ArchivDeutsches Ärzteblatt29-30/2019Genetisch bedingte Syndrome mit Zeichen einer vorzeitigen Alterung

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Genetisch bedingte Syndrome mit Zeichen einer vorzeitigen Alterung

Hereditary syndromes with signs of premature aging

Dtsch Arztebl Int 2019; 116(29-30): 489-96; DOI: 10.3238/arztebl.2019.0489

Lessel, Davor; Kubisch, Christian

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Hintergrund: Segmental progeroide Syndrome (SPS) sind seltene erbliche Erkrankungen, bei denen Patienten Zeichen einer vorzeitigen Alterung in mehr als einem Organ oder Gewebe zeigen. Es wird ein Überblick über die klinischen und genetischen Merkmale einiger dieser Syndrome gegeben; zudem soll aufgezeigt werden, inwiefern die Beschäftigung mit SPS eine komplementäre Möglichkeit zur Untersuchung allgemeiner Alterungsprozesse darstellt.

Methode: Selektive Literaturrecherche in PubMed

Ergebnisse: Die segmental progeroiden Syndrome stellen eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe erblicher Erkrankungen dar, die zum Beispiel aufgrund des Erkrankungsalters in kongenitale, infantile und juvenile/adulte Formen unterteilt werden können. Neben der klinischen Diagnostik kommt einer „next generation sequencing“-basierten genetischen Testung aufgrund der ausgeprägten Heterogenität und Komplexität der überlappenden Krankheitsbilder eine zentrale Bedeutung zu. Die Aufklärung der genetischen und molekularen Ursachen dieser Erkrankungen kann zu kausal definierten Therapien führen, wie erste klinische Studien beim Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom zeigen. Molekulare Kennzeichen der SPS sind vielfach identisch zu denen der „physiologischen“ Alterung. Daher könnte die Aufklärung der molekularen Mechanismen der SPS dabei helfen, molekular-definierte therapeutische Ansätze für altersassoziierte Erkrankungen im Allgemeinen zu entwickeln.

Schlussfolgerung: Insgesamt stellen segmental progeroide Syndrome eine komplexe Gruppe sich überschneidender Krankheitsbilder dar. Forschungsbemühungen zielen auf die Aufklärung der molekularen Mechanismen dieser meist sehr seltenen Erkrankungen; so sollen effektive Therapieansätze entwickelt werden, die möglicherweise auch bei allgemeinen Alterungsprozessen eingesetzt werden können.

LNSLNS

Die zelluläre und organismische Alterung ist ein komplexer biologischer Prozess, der jeden Menschen betrifft; altersbedingte Erkrankungen stellen aufgrund der Zunahme der Lebenserwartung eine stetig wachsende Herausforderung für Gesellschaft und Gesundheitssysteme dar. Eine gezielte molekular-definierte medikamentöse Intervention zur Prophylaxe oder Therapie von altersassoziierten Erkrankungen ist zwar perspektivisch attraktiv, faktisch jedoch noch nicht möglich, da die molekularen Mechanismen der Regulation von Alterungsprozessen erst unvollständig verstanden sind.

Der klinische Aspekt

Ein möglicher Ansatz zur Aufklärung der molekularen Grundlagen von Alterungsprozessen ist es, monogen bedingte vorzeitige Alterungssyndrome zu untersuchen. Als segmental progeroide Syndrome (SPS) werden Erkrankungen bezeichnet, bei denen Patienten Zeichen einer vorzeitigen Alterung in mehr als einem Organ oder Gewebe aufweisen (1). Demgegenüber ist eine Erkrankung unimodal progeroid, wenn die vorzeitige Alterung auf ein Organ beziehungsweise Gewebe beschränkt ist (zum Beispiel monogen erblicher Darmkrebs oder frühmanifeste Formen des Morbus Alzheimer). Zu den typischen Zeichen einer vorzeitigen Alterung bei SPS zählt unter anderem das vorzeitige Auftreten folgender Symptome oder Erkrankungen:

  • Ergrauen/Haarverlust
  • Hörstörungen
  • Katarakte
  • Sklerodermie-ähnliche Hautveränderungen
  • Diabetes mellitus Typ 2
  • Osteoporose
  • Atherosklerose und koronare Herzerkrankung
  • unterschiedliche maligne Tumoren.

