ArchivDeutsches Ärzteblatt25/2019Transfusionsmedizin: Bedrohte Blutsicherheit

MEDIZINREPORT

Transfusionsmedizin: Bedrohte Blutsicherheit

Dtsch Arztebl 2019; 116(25): A-1226 / B-1010 / C-998

Eckert, Nadine

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Exotische und auch einheimische Mücken können neue Infektionserreger übertragen, die bei Bluttransfusionen weitergegeben werden könnten. Die aktuellen Tests hinken dieser Bedrohung naturgemäß hinterher. Können Inaktivierungsverfahren diese Sicherheitslücke schließen?

Fotos: Vlad/stock.adobe.com, Dr Microbe/iStock
Fotos: Vlad/stock.adobe.com, Dr Microbe/iStock

Der globale Temperaturanstieg macht sich auch in Deutschland bemerkbar. Der hiesige Lebensraum wird für wärmeliebende Mücken, die ehemals nur in den Tropen verbreitet waren, zunehmend attraktiv. Und mit den Mücken kommen Krankheitserreger ins Spiel, über die man sich bis dato wenig Gedanken machen musste: Dengue, Chikungunya, Zika – aber auch das West-Nil-Virus, das seit vielen Jahren in Europa, aber nicht in Deutschland heimisch ist – stellen für die Sicherheit von Bluttransfusionen bzw. die ausreichende Versorgung mit Blutprodukten eine neue Bedrohung dar. „Die klassischen Erreger wie HIV und HCV haben wir so gut wie im Griff“, sagte Prof. Dr. med. Andreas Humpe, Direktor der Abteilung für Transfusionsmedizin, Zelltherapeutika und Hämostaseologie am Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München, bei einer Pressekonferenz in Berlin.

Die Wahrscheinlichkeit, mit einer Transfusion HIV zu übertragen, liege heute bei etwa 1:35 Millionen (1). Damit sei erreicht, was sich mit verhältnismäßigen Sicherheitsmaßnahmen erreichen lasse, so Humpe. „Die nächste große Problemkrankheit bei uns wird die Infektion mit dem West-Nil-Virus sein“, prognostizierte Prof. Dr. Norbert Becker, Biologe und wissenschaftlicher Direktor der Kommunalen Aktionsgemeinschaft zur Bekämpfung der Schnakenplage in Speyer.

Invasion über die Autobahn

Im September 2007 wurden auf einer Autobahnraststätte der A 5 in Baden-Württemberg erstmals Eier der Asiatischen Tigermücke Aedes albopictus entdeckt. „Die Mücke kam mit Altreifen in den 1990ern aus den USA nach Italien und von dort über die Verkehrswege schließlich zu uns“, berichtete Becker weiter. Aedes albopictus überträgt unter anderem das Dengue-, das Chikungunya- und das Zika-Virus. Mittlerweile gibt es in Südwestdeutschland stabile Populationen der Tigermücke. Es ist somit nur noch eine Frage der Zeit, bis es zur ersten Übertragung auf den Menschen kommt. West-Nil-Viren werden vorwiegend von den einheimischen Hausmücken übertragen. Humpe: „Ich rechne mit dem ersten mückenassoziierten West-Nil-Virus-Fall in Deutschland in diesem oder nächsten Jahr.“ Es stellt sich die Frage, wie die Sicherheit von Bluttransfusionen auch vor dem Hintergrund dieser neu auftretenden Krankheitserreger zu gewährleisten ist. Bislang wurden in solchen Fällen die Testmethoden adaptiert oder die Spenderauswahlkriterien verändert, um infizierte Spender zu entdecken und von der Spende auszuschließen.

Doch: „Immer mehr Testungen können nicht die Antwort sein“, sagte Humpe, insbesondere, da es für viele Erreger – Malaria sei ein Beispiel – gar keine zuverlässigen, im Blutspendebereich einsetzbaren Testverfahren gebe. In der Schweiz, Frankreich und Belgien geht man mittlerweile einen anderen Weg: Dort werden Blutplasma und Thrombozytenkonzentrate mit einem Verfahren behandelt, welches Pathogene inaktiviert. Methoden zur Pathogeninaktivierung (oder Pathogenreduktion, denn unter bestimmten Umständen können Erreger übrig bleiben) nutzen chemische Reaktionen oder physikalische Einflüsse wie UV-Licht, um die Infektiosität der Pathogene zu zerstören.

Grundsätzlich zielen alle Methoden auf das Ausschalten von Nukleinsäuren. Sie sind daher nur für die Inaktivierung von DNA- oder RNA-haltigen Pathogenen, nicht aber infektiösen Proteinen wie Prionen geeignet. Allerdings werden bei diesem Verfahrensschritt auch im Präparat befindliche Restleukozyten außer Gefecht gesetzt, sodass keine Bestrahlung zur Vermeidung einer Graft-versus-Host-Reaktion bei entsprechender Indikation mehr nötig ist. Alle Verfahren zeigten in Studien grundsätzlich eine gute Inaktivierung von Viren und Bakterien, wiesen aber auch Limitierungen und Unterschiede im Wirkungsspektrum auf. Eine vollständige Inaktivierung aufkommender Viren wie West-Nil-Virus, Chikungunya- und Dengue-Virus wurde erreicht.

