ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenOnkologie 1/2019TRK-Fusionskrebs: Neue Therapieoptionen bei gefährlichen Fusionen

Supplement: Perspektiven der Onkologie

TRK-Fusionskrebs: Neue Therapieoptionen bei gefährlichen Fusionen

Dtsch Arztebl 2019; 116(23-24): [30]; DOI: 10.3238/PersOnko.2019.06.10.08

Eckert, Nadine

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In der Wirtschaft versprechen Fusionen finanzielle Vorteile, in der Küche kulinarische Erlebnisse – in der Medizin dagegen können die Auswirkungen verheerend sein.

Die Familie der Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen (TRK) macht sich eigentlich im Nervensystem nützlich. TRK regulieren die synaptische Stärke und Plastizität, haben über verschiedene Signalkaskaden aber auch Einfluss auf das Überleben und die Differenzierung von Neuronen. Fusioniert aber das dem TRK-Protein zugrunde liegende Neurotrophe-Tyrosin-Rezeptor-Kinase-(NTRK-)Gen mit einem anderen, nicht verwandten Gen, droht TRK-Fusionskrebs.

Zwar sind sie selten, aber NTRK-Genfusionen wurden bei verschiedensten Tumorarten als onkogene Ereignisse identifiziert (1). Die Fusion – mechanistisch handelt es sich um eine nichthomologe Endverknüpfung – führt dazu, dass NTRK überaktiv ist und ein anomales TRK-Fusionsprotein produziert wird. Diese Proteine tragen zu einer unkontrollierten zellulären Kommunikation bei und treiben die Entstehung und Ausbreitung von TRK-Fusionstumoren an – und dies in einer ganzen Reihe von Gewebearten. Dabei ist das onkogene Potenzial der Mutation unabhängig von dem Gen, mit dem das NTRK-Gen fusioniert hat.

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Die Krebsart, die am häufigsten auf einer NTRK-Genfusion beruht, sind Fibrosarkome bei Kindern. Schätzungsweise 91–100 % der infantilen Fibrosarkome werden durch diese Art von Mutation ausgelöst (2, 3). Bei anderen Krebsarten finden sich dagegen nur bei einem kleinen Bruchteil der Patienten Fusionsproteine (Grafik), etwa beim papillären Schilddrüsenkarzinom (4, 5), hochgradigen Gliomen bei Kindern (6), Lungenkrebs (4, 7), Darmkrebs (4), Sarkomen (4), Glioblastomen (8) sowie squamösen Kopf-Hals-Tumoren (4).

Geschätzte Häufigkeit von NTRK-Genfusionen bei bestimmten Krebsarten
Geschätzte Häufigkeit von NTRK-Genfusionen bei bestimmten Krebsarten
Grafik
Geschätzte Häufigkeit von NTRK-Genfusionen bei bestimmten Krebsarten

Mehrere Studien testen derzeit TRK-hemmende Substanzen

Bislang werden Patienten mit TRK-Fusionskrebs unabhängig von ihrer Mutation behandelt. Sie erhalten die gleiche Therapie wie alle anderen Patienten mit Schilddrüsenkarzinomen, Lungenkrebs oder Kopf-Hals-Tumoren. Aufgrund der Seltenheit der NTRK-Genfusionen sei noch nicht gut untersucht, ob TRK-Fusionstumoren unter den Standardtherapieverfahren schlechter oder besser liefen als andere Tumoren im selben Gewebe, sagt Dr. Cornelis van Tilburg, Oberarzt Pädiatrische Hämatologie und Onkologie am Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ), einer Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und des Universitätsklinikums Heidelberg.

Die Entdeckung von „small molecules“, die in der Lage sind, TRK zu inhibieren, hat unter Krebsforschern für Aufregung gesorgt. Mehrere Studien testen derzeit TRK-hemmende Substanzen bei unterschiedlichsten Krebsarten (911).

Die beiden am weitesten in der Entwicklung fortgeschrittenen TRK-Inhibitoren sind Larotrectinib, das in den USA bereits als Vitrakvi® (Bayer) zugelassen ist, und Entrectinib (Roche). Für beide Substanzen laufen derzeit offene klinische Studien, unter anderem auch in Deutschland.

Das KiTZ etwa nimmt an einer weltweiten Studie zu Larotrectinib teil, die die TRK-Inhibition bei Kindern mit fortgeschrittenen soliden oder primären ZNS-Tumoren und nachgewiesener NTRK-Genfusion untersucht, bei denen es entweder keine Standardtherapie gibt oder die auf eine Standardtherapie nicht ansprechen oder bei denen nach einer Standardtherapie der Tumor wieder aufgetreten oder fortgeschritten ist (12).

Erste Studienergebnisse zu TRK-Inhibitoren sind vielversprechend: „Beim infantilen Fibrosarkom sehen wir sogar vollständige Remissionen. Große Tumoren, die vorher nur durch eine mutilierende Chirurgie bei Säuglingen entfernt werden konnten, lassen sich jetzt durch eine Behandlung mit TRK-Inhibitoren schnell verkleinern, wodurch in vielen Fällen eine funktionserhaltende Resektion möglich ist. Das haben wir in diesem Ausmaß unter der Standardtherapie bisher nicht erlebt“, berichtet van Tilburg.