Hierbei handelt es sich um Symptome, die in der Allgemeinbevölkerung typischerweise erst im höheren Lebensalter auftreten. Überdies ist eine Wachstumsstörung charakteristisch für SPS, weil viele der ursächlich beteiligten Gene eine Rolle in verschiedenen Aspekten der Zellviabilität spielen, sodass eine erhebliche Funktionseinschränkung dieser Gene zum Wachstumsarrest führt. Obwohl die meist genetisch bedingten SPS sehr selten sind – ihre Gesamtinzidenz wird auf weltweit ungefähr 1:50 000 geschätzt –, können sie somit als Paradigmen für die Erforschung von Altersvorgängen sowie von altersassoziierten Erkrankungen im Allgemeinen betrachtet werden. Betont werden muss allerdings: Genauso wie bei gesunden Menschen nicht alle Organsysteme gleichermaßen altern, zeigen auch Patienten mit SPS nicht in allen Organen Symptome einer vorzeitigen Alterung, weshalb diese ja auch als „segmentale“ Syndrome bezeichnet werden.

Es wurden bisher in der Fachliteratur über 100 Syndrome mit klinischen Zeichen einer vorzeitigen Alterung beschrieben, wobei die Aufklärung der genetischen Ursachen oftmals erst in den letzten Jahren durch die Analyse von zum Teil sehr wenigen Patienten mittels Hochdurchsatzsequenzierungen („next generation sequencing“, NGS) gelang (25). Bei den SPS handelt es sich um eine sowohl klinisch als auch genetisch außerordentlich heterogene Gruppe von Erkrankungen, bei denen aufgrund des Erkrankungsalters eine Unterteilung in kongenitale, infantile und juvenile/adulte Formen vorgenommen werden kann.

Aufgrund der großen Fortschritte in der Ursachenaufklärung der SPS in den letzten Jahren und eines ersten Erfolgs in der Entwicklung einer ursächlichen Therapie soll hier ein aktueller Überblick über dieses sich sehr rasch verändernde Feld gegeben werden. Auf Grundlage einer selektiven Literaturrecherche in PubMed werden exemplarisch für jedes Erkrankungsalter typische SPS sowie mögliche klinische und genetische Besonderheiten dieser Syndrome dargestellt, sodass es dem Leser möglich sein soll, diese variablen und pleiotropen Erkrankungen möglichst frühzeitig zu erkennen. Hierauf aufbauend wird am Beispiel des Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndroms gezeigt, wie die Aufklärung der genetischen Ursache eines seltenen Syndroms erst kürzlich zu ersten Erfolgen einer gezielten und ursächlichen Therapie geführt hat. Abschließend soll noch darauf eingegangen werden, wie die Identifizierung der genetischen und molekularen Mechanismen sowie die Entwicklung gezielter therapeutischer Ansätze für seltene SPS auch zur Verbesserung der Versorgung von altersassoziierten Erkrankungen im Allgemeinen beitragen könnten.

Kongenitale segmental progeroide Syndrome

Wiedemann-Rautenstrauch-Syndrom

Das Wiedemann-Rautenstrauch-Syndrom (WRS) wurde von Thomas Rautenstrauch (1977) und Hans Rudolph Wiedemann (1979) beschrieben. Seitdem wurde über rund 50 Patienten mit WRS-ähnlichem Phänotyp berichtet (6). Bei den Patienten zeigen sich bereits vor der Geburt Wachstumsstörungen, die zu einem vermindertem Geburtsgewicht und einer reduzierten Körpergröße führen. Typischerweise zeigen Patienten spärliche Kopfhaare, ausgeprägte Kopfhautvenen, ein dreieckiges Gesicht, tiefliegende Augäpfel, einen kleinen Mund mit hypoplastischem Oberkiefer, angeborene Zähne und ein spitzes Kinn (Tabelle). Häufig entwickeln sie perinatal Atemprobleme. Im weiteren Verlauf ist das WRS durch eine Wachstumsstörung, dünne und atrophische Haut, generalisierte Lipodystrophie mit lokalen Fettansammlungen, Gelenkkontrakturen, progrediente Ataxie und Tremor sowie eine globale Entwicklungsverzögerung charakterisiert (6). Zu den Zeichen einer vorzeitigen Alterung zählen dabei dünne und atrophische Haut, progrediente Ataxie und Tremor sowie Lipodystrophie mit hierdurch bedingtem kachektischen Aussehen. Die Ursache dieses autosomal rezessiven Syndroms sind Mutationen im Gen POLR3A, das für eine Untereinheit der RNA-Polymerase III kodiert (710). WRS-ursächliche Mutationen befinden sich oftmals in Introns, das heißt in nicht-proteinkodierenden Genbereichen, was zu einem fehlerhaften Spleißen der prä-mRNA und dadurch zu einem Funktionsverlust der RNA-Polymerase III führt. Die Lebenserwartung beim WRS ist zurzeit unklar und hängt wahrscheinlich stark von der Ausprägung der perinatalen Atemprobleme ab.

