ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenOnkologie 1/2019Qualitätssicherung der Molekulardiagnostik: Maßstäbe gesetzt

Supplement: Perspektiven der Onkologie

Qualitätssicherung der Molekulardiagnostik: Maßstäbe gesetzt

Dtsch Arztebl 2019; 116(23-24): [28]; DOI: 10.3238/PersOnko.2019.06.10.07

Gießelmann, Kathrin; Zylka-Menhorn, Vera

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Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) und andere medizinische Fachgesellschaften haben ein Positionspapier erstellt, das Indikationen und Qualitätssicherung der Molekulardiagnostik bei Krebserkrankungen definiert.

Foto: Science Photo Library Giphotostock
Foto: Science Photo Library Giphotostock

Molekulargenetische Untersuchungstechniken kommen immer häufiger bei Krebspatienten zum Einsatz. Bei mehr als 40 Wirkstoffen sind diagnostische Vortests bereits verpflichtend. Viele weitere prädiktive molekulare Marker korrelieren mit klinischen Verläufen und zeigen – meist in retrospektiven Studien – prognostische Relevanz. Angesichts der Vielfalt der Möglichkeiten hat die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) in Kooperation mit weiteren wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften ein Positionspapier vorgestellt, das Indikationen und Qualitätssicherung der Molekulardiagnostik bei Krebs definiert.

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Genetische Alterationen spielen eine zentrale Rolle bei der Entstehung und dem Verlauf von Krebserkrankungen. Selten bestimmt eine einzige genetische Veränderung das Krankheitsbild, wie bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML). Häufiger ist das Zusammenspiel mehrerer Aberrationen für die Ausprägung eines malignen Phänotyps erforderlich, teilweise treten Hunderte oder Tausende veränderter Gene im Tumorgewebe auf. Zudem können sich Zahl und Art der Aberrationen im Krankheitsverlauf ändern. Die Relevanz der Aberration ist sehr unterschiedlich, sie reicht von dominierenden Treiber-Mutationen bis zu Aberrationen ohne erkennbare Auswirkung auf das Krankheitsbild.

Molekulargenetische Techniken haben sich in den letzten Jahren rasant entwickelt von konventionellen Polymerasekettenreaktionen (PCR) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zum Next Generation Sequencing (NGS) mit Analyse des gesamten Exoms („whole-exome“, WES), des gesamten Genoms (WGS) und des Transkriptoms (RNA-seq). Das verantwortliche Labor entscheidet, ob beispielsweise eine Einzel-PCR, FISH, eine Panel-Sequenzierung, Expressionsanalyse oder eine andere Methode zum Einsatz kommt.

Die Erwartungen sind hoch, manchmal auch zu hoch. Ein Zahlenbeispiel: Würde man unselektiv bei jedem Krebspatienten eine molekulare Tumordiagnostik durchführen, würden Pathologen etwa bei jedem Vierten eine sinnvolle molekulare Abberation finden, erklärte der DGHO-Vorsitzende Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer vom Uniklinium Hamburg-Eppendorf. Bei 50 % dieser Patienten gebe es ein entsprechendes Medikament, das aber nur bei etwa jedem Zweiten wirken würde. „Es gibt also eine kleine Gruppe von Krebspatienten – etwa 5–10 % – bei der aus einer Molekulardiagnostik eine Therapie folgt, die einen dramatischen klinischen Vorteil erzielen kann.“

Als Indikation für eine Molekulardiagnostik benannten die Vertreter der Fachgesellschaften unter anderem junge Patienten, solche, die in einem guten Allgemeinzustand sind, oder wenn Standardtherapien ausgeschöpft sind. Des Weiteren eignen sich Patienten mit Tumorarten, bei denen viele relevante genetische Aberrationen bekannt sind, wie etwa das Bronchialkarzinom oder Tumoren mit unbekanntem Primärtumor (CUP). Am Ende der Diagnostik steht immer die interdisziplinäre Diskussion im Tumorboard, um eine Therapieempfehlung für den Patienten zu empfehlen.

In den vergangenen 10 Jahren hat sich die Zahl etablierter Biomarker mehr als verdreifacht, weitere sind in der Entwicklung. Studiendaten konnten zudem erst letzte Woche bestätigen, dass eine hohe Mutationslast mit höheren Remissionsraten und längerem progressionsfreien Überleben korreliert bei einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren.

