ArchivDeutsches Ärzteblatt27-28/2019Primäre Immundefekte: Wenn ein Infekt auf den anderen folgt

MEDIZINREPORT

Primäre Immundefekte: Wenn ein Infekt auf den anderen folgt

Dtsch Arztebl 2019; 116(27-28): A-1328 / B-1090 / C-1078

Farmand, Susan; Ehl, Stephan

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Empfehlungen zur Abklärung von Infektionsanfälligkeit, Immundysregulation und weiteren Symptomen bei Verdacht auf primären Immundefekt.

Lymphozytopenie kann ein erster Hinweis auf einen primären Immundefekt sein. Foto: CIPhotos/iStockphoto
Lymphozytopenie kann ein erster Hinweis auf einen primären Immundefekt sein. Foto: CIPhotos/iStockphoto

Zu den primären (angeborenen) Immundefekten (PID) zählen derzeit über 350 verschiedene, meist molekulargenetisch definierte Erkrankungen (1). Mit einer geschätzten Gesamtprävalenz aus den USA zwischen 1:1 200 und 1:2 000 sind PID häufiger als angenommen (2). Basierend hierauf wären in Deutschland mindestens 40 000 Menschen betroffen. Im deutschen Immundefektregister sind allerdings bisher nur rund 3 100 Patienten erfasst (3), was dafür sprechen könnte, dass viele nicht gemeldet oder noch nicht diagnostiziert sind.

Eine frühzeitige Diagnosestellung ist essenziell für die rechtzeitige Einleitung von adäquaten therapeutischen Maßnahmen und fördert die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten (4). Um die Diagnoserate von Patienten mit primären Immundefekten im Kindes- und Erwachsenenalter in Deutschland zu erhöhen, wurde die S2k-Leitlinie zur Diagnostik von primären Immundefekten überarbeitet (http://daebl.de/KG99). Nachfolgend sind die wichtigsten Inhalte und Empfehlungen zusammengefasst.

Infektionsanfälligkeit

Eine pathologische Infektionsanfälligkeit ist das häufigste Leitsymptom eines primären Immundefekts, wobei die Abgrenzung zur physiologischen Infektionsanfälligkeit oft schwierig ist (5). Die Parameter zur Charakterisierung einer pathologischen Infektionsanfälligkeit können unter dem Akronym „ELVIS“ (Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität, Summe) zusammengefasst werden (6). Zeichen einer pathologischen Infektionsanfälligkeit können Infektionen durch ungewöhnliche Erreger sein, die bei immunkompetenten Personen nur selten zu schweren Erkrankungen führen, oder auch rezidivierende schwere Infektionen mit „gewöhnlichen“ Erregern (7, 8).

Die Lokalisation der Infektion kann ein Hinweis auf eine pathologische Infektionsanfälligkeit sein, wobei insbesondere polytope Infektionen oder atypische Lokalisationen von Infektionen (z. B. ein Leberabszess durch S. aureus) eher auf eine systemische Abwehrschwäche hindeuten (9).

Der protrahierte Verlauf von Infektionen, ein unzureichendes Ansprechen auf Antibiotika oder ungewöhnliche Verläufe (z. B. Impfinfektion bei Lebendimpfungen) sind ebenfalls häufig Hinweis auf eine pathologische Infektionsanfälligkeit (1012). Auch der Schweregrad (Intensität) von Infektionserkrankungen kann Ausdruck einer pathologischen Infektionsanfälligkeit sein (13). Wichtig ist das Auftreten von Majorinfektionen (z. B. Pneumonie, Meningitis, Sepsis), doch auch persistierende oder über das Maß rezidivierende Minorinfektionen (z. B. Otitis media, Sinusitis, Bronchitis) können Ausdruck eines primären Immundefekts sein (14, 15).