PYCR1-assoziierte Cutis laxa

Cutis-laxa-Syndrome stellen eine heterogene Gruppe seltener (Inzidenz < 1:1 000 000) Bindegewebserkrankungen dar; ihnen gemeinsam ist eine faltige, überschüssige und unelastische Haut, wodurch ein progeroides Erscheinungsbild hervorgerufen wird. Obwohl das phänotypische Spektrum der autosomal rezessiv vererbten PYCR1-assoziierten Cutis laxa sehr variabel ist, kommt es bei Patienten typischerweise bereits vor der Geburt zu einer Wachstumsstörung (11). Darüber hinaus zeigen viele Patienten während des ersten Lebensjahres eine Trinkschwäche, spärliche Kopfhaare, dünn erscheinende und durchscheinende Haut mit prominenten Venen, Hypoplasie des Unterkiefers sowie Lipodystrophie (Tabelle). Im weiteren Verlauf kann es zu globaler Entwicklungsverzögerung (zum Teil mit Hirnfehlbildungen) mit milder bis moderater Intelligenzminderung, Mikrozephalie und muskulärer Hypotonie kommen. Osteopenie oder Osteoporose, Fingerkontrakturen, Katarakte, Hornhauttrübung sowie Bewegungsstörungen sind weitere mögliche klinische Zeichen, die Betroffene meist innerhalb der ersten beiden Lebensjahre entwickeln können. Eine deutliche Progredienz der Symptomatik nach dem zweiten Lebensjahr ist selten, wobei auch bei diesem Syndrom die Lebenserwartung zurzeit unklar ist.

Infantile segmental progeroide Syndrome

Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom

Das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS, Inzidenz circa 1:4 000 000) wurde 1886 beziehungsweise 1897 durch Sir Jonathan Hutchinson und Hastings Gilford beschrieben. Betroffene Kinder sind bei Geburt unauffällig, wobei typischerweise im ersten Lebensjahr eine Gedeihstörung auftritt. Während des ersten bis dritten Lebensjahres wird die für HGPS charakteristische Gesichtsgestalt mit Unterentwicklung des Unterkiefers, schmalem Nasenrücken und spitzer Nase immer deutlicher. Darüber hinaus kommt es bei Betroffenen zu einer fortschreitenden Alopezie, Verlust von Augenbrauen und Wimpern, postnataler Wachstumsstörung, sklerodermieähnlichen Hautveränderungen, Lipodystrophie, progressiven Gelenkkontrakturen und Nageldystrophie (Tabelle). Im weiteren Verlauf können Schallleitungsschwerhörigkeit, Osteoporose und inkomplette Zahnung auftreten; auch zeigen einige Betroffene eine Insulinresistenz ohne offensichtlichen Diabetes mellitus oder ein Raynaud-Syndrom. Die motorische und geistige Entwicklung ist in der Regel unauffällig. Der Tod tritt typischerweise als Folge von Komplikationen einer Atherosklerose nach Myokardinfarkt oder Schlaganfall auf; die durchschnittliche Lebenserwartung beträgt circa 15 Jahre (12). Die genetische Ursache ist eine rekurrente, synonyme heterozygote Neumutation c.1824C>T (p.Gly608Gly), in Exon 11 des Gens Lamin A/C (LMNA), das für eine Komponente der Zellkernmembran kodiert (13, Details zur Pathogenese in der Grafik).