Dass mit Pathogeninaktivierungsverfahren trotz dieser kleinen Einschränkungen dennoch ein hohes Maß an Sicherheit für Bluttransfusionen erreicht werden kann, zeigen Erfahrungen aus der Schweiz. Dort wurde 2011 die Pathogeninaktivierung eingeführt, nachdem ein Kind infolge einer transfusionsbedingten bakteriellen Infektion gestorben war.

Die Asiatische Tigermücke Aedes albopictus ist mittlerweile in Südwestdeutschland heimisch. Sie ist Überträger unter anderem des Chikungunya-, des Zika- und des Dengue-Virus. Andere neue Erreger wie das West-Nil-Virus verbreiten sich auch über einheimische Mücken. Foto: picture alliance
Die Asiatische Tigermücke Aedes albopictus ist mittlerweile in Südwestdeutschland heimisch. Sie ist Überträger unter anderem des Chikungunya-, des Zika- und des Dengue-Virus. Andere neue Erreger wie das West-Nil-Virus verbreiten sich auch über einheimische Mücken. Foto: picture alliance

Kein Konsens in Deutschland

Das Verfahren basiert auf der Zugabe von Amotosalen, das nach UVA-Bestrahlung kovalente Verbindungen zwischen den Nukleinsäure-Strängen bildet und dadurch die Replikation von DNA und RNA irreversibel hemmt. Seither wurde der Schweizer Überwachungsbehörde keine bestätigte transfusionsassoziierte Sepsis mehr gemeldet (2).

In Deutschland herrsche derzeit kein Konsens zur Einführung der Pathogenaktivierung, sagte Prof. Isabelle Bekeredjian-Ding, die am Paul-Ehrlich-Institut (PEI) die Abteilung für Mikrobiologie leitet: „Zum einen bereiten die Kosten des Verfahrens Sorgen, zum anderen liegen nicht ausreichend und vor allem keine herstellerunabhängigen Daten zur Thrombozytenqualität nach Pathogeninaktivierung vor.“

Bekannt ist, dass die Pathogeninaktivierung durch das derzeit einzige zugelassene Verfahren zu einem Thrombozytenverlust von bis zu 15 % führt. Für eine adäquate Wirksamkeit muss daher die Thrombozytenzahl vor der Herstellung des Konzentrats höher sein als in Standardkonzentraten, um die Verluste auszugleichen. Einer Stellungnahme des Arbeitskreises Blut des Bundesministeriums für Gesundheit aus 2018 zufolge, gibt es für alle 3 derzeitig verfügbaren Systeme zur Pathogeninaktivierung „weder aus den klinischen Studien noch aus Hämovigilanzdaten Hinweise auf Probleme bezüglich Toxizität, Sensibilisierung oder Neo-Antigenität“ (3). Aber, wie gesagt, „all diese Untersuchungen wurden von den Herstellern durchgeführt“, bekräftigt die Mikrobiologin.

Bekeredjian-Ding wies darauf hin, dass sich die Erfolgsraten der Schweiz nicht eins zu eins auf Deutschland übertragen ließen, da dort – wegen der geringeren Bevölkerungszahl – sehr viel weniger Blutprodukte zum Einsatz kämen.

Transfusionsmediziner Humpe führte an, dass sich durch eine Pathogeninaktivierung auch die Versorgungssicherheit besser gewährleisten lasse. Aktuelle Beispiele zeigen, dass sich durch Testungen zwar transfusionsbedingte Infektionen vermeiden lassen, es aber zu Engpässen bei der Blutversorgung kommen kann. In Frankreich etwa wurde die Pathogeninaktivierung eingeführt, nachdem 2006 auf der Insel La Réunion im Indischen Ozean eine Chikungunya-Epidemie ausbrach. Rund ein Drittel der 900 000 Einwohner infizierten sich mit dem Virus, und lokale Blutspenden wurden ausgesetzt. Die Lieferung von Spenderblut aus Frankreich erwies sich aufgrund der kurzen Haltbarkeit als schwierig. Um weiterhin über Apherese Thrombozytenkonzentrate aus lokal gespendetem Blut gewinnen zu können, wurde die Pathogeninaktivierung auf der Insel eingeführt. Danach wurden keine Fälle einer Chikungunya-Übertragung durch Blutkomponenten gemeldet (4). Seit 2017 ist die Pathogeninaktivierung in ganz Frankreich gesetzlich vorgeschrieben.

Laut Daten des Paul-Ehrlich-Instituts wurden 2017 in Deutschland rund 3,4 Millionen Erythrozytenkonzentrate, 480 000 Thrombozytenkonzentrate und 750 000 Einheiten Blutplasma transfundiert. Um den Bedarf zu decken, seien täglich 14 000 Blutspenden notwendig, „aber nur 2 bis 3 % der Deutschen spenden Blut, Tendenz abnehmend“, sagte Humpe. Eigentlich könne es sich das System nicht leisten, potenzielle Blutspenden zurückzustellen, etwa weil der Spender sich in tropischen Gebieten aufgehalten hat.