Die Anzahl der Infektionen (Summe) wird von den Betroffenen oft als führendes Symptom wahrgenommen, wobei zwischen dem subjektiven Empfinden und der objektivierbaren Dokumentation beträchtliche Unterschiede bestehen können. Bei Vorliegen von pathologischer Infektionsanfälligkeit sollte auch die Diagnostik auf Vorliegen eines primären Immundefekts initiiert werden.

Störung der Immunregulation

Genetische Störungen von Abwehrvorgängen beeinträchtigen oft auch die Homöostase des Immunsystems einschließlich der immunologischen Toleranz. Störungen der Immunregulation können sich zum Beispiel durch Fieber, Autoimmunität, Lymphoproliferation, ekzematöse Hautveränderungen, chronische Darmentzündung oder Granulombildung äußern (16, 17). Diese Zeichen der gestörten Immunregulation können wesentliche, manchmal alleinige Symptome eines primären Immundefekts sein (18).

Für die typischen Manifestationen einer gestörten Immunregulation bei primären Immundefekten wurde das Akronym „GARFIELD“ (Granulome, Autoimmunität, rezidivierendes Fieber, ungewöhnliche Ekzeme, Lymphoproliferation, chronische Darmentzündung) eingeführt (19). Bei Immundysregulation sollte an einen primären Immundefekt gedacht werden.

Weitere Leitsymptome

Zu weiteren Leitsymptomen von primären Immundefekten zählen maligne Erkrankungen (insbesondere Lymphome) (20), syndromale Aspekte (z. B. Dysmorphien, Albinismus, Mikrozephalie, Kleinwuchs oder eine ektodermale Dysplasie) (21) oder auch neurologische Auffälligkeiten (z. B. progressive Neurodegeneration des Kleinhirns, chronische aseptische Meningitis, Entwicklungsstörungen, entzündlich-neurologische Manifestationen) (22).

Im Rahmen eines Granulozytendefekts oder eines Defekts der Toll-like-Rezeptor-vermittelten Signaltransduktion ist die Omphalitis – oft in Verbindung mit verzögertem Abfall der Nabelschnur – ein charakteristisches Symptom (23, 24). Zusammenfassend kann trotz fehlender Infektionsanfälligkeit ein primärer Immundefekt vorliegen.

Die meisten primären Immundefekte manifestieren sich im Kindes- oder Jugendalter. Bis zu 50 % der Erstdiagnosen betreffen aber Patienten über 25 Jahre, womit die Prävalenz von primären Immundefekten insgesamt im Erwachsenenalter überwiegt (25). Fast jeder primäre Immundefekt kann sich spät und mit einem atypischen klinischen Bild manifestieren, insbesondere wenn die Mutationen eine Restfunktion des betroffenen Genprodukts erlauben (26).

Warnzeichen bei Kindern und Erwachsenen: Auf Basis der Leitsymptome von primären Immundefekten wurden für den Zweck dieser Leitlinie die nachfolgenden Warnzeichen aufgestellt (siehe Tabelle). Sie sollen dazu dienen, den klinischen Verdacht hinsichtlich des möglichen Vorliegens eines primären Immundefekts zu schärfen, insbesondere, wenn für das jeweilige Symptom des Patienten keine anderweitige Ursache gefunden wurde.

Warnzeichen sind hilfreich bei der Identifizierung von Patienten mit primärem Immundefekt. Bei Verdacht auf primären Immundefekt sollen alle Warnzeichen überprüft werden.
Warnzeichen sind hilfreich bei der Identifizierung von Patienten mit primärem Immundefekt. Bei Verdacht auf primären Immundefekt sollen alle Warnzeichen überprüft werden.
Tabelle
Warnzeichen sind hilfreich bei der Identifizierung von Patienten mit primärem Immundefekt. Bei Verdacht auf primären Immundefekt sollen alle Warnzeichen überprüft werden.

