ArchivDeutsches Ärzteblatt25/2019Genomsequenzierung: Deutschland steht im Abseits

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Genomsequenzierung: Deutschland steht im Abseits

Dtsch Arztebl 2019; 116(25): A-1215 / B-1004 / C-992

Gießelmann, Kathrin

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Während die Genommedizin international an Bedeutung gewinnt, muss sich Deutschland mit einzelnen Leuchtturmprojekten begnügen. Wissenschaftler fordern eine nationale Strategie und die Unterstützung des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF).

Foto: mauritius images
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Die Sequenzierung des gesamten Genoms (Whole Genome Sequencing, WGS) oder auch der codierenden Genbereiche (Exom) wird immer günstiger und schneller. Vor allem Patienten mit Krebs und seltenen Erkrankungen könnten profitieren. Führende Forschungsnationen wollen die Genommedizin verstärkt nutzen. Als Vorreiter gilt England. Hier wurde bereits im Jahr 2012 ein Projekt initiiert mit dem Ziel, 100 000 Genome zu sequenzieren. Die Daten sollen die Krankenversorgung verbessern und die Entwicklung neuer Medikamente ankurbeln. „Aufgrund des enormen Potenzials für Forschung und Versorgung wird die Ganzgenomsequenzierung nun auf fünf Millionen Analysen ausgeweitet“, verkündete Tim Hubbard, Leiter der Genomanalyse des „Genomics England Projects“ und Professor für Bioinformatik am Kingʼs College London Anfang Juni bei einem Workshop der TMF – Technologie- und Methodenplattform für die vernetzte medizinische Forschung in Berlin.

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Weltweite Investitionen

Auch in der Versorgung hat das Vereinigte Königreich die Nase vorn. Als erstes Land weltweit führte der National Health Service (NHS) nach sechsjähriger Erprobung im Oktober 2018 die Sequenzierung des gesamten Genoms in der genetischen Routinediagnostik ein. Einige Länder Europas und die USA verfolgen ähnliche Ziele und haben Strategien mit Budgets im dreistelligen Millionenbereich eingeplant. Mit Abstand die größte Investition kündigte China an. Die Volksrepublik will mit etwa sieben Milliarden Euro die weltweite Führung übernehmen (siehe Kasten).

In Deutschland hinke man diesen internationalen Entwicklungen mit großem Abstand hinterher, warnten die Experten beim TMF-Workshop. „Art und Umfang der genomischen Diagnostik in Deutschland sind im internationalen Vergleich nicht mehr zeitgemäß“, sagte Prof. Dr. rer. nat. Michael Krawczak, Vorstandsvorsitzender der TMF, und forderte eine nationale Strategie zur Einführung der Genommedizin in Deutschland.

Die Abseitsposition Deutschlands zeigt sich auch bei der European Alliance for Personalized Medicine. Hier haben sich 13 Länder bereit erklärt, bis 2022 mindestens eine Million Genome zu sequenzieren, länderübergreifend zu speichern und für die Analyse zugänglich zu machen. Nur wenige Länder haben die MEGA Initiative (Million European Genomes Alliance) nicht unterzeichnet – unter anderem Deutschland.

Die Bundesregierung habe einen Beobachtungsstatus, teilt das BMBF auf Anfrage des Deutschen Ärzteblatts () mit. Die Absage an die MEGA-Deklaration begründet das Ministerium mit dem erforderlichen „besonders hohen Niveau an Interoperabilität“ und „Datenschutz“. Jetzt komme es auf die Ausgestaltung künftiger Kooperationsmodelle an. „Um diesen Prozess mitzugestalten, wird das BMBF sich mit dem Bundesministerium für Gesundheit (BMG) in den weiteren Arbeitsgruppenprozess einbringen“, erklärte das BMBF. Zudem würde das BMBF die Sequenzierung von Genomen bereits im Rahmen einer Reihe seiner Förderinitiativen breit unterstützen (zum Beispiel e:med, siehe Kasten). Auch die 2018 ausgerufene „Dekade gegen Krebs“ bietet Spielraum, den das BMBF aber nicht konkretisierte: „Im Rahmen der themenoffenen Richtlinien ist grundsätzlich auch eine Förderung von Forschungsprojekten zum Thema Genominitiative/Datenbanken vorstellbar.“