Kommerzielle Anbieter werben für ihre Gentests

Besonders kritisch sehen die Autoren des Positionspapiers kommerzielle Angebote für Molekulardiagnostik, die nicht den vorgeschlagenen Qualitätskriterien entsprechen (Seite 6 im Positionspapier). Hierzu zählen die Fachgesellschaften etwa die externe Validierung der Analysequalität durch Teilnahme an Qualitätskontrollen in Form von Ringversuchen und eine Zertifizierung der Labore.

Hinter der „hochaggressiven Bewerbung“ einiger kommerzieller Anbieter stünden meist monetäre Interessen, berichtete Prof. Dr. med. Diane Lüftner, Charité Campus Benjamin Franklin. Das größte Problem kommerzieller Anbieter sieht Prof. Dr. med. Wilko Weichert, Technische Universität München, jedoch im Verlust klinischer Daten an die Industrie.

In seiner Präsentation zeigte das Vorstandsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Pathologie Logos von entsprechenden US-Unternehmen: CARIS Life sciences, myriad, enomic health guardant health und Foundation medicine. Die Qualität prädiktiver Molekulartests müsse zudem hinterfragt werden, wenn – wie im Beispiel von Foundation medicine – ein Pharmaunternehmen wie Roche eine Mehrheitsbeteiligung am Unternehmen halte.

Ein „Schwarz-Weiß-Bild“ will Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann, medizinischer Leiter der DGHO, aber nicht zeichnen: „Auch in der TAILORx-Studie kam ein kommerzieller Test zum Einsatz, bei dem es sich zurzeit wohl um den evidenzbasiert besten Test handelt.“ Diese Phase-3-Studie hatte gezeigt, dass ein 21-Gentest (Oncotype) vorhersagen kann, welche Mammakarzinompatientinnen keine Chemotherapie benötigen.

Danach haben Frauen mit einem mit Hormonrezeptor-positiven sowie HER2- und nodal-negativen Tumoren der Brust und mit einem niedrigen Recurrence Score (RS) unter 11 (Niedrigrisiko; maximal 100) unter reiner endokriner Therapie eine sehr gute Überlebenschance. Das heißt: Sie können auf Zytostatika verzichten, ohne dass sich das Langzeitrisiko für Rezidive erhöht.

Die Umsetzung dieser Ergebnisse hat viele Facetten. Auf der einen Seite steht eine wissenschaftlich hochwertige Studie, auf der anderen Seite muss das Tumormaterial für die Analyse in ein zentrales kommerzielles Labor im Ausland verschickt werden (Outsourcing von Patientenbehandlung in private Unternehmen). Die zu diskutierenden Probleme betreffen Datensicherheit, Datenentzug, Qualitätsmanagement, Finanzierung und Haftungsrecht, heißt es im Positionspapier.

Kritisch anzusehen sind ebenfalls Angebote, bei denen das wesentliche Ziel nicht in der Analyse, sondern in der Generierung umfassender Datenbanken besteht. Teilweise lassen sich industrielle Diagnostikdienstleister das Eigentum und Verfügungsrecht am Untersuchungsmaterial und an den bei der Untersuchung erzeugten Daten mit dem Untersuchungsauftrag übereignen. Selbst wenn Vertraulichkeit zugesichert wird, können hierdurch medizinische und persönliche Daten in den Zugriff nichtmedizinischen Personals und außerhalb des europäischen Rechtsbereiches gelangen.

Zudem können Krankheitsdaten in Datenbanken gelangen, die für weitere Geschäftsmodelle des Diagnostikunternehmens, zum Beispiel die Datenveräußerung an Dritte, genutzt werden können, ohne dass dies für den Patienten im Detail nachvollziehbar ist. Gleichzeitig werden diese Daten der regionalen und nationalen wissensgenerierenden Forschung entzogen.

Proteomik und Epigenetik

Die Autoren des Positionspapiers machten aber auch deutlich, dass der derzeitige Genomiktrend schon in 10 Jahren hinter neuen Analysetechniken in den Hintergrund rücken könnte. „Proteinanalysen und epigenetische Tests werden viel übernehmen, sobald die Technik dies ermöglicht“, ist sich der Pathologe Weichert sicher. Die Genomik habe jedoch den entscheidenden Vorteil, dass sie über einen längeren Zeitraum stabile Ergebnisse liefere, während die Proteomik vorübergehende Zustände zeige, ergänzte Bokemeyer.

DOI:10.3238/PersOnko.2019.06.10.07

Kathrin Gießelmann
Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

Quelle: Positionspapier „Qualitätsgesicherte Molekulardiagnostik in der Onkologie: zielgerichtet – integriert“. https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/molekulare-diagnostik/molekulare-diagnostik-positionspapier-2019-1.pdf

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