Differenzialdiagnosen

Die Differenzialdiagnose einer pathologischen Infektionsanfälligkeit geht weit über primäre Immundefekte hinaus. Chronische und angeborene Erkrankungen (z. B. Asthma, Diabetes mellitus, Herzerkrankungen, Adipositas, zystische Fibrose, primäre Ziliendyskinesie) (2731) prädisponieren zu einer erhöhten Infektionsanfälligkeit. Auch sekundäre Immundefekte (z. B. HIV-Infektion, sekundärer Antikörpermangel, erworbene oder funktionelle Asplenie) können zu einer pathologischen Infektionsanfälligkeit führen (32).

Auffällige Laborbefunde, die in einem anderen Zusammenhang erhoben wurden, können klinischen Hinweisen auf einen Immundefekt vorausgehen. Neutropenie, Lymphozytopenie und Thrombozytopenie können Begleiterscheinungen einer unkomplizierten viralen Infektion sein, aber auch erster Hinweis auf einen primären Immundefekt (33, 34). Antikörperkonzentrationen unter dem altersentsprechenden Normbereich sind ein wichtiger Hinweis auf einen Immundefekt, da etwa die Hälfte der Patienten mit einem primären Immundefekt an einer Antikörpermangelerkrankung leidet (ESID-Register, www.esid.org).

Vor allem Säuglinge mit SCID („severe combined immunodeficiency“) Agammaglobulinämie oder SCN („severe chronic/congenital neutropenia“) können bei der ersten Infektion lebensbedrohlich erkranken. Bei reproduzierbar auffälligen Laborbefunden sind daher eine sofortige weitere immunologische Abklärung und je nach Erkrankung geeignete protektive Maßnahmen erforderlich.

Basisdiagnostik

Bei Verdacht auf einen primären Immundefekt wird ein Differenzialblutbild sowie die Bestimmung der Immunglobuline (IgM, IgG, IgA, IgE) empfohlen (35, 36). Wichtig ist die Beurteilung der Absolutzahlen unter Berücksichtigung altersabhängiger Normwerte (37). Da bis zum 6.–10. Lebensmonat diaplazentar übertragene mütterliche IgG-Antikörper nachweisbar sind, ist die zuverlässige Beurteilung der kindlichen IgG-Produktion erst danach möglich (38).

Genetische Diagnostik

Viele der bisher definierten monogenetischen primären Immundefekte zeigen eine variable Expressivität und Penetranz. Oft fehlt eine konstante Genotyp-Phänotyp-Korrelation (39). Patienten mit der gleichen Mutation können sehr unterschiedliche Phänotypen zeigen (40), und ein ähnlicher klinischer Phänotyp kann auf Mutationen in unterschiedlichen Genen beruhen (41). Darüber hinaus scheinen viele bisher nicht definierte Immundefekte durch multiple Gene beeinflusst zu werden (42, 43). Das Problem aller genetischen Untersuchungen ist der Nachweis eines Kausalzusammenhangs zwischen den gefundenen genetischen Varianten und der klinischen Erkrankung. Die Interpretation genetischer Daten kann daher nur in der Zusammenschau von klinischer Präsentation, immunologischen Befunden und sorgfältigem Abgleich mit publizierten Daten erfolgen (44, 45).

Zu den Vorteilen einer genetischen Diagnosesicherung zählen unter anderem die bessere prognostische Einschätzung, die Identifizierung von Patienten, für die spezielle Therapien indiziert sind (z. B. hämatopoetische Stammzelltransplantation, Gentherapie, Pharmakotherapie), und die Möglichkeit der humangenetischen Familienberatung (42, 46).

Die molekulargenetische Diagnosesicherung kann bei primären Immundefekten für die Behandlung und Beratung von Patienten und deren Angehörigen notwendig sein. Es wir empfohlen, dass die genetische Diagnostik von primären Immundefekten nach begründeter ärztlicher Indikationsstellung in enger Zusammenarbeit mit einem in der Diagnostik und Behandlung von Immundefekten erfahrenen Arzt und nach Durchführung einer genetischen Beratung erfolgen soll.