„Warum Deutschland seine Beteiligung an MEGA verweigert hat, ist nicht nachvollziehbar“, kritisierte Prof. Dr. med. Olaf Rieß vom Universitätsklinikum Tübingen. Nach Ansicht des Direktors des Instituts für Medizinische Genetik und Angewandte Genomik ist der Datenschutz ein „vorgeschobenes Argument“. „Schließlich speisen wir schon seit Jahren im Rahmen europäischer Förderprojekte Genomdaten in europäische Datenbanken ein“, erklärte Rieß. Der Beobachterstatus, den Deutschland bei MEGA ausübe, gewährleiste zwar ein Mitspracherecht. „Am Ende der Debatte haben wir bei der konkreten Ausgestaltung der Rahmenbedingungen keine Stimme“, so der Arzt. Hätte man die Deklaration unterzeichnet, wäre Deutschland zudem nicht zwangsverpflichtet gewesen, Daten einzuspeisen. Er ist überzeugt, dass das BMBF die Genomforschung in Deutschland verhindert und dies vermutlich auch in Zukunft tun wird.

Absage für Genomdatenbank

Seine Annahme stützt Rieß auf ein Antwortschreiben des BMBF auf einen Antrag zu einem deutschen Genomprojekt, welches sowohl der Verband der Universitätsklinika in Deutschland als auch der Medizinische Fakultätentag unterstützt habe. Die beantragte Deutsche Genominitiative hatte das Ziel, eine einheitliche klinische Genomdatenlandschaft in Deutschland aufzubauen. In der Absage des BMBF vom 2. Mai 2019, die dem vorliegt, heißt es: Zwar sehe man grundsätzlich in der Verknüpfung genomischer Daten mit phänotypischen und klinischen Daten „große Chancen für die Verbesserung des Verständnisses gerade komplexer Krankheitsbilder und für die Entwicklung neuer Therapieansätze“. Über bestehende Förderprojekte hinaus seien aber weitere Maßnahmen im Bereich der Genomforschung „nicht beabsichtigt“.

Genomdatenbanken sind ein wichtiger Baustein, um krankheitsverursachende Mutationen ausfindig zu machen. Nach neuen Studien könne man mithilfe der WGS bei etwa der Hälfte aller Patienten mit Verdacht auf genetisch bedingte Entwicklungsstörungen kausale Mutationen in bekannten krankheitsassoziierten Genen finden, heißt es in einer Publikation von Prof. Dr. med. Hans-Hilger Ropers, emeritierter Direktor am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin. Bisher sind Mutationen in mehr als 4 000 der 20 000 Protein-codierenden menschlichen Gene bekannt. Um dem BMG sowie dem BMBF das Potenzial und den politischen Handlungsbedarf zu verdeutlichen, kündigte Krawczak beim TMF-Workshop die Gründung einer Expertengruppe an. Diese solle eine Strategie für Deutschland erarbeiten.

Genomanalysen dienen aber nicht nur der Forschung. Am Beispiel England wird deutlich, dass sich die Sequenzierung auch in der Versorgung kranker Menschen verbreiten wird. Die sinkenden Kosten machen den Einsatz erst möglich. Beim TMF-Workshop berichtete der Humangenetiker Prof. Dr. Han Brunner von der niederländischen Radboud-Universität Nijmegen, dass der Preis pro Genom seit 2001 um den Faktor 100 000 gesunken sei. Heute könnten Mediziner in den Niederlanden das Genom für 1 500 Euro sequenzieren, erklärte Brunner. Eine weitere Kostensenkung sei aufgrund kürzlich vorgestellter chinesischer Konkurrenzprodukte zu erwarten, sagte Gerhard Schillinger, Leiter des Stabs Medizin im AOK-Bundesverband. Die neuesten Hochdurchsatz-DNA-Sequenziergeräte (HDS) werden dabei immer effizienter. In Deutschland verfügen neben Tübingen noch vier weitere Universitätskliniken über die neueste Generation HDS-Geräte, die etwa eine Million Euro kosten und die WGS von 6 000 Genomen pro Jahr pro Gerät ermöglichen, berichtete der Humangenetiker Rieß.