Pathogenese des Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndroms
Pathogenese des Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndroms
Grafik
Pathogenese des Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndroms

Mandibuläre Hypoplasie-, Taubheit-, progeroide- Merkmale- und Lipodystrophie-Syndrom

Das Mandibuläre Hypoplasie-, Taubheit-, progeroide-Merkmale- und Lipodystrophie-Syndrom („mandibular hypoplasia, deafness, progeroid features and lipodystrophy syndrome“, MDPL) ist ein seltenes (Inzidenz < 1:1 000 000) und erst vor kurzem charakterisiertes Syndrom (14). Ähnlich wie beim HGPS sind Betroffene bei der Geburt unauffällig. Die ersten klinischen Zeichen treten selten vor dem fünften Lebensjahr auf, danach zeigen sich oft untypisch dünne Arme und Beine mit breitem Rumpf und einer Unterentwicklung des Unterkiefers. Ab dem zehnten Lebensjahr beobachtet man eine progrediente Lipodystrophie, einen dentalen Engstand mit unregelmäßigen Zahnstellungen, Gelenkskontrakturen, einen allgemeinen Muskelschwund, eine Hörstörung und eine hohe Stimme (Tabelle). Im weiteren Verlauf entwickeln Patienten häufig einen Diabetes mellitus Typ 2, Teleangiektasien sowie eine Osteopenie oder Osteoporose. Der älteste beschriebene Patient war bei der letzten Untersuchung 62 Jahre alt (14). Die genetische Ursache des MDPL sind heterozygote Mutationen im Gen POLD1, das für die katalytische Untereinheit der DNA-Polymerase delta kodiert, wobei die Mehrheit der Patienten eine rekurrente Deletion einer einzelnen Aminosäure (p.Ser605del) trägt (14, 15). Interessanterweise wurden andere heterozygote POLD1-Keimbahn-Mutationen mit einem erhöhten Risiko für frühmanifesten Darmkrebs und Endometriumkarzinom („polymerase proofreading associated polyposis“, PPAP) assoziiert (16), was als ein unimodal progeroides Syndrom angesehen werden kann. Patienten mit MDPL scheinen jedoch kein (deutlich) erhöhtes Tumorrisiko zu haben, sodass für dieses Gen eine gute Genotyp-Phänotyp-Korrelation vorzuliegen scheint (14). Einige weitere kongenitale und infantile SPS werden im Kasten genannt.

Weitere segmental progeroide Syndrome
Weitere segmental progeroide Syndrome
Kasten
Weitere segmental progeroide Syndrome

Juvenile/adulte segmental progeroide Syndrome

Werner-Syndrom

Ein prototypisches Beispiel eines juvenilen SPS ist das Werner-Syndrom (WS), das 1904 von Otto Werner im Rahmen seiner medizinischen Dissertation an der Universität Kiel beschrieben wurde. Das WS wird in der Adoleszenz klinisch manifest, wobei das Ausbleiben des typischen Wachstumsschubes zu Beginn der Pubertät typisch ist. Weitere klinische Zeichen wie eine Ergrauung/Ausdünnung der Haare, sklerodermieähnliche Hautveränderungen, eine regionale Atrophie des subkutanen Fettgewebes und die Entwicklung einer hohen Stimme treten in der Regel nach dem 20. Lebensjahr auf. Im weiteren Verlauf entwickeln Patienten gehäuft bilaterale Katarakte, Diabetes mellitus Typ 2, Hautulzerationen (typisch im Bereich der Fußknöchel), Osteoporose mit besonderer Beteiligung der langen Röhrenknochen, Verkalkung der Achillessehne, Hypogonadismus, Atherosklerose der Koronargefäße mit erhöhtem Infarktrisiko sowie Tumore, die in der Allgemeinbevölkerung eher seltener auftreten (zum Beispiel Weichteilsarkome, Osteosarkome, Melanome und Schilddrüsenkarzinome) (Tabelle). Die häufigsten Todesursachen sind kardiovaskuläre und maligne Erkrankungen, die durchschnittliche Lebenserwartung beträgt 54 Jahre (17, 18). Die genetische Ursache des Werner-Syndroms sind autosomal-rezessiv vererbte Mutationen in der WRN-Helikase, das für eine RecQ-Typ-Helikase, das heißt ein DNA-Reparaturprotein, kodiert.