Voraussetzung für die Therapie mit einem TRK-Inhibitor ist eine Analyse des Tumorgenoms, um die vorliegenden TRK-Genfusionen zu identifizieren. Auf die Frage, bei welchen Patienten nach einer NTRK-Genfusion gesucht werden sollte beziehungsweise wird, antwortet van Tilburg: „Bei Kindern können wir einen Großteil der rezidivierten Tumoren durch unsere flächendeckende INFORM-Registerstudie sequenzieren und die NTRK-Genfusionen zuverlässig identifizieren.“

Der Kinderonkologe erklärt, dass bei etwa einem Drittel bis der Hälfte der Kinder mit zurückgekehrter oder fortschreitender Krebserkrankung, für die kein etabliertes Behandlungskonzept mehr zur Verfügung stehe, in Deutschland eine Genomsequenzierung im Rahmen der INFORM-Registerstudie stattfinde (13). Für die Suche nach einer NTRK-Fusion werde eine RNA-Sequenzierung durchgeführt. Bei Erwachsenen sei dagegen die Diskussion darüber, wann und mit welchen Methoden nach TRK-Fusionsproteinen gesucht werden sollte, noch nicht abgeschlossen.

DOI:10.3238/PersOnko.2019.06.10.08

Nadine Eckert

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2319

1.
Lange AM, Lo HW: Inhibiting TRK Proteins in Clinical Cancer Therapy. Cancers (Basel) 2018; 10 (4): 105 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
Bourgeois JM, Knezevich SR, Mathers JA, Sorensen PHB: Molecular detection of the ETV6-NTRK3 gene fusion differentiates congenital fibrosarcoma from other childhood spindle cell tumors. Am J Surg Pathol 2000; 24 (7): 937–46 CrossRef
3.
Rubin BP, Chen C-J, Morgan TW, et al.: Congenital mesoblastic nephroma t(12;15) is associated with ETV6-NTRK3 gene fusion. Am J Pathol 1998; 153 (5): 1451–8 CrossRef
4.
Stransky N, Cerami E, Schalm S, Kim JL, Lengauer C: The landscape of kinase fusions in cancer. Nat Commun 2014; 5: 4846 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Brzezianska E, Karbownik M, Migdalska-Sek M, Pastuszak-Lewandoska D, Włoch J, Lewinski A: Molecular analysis of the RET and NTRK1 gene rearrangements in papillary thyroid carcinoma in the Polish population. Mutat Res 2006; 599 (1–2): 26–35 CrossRef MEDLINE
6.
Wu G, Diaz AK, Paugh BS, et al.: The genomic landscape of diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric non-brainstem high-grade glioma. Nat Genet 2014; 46 (5): 444–50 CrossRef MEDLINE PubMed Central
7.
Vaishnavi A, Capeletti M, Le AT: Oncogenic and drug sensitive NTRK1 rearrangements in lung cancer. Nat Med 2013; 19 (11): 1469–72 CrossRef MEDLINE PubMed Central
8.
Kim J, Lee Y, Cho H-J, et al.: NTRK1 fusion in glioblastoma multiforme. PLoS One 2014; 19; 9 (3): e91940 CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.
Laetsch TW, DuBois SG, Mascarenhas L, et al.: Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions: phase 1 results from a multicentre, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol 2018; 19 (5): 705–14 CrossRef
10.
Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al.: Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med 2018 Feb 22; 378 (8): 731–9.
11.
Drilon A, Siena S, Ou SI, et al.: Safety and Antitumor Activity of the Multitargeted Pan-TRK, ROS1, and ALK Inhibitor Entrectinib: Combined Results from Two Phase I Trials (ALKA-372–001 and STARTRK-1). Cancer Discov 2017; 7 (4): 400–9 CrossRefMEDLINE PubMed Central
12.
Hopp-Kindertumorenzentrum Heidelberg: Larotrectinib als TRK-Inhibitor bei Kindern mit soliden Tumoren. https://www.kitz-heidelberg.de/fuer-aerzte/klinische-studien/phase-i-ii-studien/larotrectinib-loxo-101 (last accessed on 23 May 2019).
13.
Hopp-Kindertumorenzentrum Heidelberg: INdividualized Therapy FOr Relapsed Malignancies in Childhood (INFORM-Registerstudie). https://www.kitz-heidelberg.de/fuer-aerzte/klinische-studien/diagnostik-studien/inform/ (last accessed on 23 May 2019).
Geschätzte Häufigkeit von NTRK-Genfusionen bei bestimmten Krebsarten
Geschätzte Häufigkeit von NTRK-Genfusionen bei bestimmten Krebsarten
Grafik
Geschätzte Häufigkeit von NTRK-Genfusionen bei bestimmten Krebsarten
1. Lange AM, Lo HW: Inhibiting TRK Proteins in Clinical Cancer Therapy. Cancers (Basel) 2018; 10 (4): 105 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2. Bourgeois JM, Knezevich SR, Mathers JA, Sorensen PHB: Molecular detection of the ETV6-NTRK3 gene fusion differentiates congenital fibrosarcoma from other childhood spindle cell tumors. Am J Surg Pathol 2000; 24 (7): 937–46 CrossRef
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10.Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al.: Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med 2018 Feb 22; 378 (8): 731–9.
11. Drilon A, Siena S, Ou SI, et al.: Safety and Antitumor Activity of the Multitargeted Pan-TRK, ROS1, and ALK Inhibitor Entrectinib: Combined Results from Two Phase I Trials (ALKA-372–001 and STARTRK-1). Cancer Discov 2017; 7 (4): 400–9 CrossRefMEDLINE PubMed Central
12.Hopp-Kindertumorenzentrum Heidelberg: Larotrectinib als TRK-Inhibitor bei Kindern mit soliden Tumoren. https://www.kitz-heidelberg.de/fuer-aerzte/klinische-studien/phase-i-ii-studien/larotrectinib-loxo-101 (last accessed on 23 May 2019).
13.Hopp-Kindertumorenzentrum Heidelberg: INdividualized Therapy FOr Relapsed Malignancies in Childhood (INFORM-Registerstudie). https://www.kitz-heidelberg.de/fuer-aerzte/klinische-studien/diagnostik-studien/inform/ (last accessed on 23 May 2019).

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