Eingeschränkt erstattungsfähig

Auch in Deutschland ist das Next Generation Sequencing bereits in der Regelversorgung angekommen. Im Gegensatz zu England gewährt der einheitliche Bewertungsmaßstab (EBM) Medizinern keine WGS, sondern nur eine Sequenzierung eines Genpanels von bis zu 25 Kilobasen (kb) kodierender Sequenzen pro Jahr (GOP 11513). Das entspricht durchschnittlich vier Genen und kostet die Krankenkassen 2 850 Euro – Sachkosten und Befund eingeschlossen. Die meisten Erkrankungen seien jedoch deutlich heterogener, so Rieß, der zudem Sprecher des Tübinger Zentrums für seltene Erkrankungen ist: Bei einigen geistigen Behinderungen kommen um die 1 000 Gene infrage, die analysiert werden müssten. „Die Einschränkung des Gemeinsamen Bundes­aus­schusses auf 25 kb ist willkürlich“, kritisierte Rieß. „Wir könnten ohne Mehraufwand deutlich mehr Gene analysieren und würden keine zusätzlichen Kosten verursachen.“ Auch Schillinger bestätigte, dass für den Preis von knapp 3 000 Euro in den Niederlanden fast zwei Exome von je 50 000 kb sequenziert werden könnten, was 25 kb um das 2 000-Fache überschreitet.

Wenn Ärzte in Deutschland eine Sequenzierung von mehr als 25 kb durchführen möchten, müssen sie einen Antrag bei der Krankenkasse des Patienten auf eine extrabudgetäre Leistung stellen (GOPs 11449 und 11514). Zum Antrag gehört zudem ein wissenschaftliches Gutachten nach GOP 11304.

Auf Nachfrage bei vier großen Krankenkassen wird klar, dass diese sich bei der Erstattung auf die Empfehlung des Medizinischen Dienstes der Kran­ken­ver­siche­rungen (MDK) berufen. Nach Auskunft des Medizinischen Dienstes des Spitzenverbandes Bund der Krankenkassen (MDS) hat der MDK in den Jahren 2017 und 2018 bundesweit rund 2 200 versichertenbezogene Stellungnahmen abgegeben. In 13 Prozent der Fälle hätten die MDK-Gutachter die Voraussetzungen für die Leistungsgewährung als erfüllt gesehen, in knapp zwei Prozent als teilweise erfüllt; bei 79 Prozent wären die Voraussetzungen nicht erfüllt gewesen. Die Leistungsentscheidung treffe aber die Krankenkasse. Deren Abrechnungsdaten der Frequenzstatistik der Gesetzlichen Kran­ken­ver­siche­rung des Wissenschaftlichen Instituts der AOK (WIdO) zeichnen ein ganz anderes Bild. Demnach übernahmen die Kassen 2017 von 941 Anträgen bei 27 Prozent die Kosten. In den ersten drei Quartalen 2018 verdoppelte sich die Quote: Von gut 1 000 Anträgen wurde nur noch etwa die Hälfte abgelehnt. Ein vergleichbarer Trend zeichnete sich in den vom MDS übermittelten Daten jedoch nicht ab.

 Eine Ablehnung spricht der MDK zum Beispiel dann aus, wenn im Antrag nicht angegeben ist, nach welcher Krankheit gesucht werden soll und wenn die Aussage fehlt, wie diese behandelt werden soll. Der MDS teilt dem auch mit, dass keine Empfehlung erfolge, bei Anträgen, die eine Analyse des gesamten Genoms als erforderlich angegeben. „Denn die (routinemäßige) Analyse des gesamten Genoms übersteigt nach dem heutigen Stand der medizinischen Erkenntnisse das Maß des Notwendigen und muss daher als nicht erforderlich, das heißt auch als nicht wirtschaftlich, eingestuft werden“, begründete der MDS. Eine Sprecherin der DAK-Gesundheit bestätigte: „Versuche, Exomdiagnostik über die 11514 abzurechnen, werden unseres Wissens vom MDK abgelehnt. Aus dem obligaten Leistungsinhalt geht hervor, dass jedes untersuchte Gen benannt und begründet werden muss – dies ist bei einer ungerichteten Untersuchung wie der Exomdiagnostik kaum möglich.“