Myotone Dystrophie Typ 1

Die myotone Dystrophie Typ 1 (DM1) ist eine fortschreitende multisystemische Erkrankung, die primär durch eine Muskeldystrophie charakterisiert ist. Obwohl es auch eine sehr seltene kongenitale Form gibt, die durch muskuläre Hypotonie und schwere Trinkschwäche, globale Entwicklungsverzögerung oft mit respiratorischer Insuffizienz und frühem Tod gekennzeichnet ist, ist die klassische DM1 meist erst ab circa dem 20. Lebensjahr manifest. Ein frühes klinisches Zeichen ist eine initial meist distale Schwäche der Muskulatur. Die Patienten zeigen typischerweise eine Myotonie, darüber hinaus können sie frontal betonte Alopezie, Katarakte, Innenohrschwerhörigkeit, Dysarthrie und Dysphagie, Herzrhythmusstörungen, Hypogonadismus, Diabetes mellitus Typ 2 und Hypothyreose entwickeln (Tabelle). Die genetische Ursache sind autosomal-dominant vererbte Expansionen instabiler CTG-Repeats im DMPK-Gen, das für eine Kinase kodiert. Die durchschnittliche Lebenserwartung beträgt 48–55 Jahre (19).

Erste klinische Studien

Klinische Studien bei seltenen Erkrankungen sind wegen der kleinen Patientenzahlen schwierig durchzuführen. Ein zusätzliches Problem kann ein progredienter Krankheitsverlauf darstellen, der eine placebokontrollierte und randomisierte Doppelblindstudie aufgrund von ethischen Gründen schwierig machen kann. Das Verständnis der molekularen Grundlagen stellt die Grundvoraussetzung für eine personenbezogene Therapie solcher Erkrankungen dar. Untersuchungen beim Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom führten zur Identifizierung des Progerins als einer wahrscheinlichen Ursache. Diese Annahme wurde auch durch die Identifizierung von Personen mit milderem klinischem Verlauf unterstützt, die im Vergleich zum typischen HGPS weniger Progerin produzieren (20). Lamin A wird unter anderem durch Farnesylierung modifiziert (Grafik) (21). Daher ging man bei Farnesyltransferase-Inhibitoren (FTI), die eigentlich für die Krebstherapie entwickelt worden waren, prinzipiell von einem therapeutischen Potenzial aus, das dann nachfolgend tatsächlich in HGPS-Zellen und Mausmodellen bekräftigt wurde (21). Die erste klinische Studie mit dem FTI Lonafarnib an 25 HGPS-Patienten zeigte nach Gabe über einen Zeitraum von zwei Jahren tatsächlich eine Verringerung der Gefäßsteifigkeit, eine moderate Gewichtszunahme, eine Verbesserung der Knochenstruktur (22) sowie ein verlängertes Überleben von 1,6 Jahren (95-%-Konfidenzintervall: [0,8; 2,4]; p < 0,001) (23). Zu den Nebenwirkungen gehörten milder Durchfall, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, vorübergehend erhöhte Leberwerte sowie ein vorübergehend vermindertes Serumhämoglobin (22, 23). Auch die erst kürzlich publizierten Daten zu einer Lonafarnib-basierten klinischen Studie an 63 Patienten zeigte bei einer medianen Therapiedauer von 2,2 Jahren eine Verringerung der Mortalität (Hazard Ratio: 0,12 [0,01; 0,93]; p = 0,04) (24).

Diese Studien zeigen, dass ein Medikament, das ursprünglich für eine andere Indikation entwickelt wurde, möglicherweise auch zur Behandlung einer distinkten seltenen Erkrankung eingesetzt werden kann. Dies basierte auf der Entschlüsselung der genetischen und pathophysiologischen Grundlagen dieser Erkrankung und muss in Nachfolgestudien noch bestätigt beziehungsweise optimiert werden.

