, ist dies notwendig für Substanzen, die Hirnmetastasen angreifen sollen (wenn die BHS nicht bereits durch eine Ganzhirnbestrahlung zerstört wurde).

Der Kinase-Inhibitor wurde durch eine kleine chemische Veränderung so verändert, dass er hirngängig wurde. Mithilfe der In-vivo-Zweiphotonen-Mikroskopie stellten die Wissenschaftler um Winkler fest, dass auch Mikrometastasen und „schlafende“ Hirnmetastasen von Melanomen damit angreifbar sind (4). Zwar fanden die Untersuchungen im Tiermodell statt, aber die Autoren schreiben, dass niedermolekulare Inhibitoren, die die BHS passieren können, „vielversprechende Substanzen sind, Hirnmetastasen bei Patienten zu verhindern beziehungsweise zu behandeln“. Untersucht wird die Substanz bereits bei Patienten mit Glioblastom (5).

„Neue Einsichten aus dem Labor haben bereits geholfen, mögliche Achillesfersen von Hirnmetastasen zu entdecken“, fasste Winkler zusammen. Für die Therapie resultieren daraus Angiogenese-Hemmer und hirngängige Substanzen. „Zunehmend geraten auch Ideen in den Fokus, mit gut verträglichen Medikamenten in niedriger Dosierung, die man lange nehmen kann, Hirnmetastasierung in Zukunft zu verhindern.“ Während üblicherweise neue Substanzen an weit fortgeschrittenen Patienten untersucht werden, „wollen wir die Prozesse der Metastasierung hemmen – haben also die Prophylaxe im Fokus, sodass es erst gar nicht zu Metastasen kommt.“

DOI:10.3238/PersOnko.2019.06.10.06

Maren Schenk

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2319

1.
Presse-Workshop des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) anlässlich des Weltkrebstages 2019, 21. Januar 2019, Heidelberg.
2.
Kienast Y, von Baumgarten L, Fuhrmann M, et al.: Real-time imaging reveals the single steps of brain metastasis formation. Nature Medicine 2010; 16 (1): 116–22 CrossRef MEDLINE
3.
Reck M, von Pawel J, Zatloucl P, et al.: Overall survival with cisplatin–gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: results from a randomised phase III trial (AVAiL). Ann Oncol 2010; 21: 1804–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Osswald M, Blaes J, Liao Y, et al.: Impact of Blood–Brain Barrier Integrity on Tumor Growth and Therapy Response in Brain Metastases. Clinical Cancer Research 2016; 22 (24): 6078–87 CrossRef MEDLINE
5.
Langhans J, Schneele L, Trenkler N, et al.: The effects of PI3K-mediated signalling on glioblastoma cell behavior. Oncogenesis 2017; 6: 398 CrossRef MEDLINE PubMed Central
Der Primärtumor
Der Primärtumor
Grafik 1
Der Primärtumor
Die 4 obligaten Schritte der Hirnmetastasierung
Die 4 obligaten Schritte der Hirnmetastasierung
Grafik 2
Die 4 obligaten Schritte der Hirnmetastasierung
1.Presse-Workshop des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) anlässlich des Weltkrebstages 2019, 21. Januar 2019, Heidelberg.
2.Kienast Y, von Baumgarten L, Fuhrmann M, et al.: Real-time imaging reveals the single steps of brain metastasis formation. Nature Medicine 2010; 16 (1): 116–22 CrossRef MEDLINE
3. Reck M, von Pawel J, Zatloucl P, et al.: Overall survival with cisplatin–gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: results from a randomised phase III trial (AVAiL). Ann Oncol 2010; 21: 1804–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4. Osswald M, Blaes J, Liao Y, et al.: Impact of Blood–Brain Barrier Integrity on Tumor Growth and Therapy Response in Brain Metastases. Clinical Cancer Research 2016; 22 (24): 6078–87 CrossRef MEDLINE
5. Langhans J, Schneele L, Trenkler N, et al.: The effects of PI3K-mediated signalling on glioblastoma cell behavior. Oncogenesis 2017; 6: 398 CrossRef MEDLINE PubMed Central

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