Exomanalysen sind möglich

Seit einem Jahr sind Exomanalysen erstmals auch in Deutschland an neun Zentren für seltene Erkrankungen möglich. Im Rahmen des Innovationsfonds-Projekts Translate-NAMSE haben sich viele Krankenkassen bereit erklärt, die Kosten auf Antrag zu übernehmen – allen voran die AOK und die Barmer. Weil die Exomsequenzierung in eine besondere Struktur mit einem interdisziplinären Expertenpanel eingebunden sei, würde man dabei nicht den MDK einbinden, erklärte Schillinger. Erst letzte Woche habe man die erste Auswertung über das gesamte Konsortium erstellt, berichtete Prof. Dr. med. Heiko Krude von der Charité – Universitätsmedizin Berlin, Koordinator von T-NAMSE: „Seit Juli 2018 wurden etwa 150 Anträge auf Exomanalysen von der AOK und Barmer bewilligt (95 Prozent) und bereits abgeschlossen. Bei 30 Prozent der 150 Patienten konnten wir eine eindeutige Diagnose stellen, was eine sehr gute Rate für seltene Erkrankungen ist.“ Die durchschnittliche Bewilligungsquote aller Krankenkassen lag bei 50 Prozent. Um das Projekt bundesweit auszurollen, würde die AOK Nordost gerade einen Selektivvertrag entwickeln, an dem alle Krankenkassen und Leistungserbringer, die die Qualitätskriterien erfüllen, teilnehmen können, stellte Schillinger in Aussicht. Kathrin Gießelmann

Internationale Strategien

2012

In England initiiert die Regierung das „Genomics England Project“. 100 000 Genome sollen sequenziert werden. Budget: fast 340 Millionen Euro

2013

Das BMBF veröffentlicht einen „Aktionsplan Individualisierte Medizin“. Die WGS wurde nicht gefördert. Budget bis 2016: bis zu 360 Millionen Euro

2014

Die französische Regierung initiiert „France Médecine Génomique 2025“. Innerhalb von sieben Jahren sollen unter anderem 12 Sequenzierungsplattformen und eine zentrale Datenbank geschaffen werden. Die Gründung eines Zentrums für Genommedizin wird anvisiert. Budget: 670 Millionen Euro

2015

Die Vereinigten Staaten starten das „Precision Medicine Program“, um die Humangenetik voranzubringen und zielgerichtete Krebstherapien zu entwickeln. Initiales Budget: etwa 176 Millionen Euro

2016

Die chinesische Regierung startet das „Precision Medicine Programm“ mit einer Laufzeit von 15 Jahren. Sie wollen die weltweite Führung übernehmen. Budget: etwa 7 Milliarden Euro

2017

Ankündigung der MEGA Initiative, die im April 2018 13 Länder Europas unterzeichnen. Deutschland gehört nicht dazu, hat aber einen Beobachtungsstatus.

2018

  • Im Juni startet die US-Regierung das Projekt „All of Us“. Die Genome einer Millionen Freiwillige sollen sequenziert werden.
  • Bis September wurden in England 81 000 Genome sequenziert – mehr als 64 000 zur Untersuchung seltener Erkrankungen und fast 17 000 zur Untersuchung von Tumoren.
  • Seit Oktober hat der NHS die WGS in die genetische Routinediagnostik aufgenommen.
  • Im Rahmen von e:Med wurden in Deutschland zwischen 2012 und 2018 1 100 Humangenome sequenziert.

Quellen:

  1. Ropers HH: Medizinische Genomsequenzierung: Warum Deutschland nicht länger abseits stehen darf. Konrad Adenauer Stiftung, Analysen und Argumente 2018.
  2. Denis Horgan D, Romao M, Hastings R: Pulling the Strands Together: MEGA Steps to Drive European Genomics and Personalised Medicine. Biomed Hub 2017; 2 (suppl 1): 481300
1.
Ropers HH: Medizinische Genomsequenzierung: Warum Deutschland nicht länger abseits stehen darf. Konrad Adenauer Stiftung, Analysen und Argumente 2018.
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Denis Horgan D, Romao M, Hastings R: Pulling the Strands Together: MEGA Steps to Drive European Genomics and Personalised Medicine. Biomed Hub 2017; 2 (suppl 1): 48130 CrossRef
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2.Denis Horgan D, Romao M, Hastings R: Pulling the Strands Together: MEGA Steps to Drive European Genomics and Personalised Medicine. Biomed Hub 2017; 2 (suppl 1): 48130 CrossRef

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