Bedeutung der Befunde für das Verständnis des Alterungsprozesses

Die Identifizierung der genetischen Ursachen von SPS sowie die funktionelle Charakterisierung der identifizierten Mutationen in zell-/tierbasierten Modellen hat zur Aufklärung von molekularen Kennzeichen der monogenen Voralterungs-Erkrankungen beigetragen. Hierbei zeigte sich insbesondere die Bedeutung der Telomerdysfunktion, genomischen Instabilität, mitochondrialen Dysfunktion, Erschöpfung des Stammzellenpools, zellulären Seneszenz, Deregulierung des Zellzyklus sowie epigenetischer Veränderungen und Entzündungsvorgänge (25). Interessanterweise sind diese Kennzeichen der SPS nahezu identisch mit bekannten molekularen Kennzeichen der „physiologischen Alterung“ (26). So kommt es zum Beispiel auch während des physiologischen Alterns zur Ansammlung von Progerin (27), zu HGPS-ähnlichen Defekten der nukleären Membran, zu Änderungen der Histon-Modifikationen, zu einer erhöhten genomischen Instabilität (28) und einer verringerter Expression bestimmter Marker-Proteine, wie PRKDC, Ku70 und Ku80 (29). Ein weiteres Beispiel stellt das erhöhte epigenetische Alter in Fibroblasten von Patienten mit Werner-Syndrom dar (30). Da die SPS somit nicht nur klinische Symptome, sondern auch molekulare und zellulare Eigenschaften des „normalen“ Alterns teilen, stellen sie ein zur Erforschung allgemeiner Alterungsprozesse geeignetes Modell dar. Hierbei muss jedoch betont werden, dass es sich bei den SPS nicht um einfache Phänokopien des physiologischen Alterns handelt, wie sich zum Beispiel bei der Osteoporose beim Werner-Syndrom zeigt, die vor allem die langen Röhrenknochen betrifft, während die Osteoporose in der Allgemeinbevölkerung bevorzugt die Wirbelsäule betrifft (17). Auch gibt es weitere für SPS typische Symptome, wie eine mandibuläre Hypoplasie oder Wachstumsstörungen, die nicht charakteristisch für das „normale“ Altern sind. Dennoch zeigt sich bereits heute, dass das verbesserte Verständnis der Mechanismen der SPS zur Entwicklung von sogenannten Senolytics beitragen kann, die zum Beispiel darauf zielen, durch die Hemmung der Seneszenz und/oder Apoptose den Ausbruch von altersassoziierten Erkrankungen zu verlangsamen und somit die gesunde Lebensphase zu verlängern (31, 32). Eine kürzlich veröffentlichte Pilotstudie zeigte Verbesserungen der Mobilität der Teilnehmer nach einer senolytischen Therapie, wobei die Ergebnisse aufgrund der geringen Teilnehmerzahl mit Vorsicht zu interpretieren sind und weitere randomisierte Studien notwendig sind (33).

Ausblick

Die SPS stellen eine klinisch und genetisch sehr heterogene Gruppe erblicher Erkrankungen dar, die in vielfacher Hinsicht der „physiologischen Alterung“ ähneln. Die unterschiedlichen Syndrome zeigen dabei häufig überlappende Symptome, und es benötigt oftmals einer erheblichen Erfahrung, um die unterschiedlichen Syndrome klinisch einzuordnen. Als genetische Erststufen-diagnostik sollte aufgrund der ausgeprägten Heterogenität, Variabilität und Komplexität der überlappenden Krankheitsbilder (2, 3, 14, 34) eine NGS-basierte Analyse, wie von uns näher dargestellt (35), an einem spezialisierten Zentrum durchgeführt werden. Eine frühe Diagnosestellung verhindert eine diagnostische Odyssee, führt zu einer differenzierten Einschätzung des Wiederholungsrisikos für Eltern und weitere Familienmitglieder und ermöglicht für eine zunehmende Zahl von Betroffenen, zurzeit vor allem beim Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom und beim Werner-Syndrom, die Erstellung eines personalisierten Vorsorgeprogramms. Zudem ist die genetische Diagnose die Basis für eine hoffentlich zunehmende Zahl von klinischen Prüfungen und Therapieansätzen. Langfristig könnte die Erforschung und Aufklärung der Grundlagen dieser seltenen Erkrankungen darüber hinaus helfen, auch das physiologische Altern und altersassoziierte Erkrankungen besser zu verstehen und möglicherweise gezielt positiv beeinflussen zu können.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 19. 11. 2018, revidierte Fassung angenommen: 13. 5. 2019

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Davor Lessel
Institut für Humangenetik
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistraße 52, 20246 Hamburg
d.lessel@uke.de

Zitierweise
Lessel D, Kubisch C: Hereditary syndromes with signs of premature aging.
Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 489–96. DOI: 10.3238/arztebl.2019.0489