Die freiwillige Einführung eines pathogeninaktivierenden Verfahrens gestaltet sich für deutsche Krankenhäuser derweil schwierig. Zwar ist die Erstattung pathogen-inaktivierter Thrombozytenkonzentrate seit Anfang 2018 gesichert. Doch die Blutspendezentren sind mit regulatorischen Hürden konfrontiert, die Zulassungsprozesse kompliziert und langwierig – auch die Finanzierung bereitet Probleme. Humpe zufolge „bekommt zwar jedes Haus, dass das Verfahren einführt, einen ‚Obolus‘, der aber die Kosten nicht deckt“. Es müsse somit jedes Krankenhaus für sich entscheiden, ob ihm die zusätzliche Sicherheit die Mehrkosten wert sei.

Spenderrückstellung reduzieren

Um die Spenderrückstellung zu reduzieren und die Blutversorgung angesichts neu aufkommender viraler Bedrohungen sicherzustellen, braucht es Humpe zufolge künftig „Pathogeninaktivierungsverfahren, die für alle Produkte (Erythrozytenkonzentrat, Plasma und Thrombozytenkonzentrat) anwendbar sind, eine voranschreitende Automatisierung von Prozessen in den Krankenhäusern, um die Personalknappheit auszugleichen, und eine Digitalisierung der Arbeitsabläufe, um mögliche Fehltransfusionen besser zu verhindern“. Nadine Eckert

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2519
oder über QR-Code.

1.
Hämovigilanz-Bericht des Paul-Ehrlich-Instituts 2016/17: Auswertung der Meldungen von Reaktionen und Zwischenfällen nach § 63i AMG: https://www.pei.de/DE/arzneimittelsicherheit-vigilanz/haemovigilanz/haemovigilanzberichte/haemovigilanzberichte-node.html
2.
Stellungnahme des Arbeitskreises Blut des Bundesministeriums für Gesundheit 2018: „Pathogen-Inaktivierungssysteme für Thrombozytenkonzentrate“: https://www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/AK_Blut/Stellungnahmen/stellungnahmen_node.html
3.
Haemovigilance Jahresbericht 2017 der Schweiz: https://www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/humanarzneimittel/marktueberwachung/haemovigilance/publications/haemovigilance-report-2017.html
4.
Rasonglès P, Angelini-Tibert MF, Simon P et al. Transfusion of platelet components prepared with photochemical pathogen inactivation treatment during a Chikungunya virus epidemic in Ile de La Réunion. Transfusion 2009; 49(6):1083–9 CrossRef MEDLINE
1. Hämovigilanz-Bericht des Paul-Ehrlich-Instituts 2016/17: Auswertung der Meldungen von Reaktionen und Zwischenfällen nach § 63i AMG: https://www.pei.de/DE/arzneimittelsicherheit-vigilanz/haemovigilanz/haemovigilanzberichte/haemovigilanzberichte-node.html
2.Stellungnahme des Arbeitskreises Blut des Bundesministeriums für Gesundheit 2018: „Pathogen-Inaktivierungssysteme für Thrombozytenkonzentrate“: https://www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/AK_Blut/Stellungnahmen/stellungnahmen_node.html
3. Haemovigilance Jahresbericht 2017 der Schweiz: https://www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/humanarzneimittel/marktueberwachung/haemovigilance/publications/haemovigilance-report-2017.html
4. Rasonglès P, Angelini-Tibert MF, Simon P et al. Transfusion of platelet components prepared with photochemical pathogen inactivation treatment during a Chikungunya virus epidemic in Ile de La Réunion. Transfusion 2009; 49(6):1083–9 CrossRef MEDLINE

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Avatar #724195
tmengling
am Donnerstag, 11. Juli 2019, 09:54

01.01.2020, natürlich...

Avatar #724195
tmengling
am Donnerstag, 11. Juli 2019, 09:53

Kosten...und zellhaltige Präparate

1) Die Kosten explodieren doch eh ab 01.01.2019, wenn HEV-NAT vorgeschrieben sind ohne dass bisher vernünftige Pool-PCR-Verfahren etabliert wären (macht +50 bis 60EUR für eine Einzel-PCR nach GOÄ)
2) Pathogeninaktivierung funktioniert (natürlich) niccht mit kernhaltigen Präparaten wie Granulozyten oder Blutstammzellen. Okay, hier ist Mehraufwand oder Kosten evtl eher akzeptabel, die Erfahrung lässt aber befürchten, dass sich die Regularien dann nicht mehr mit diesen Nischenprodukten befassen, vgl etwas Zika und die FDA-Vorgaben, die etwa Blutstammzellen schlichtweg von der Testung ausnehmen und weiter nur die - in derselben Guideline als "inherently insufficient" bezeichnete - Risikoanamnese zulassen, und damit theoretisch über die Hälfte der Menschheit als Spender ausschließt.

Mal schauen, was da vom PEI kommt..
MfG