Rolle weiterer Untersuchungen

Die Algorithmen zur weiteren Labordiagnostik bei primären Immundefekten sind komplex und aufgrund ständiger Fortschritte regelmäßigen Änderungen unterworfen. Die Befundinterpretation erfordert oft eine genaue Kenntnis des klinischen Zusammenhangs. In der Langversion der Leitlinie wird auf den Stellenwert weiterführender Diagnostik eingegangen. Es wird empfohlen, dass Planung, Durchführung und Bewertung aller weiterführenden Diagnostik in enger Zusammenarbeit mit einem in der Diagnostik und Behandlung von Immundefekten erfahrenen Arzt erfolgen soll.

Eine Reihe von primären Immundefekten wird nicht durch die Basisdiagnostik erfasst (21). Hierzu gehören spezifische Antikörpermangelerkrankungen, viele Defekte der angeborenen Immunität sowie eine Reihe von Immundefekten, bei denen die Immundysregulation im Vordergrund steht. Darüber hinaus können bei Erkrankungen, die typischerweise Auffälligkeiten in der Basisdiagnostik zeigen, Varianten oder atypische Formen vorliegen (47). Falls der klinische Verdacht auf einen primären Immundefekt trotz normaler Basisdiagnostik fortbesteht, soll ein in der Immundefektdiagnostik erfahrener Arzt kontaktiert werden.

Medizinische Notfälle

Bei folgenden immunologischen Notfällen soll eine sofortige Kontaktaufnahme mit einer in der Immundefektdiagnostik und -behandlung erfahrenen Klinik erfolgen:

  • Erythrodermie in den ersten Lebenswochen (Verdacht auf schweren kombinierten Immundefekt);
  • schwere Lymphopenie im 1. Lebensjahr (Verdacht auf schweren kombinierten Immundefekt);
  • persistierendes Fieber und Zytopenie (Verdacht auf primäres Hämophagozytosesyndrom);
  • schwere Neutropenie im Kindesalter (< 500/µl, Verdacht auf schwere kongenitale Neutropenie);
  • schwere Hypogammaglobulin-ämie (Verdacht auf schweren kombinierten Immundefekt oder Agammaglobulinämie).

Adressen entsprechender Kliniken sind auf der API-Homepage (www.kinderimmunologie.de) und über den Internetauftritt der DGfI (www.das-immunsystem.de) zu finden.

Stellenwert von Zentren: Für die Diagnostik und Therapie von Patienten mit einem primären Immundefekt bedarf es einer richtigen Interpretation von immunologischen Befunden, Kenntnis im Einsatz und in der klinischen Bewertung einer spezialisierten weiterführenden Diagnostik und Erfahrung in der Behandlung der Erkrankungen. In Analogie zu anderen seltenen hereditären Erkrankungen (48) ist eine Betreuung von Patienten mit primären Immundefekten in immunologischen Zentren zu empfehlen, um Morbidität und Mortalität zu senken (49)

Dr. med. Susan Farmand*

Astrid Lindgrens Children's Hospital, Karolinska University Hospital und Department of Microbiology, Tumor and Cell Biology, Karolinska Institute, Stockholm

Prof. Dr. med. Stephan Ehl*

Abteilung Pädiatrische Immunologie,
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin und Centrum für Chronische Immundefizienz,
Universitätsklinikum Freiburg

Komplette Autorenliste siehe:
www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/112-001.html

*Für die Autoren der Leitlinie

Interessenkonflikt: Dr. Farmand erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht. Prof. Ehl erhielt Beraterhonorare von der Firma UCB, außerdem auf ein Drittmittelkonto Gelder für Forschung und klinische Studien von UCB und Novartis.

Der Artikel unterliegt nicht dem Peer-Review-
Verfahren.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2719
oder über QR-Code.

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Warnzeichen sind hilfreich bei der Identifizierung von Patienten mit primärem Immundefekt. Bei Verdacht auf primären Immundefekt sollen alle Warnzeichen überprüft werden.
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