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Martin GM: Genetic modulation of senescent phenotypes in homo sapiens. Cell 2005; 120: 523–32 CrossRef MEDLINE
2.
Lessel D, Wu D, Trujillo C, et al.: Dysfunction of the MDM2/p53 axis is linked to premature aging. J Clin Invest 2017; 127: 3598–608 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
Lessel D, Vaz B, Halder S, et al.: Mutations in SPRTN cause early onset hepatocellular carcinoma, genomic instability and progeroid features. Nat Genet 2014; 46: 1239–44 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Schrauwen I, Szelinger S, Siniard AL, et al.: A frame-shift mutation in CAV1 is associated with a severe neonatal progeroid and lipodystrophy syndrome. PLoS One 2015; 10: e0131797 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Puente XS, Quesada V, Osorio FG, et al.: Exome sequencing and functional analysis identifies BANF1 mutation as the cause of a hereditary progeroid syndrome. Am J Hum Genet 2011; 88: 650–6 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.
Paolacci S, Bertola D, Franco J, et al.: Wiedemann-Rautenstrauch syndrome: a phenotype analysis. Am J Med Genet A 2017; 173: 1763–72 CrossRef MEDLINE
7.
Jay AM, Conway RL, Thiffault I, et al.: Neonatal progeriod syndrome associated with biallelic truncating variants in POLR3A. Am J Med Genet A 2016; 170: 3343–6 CrossRef MEDLINE
8.
Paolacci S, Li Y, Agolini E, et al.: Specific combinations of biallelic POLR3A variants cause Wiedemann-Rautenstrauch syndrome. J Med Genet 2018; 55: 837–46 CrossRef MEDLINE
9.
Wambach JA, Wegner DJ, Patni N, et al.: Bi-allelic POLR3A loss-of-function variants cause autosomal-recessive Wiedemann-Rautenstrauch syndrome. Am J Hum Genet 2018; 103: 968–75 CrossRefMEDLINE PubMed Central
10.
Lessel D, Ozel AB, Campbell SE, et al.: Analyses of LMNA-negative juvenile progeroid cases confirms biallelic POLR3A mutations in Wiedemann-Rautenstrauch-like syndrome and expands the phenotypic spectrum of PYCR1 mutations. Hum Genet 2018; 137: 921–39 CrossRef MEDLINE
11.
Dimopoulou A, Fischer B, Gardeitchik T, et al.: Genotype-phenotype spectrum of PYCR1-related autosomal recessive cutis laxa. Mol Genet Metab 2013; 110: 352–61 CrossRef MEDLINE
12.
Gordon LB, Brown WT, Collins FS: Hutchinson-Gilford progeria syndrome. 2003 Dec 12 [updated 2019 Jan 17]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (eds.): GeneReviews [Internet]. Seattle, University of Washington 1993–2019.
13.
Eriksson M, Brown WT, Gordon LB, et al.: Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nature 2003; 423: 293–8 CrossRefMEDLINE
14.
Lessel D, Hisama FM, Szakszon K, et al.: POLD1 germline mutations in patients initially diagnosed with Werner Syndrome. Hum Mutat 2015; 36: 1070–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
15.
Weedon MN, Ellard S, Prindle MJ, et al.: An in-frame deletion at the polymerase active site of POLD1 causes a multisystem disorder with lipodystrophy. Nat Genet 2013; 45: 947–50 CrossRef MEDLINE PubMed Central
16.
Palles C, Cazier JB, Howarth KM, et al.: Germline mutations affecting the proofreading domains of POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas. Nat Genet 2013; 45: 136–44 CrossRef CrossRef MEDLINE
17.
Lessel D, Oshima J, Kubisch C: [Werner syndrome. A prototypical form of segmental progeria.]. Med Genet 2012; 24: 262–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
18.
Oshima J, Martin GM, Hisama FM: Werner syndrome. 2002 Dec 2 [updated 2016 Sep 29] In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (eds.): GeneReviews. Seattle, University of Washington 1993–2019.
19.
Bird TD: Myotonic dystrophy type 1. 1999 Sep 17 [updated 2018 Dec 6]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (eds.): GeneReviews. Seattle, University of Washington 1993–2019.
20.
Hisama FM, Lessel D, Leistritz D, et al.: Coronary artery disease in a Werner syndrome-like form of progeria characterized by low levels of progerin, a splice variant of lamin A. Am J Med Genet A 2011; 155A: 3002–6 CrossRef MEDLINE PubMed Central
21.
Gordon LB, Rothman FG, Lopez-Otin C, Misteli T: Progeria: a paradigm for translational medicine. Cell 2014; 156: 400–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
22.
Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, et al.: Clinical trial of a farnesyltransferase inhibitor in children with Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109: 16666–71 CrossRef MEDLINE PubMed Central
23.
Gordon LB, Massaro J, D‘Agostino RB Sr, et al.: Impact of farnesylation inhibitors on survival in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Circulation 2014; 130: 27–34 CrossRef MEDLINE PubMed Central
24.
Gordon LB, Shappell H, Massaro J, et al.: Association of lonafarnib treatment vs no treatment with mortality rate in patients with Hutchinson-Gilford progeria syndrome. JAMA 2018; 319: 1687–95 CrossRef MEDLINE PubMed Central
25.
Carrero D, Soria-Valles C, Lopez-Otin C: Hallmarks of progeroid syndromes: lessons from mice and reprogrammed cells. Dis Model Mech 2016; 9: 719–35 CrossRef MEDLINE PubMed Central
26.
Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G: The hallmarks of aging. Cell 2013; 153: 1194–217 CrossRef MEDLINE PubMed Central
27.
McClintock D, Ratner D, Lokuge M, et al.: The mutant form of lamin A that causes Hutchinson-Gilford progeria is a biomarker of cellular aging in human skin. PLoS One 2007; 2: e1269 CrossRef MEDLINE PubMed Central
28.
Scaffidi P, Misteli T: Lamin A-dependent nuclear defects in human aging. Science 2006; 312: 1059–63 CrossRef MEDLINE PubMed Central
29.
Liu GH, Barkho BZ, Ruiz S, et al.: Recapitulation of premature ageing with iPSCs from Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nature 2011; 472: 221–5 CrossRef MEDLINE PubMed Central
30.
Maierhofer A, Flunkert J, Oshima J, Martin GM, Haaf T, Horvath S: Accelerated epigenetic aging in Werner syndrome. Aging (Albany NY) 2017; 9: 1143–52 CrossRef MEDLINE PubMed Central
31.
Kirkland JL, Tchkonia T, Zhu Y, Niedernhofer LJ, Robbins PD: The clinical potential of senolytic drugs. J Am Geriatr Soc 2017; 65: 2297–301 CrossRef MEDLINE PubMed Central
32.
Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al.: The Achilles‘ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell 2015; 14: 644–58 CrossRef MEDLINE PubMed Central
33.
Justice JN, Nambiar AM, Tchkonia T, et al.: Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine 2019; 40: 554–63 CrossRef MEDLINE PubMed Central
34.
Lessel D, Saha B, Hisama F, et al.: Atypical Aicardi-Goutieres syndrome: is the WRN locus a modifier? Am J Med Genet A 2014; 164A: 2510–3 CrossRef MEDLINE PubMed Central
35.
Mahler EA, Johannsen J, Tsiakas K, et al.: Exome sequencing in children. Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 197–204 CrossRef MEDLINE PubMed Central
36.
Passarge E, Robinson PN, Graul-Neumann LM: Marfanoid-progeroid-lipodystrophy syndrome: a newly recognized fibrillinopathy. Eur J Hum Genet 2016; 24: 1244–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
37.
Kipling D, Davis T, Ostler EL, Faragher RG: What can progeroid syndromes tell us about human aging? Science 2004; 305: 1426–31 CrossRef MEDLINE
38.
Marbach F, Rustad CF, Riess A, et al.: The discovery of a LEMD2-associated nuclear envelopathy with early progeroid appearance suggests advanced applications for aI-driven facial phenotyping. Am J Hum Genet 2019; 104: 749–57 CrossRef MEDLINE
Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf:
Dr. med. Davor Lessel, Prof. Dr. med. Christian Kubisch
Martin Zeitz Centrum für Seltene Erkrankungen, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf:
Prof. Dr. med. Christian Kubisch
Pathogenese des Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndroms
Pathogenese des Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndroms
Grafik
Pathogenese des Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndroms
Weitere segmental progeroide Syndrome
Weitere segmental progeroide Syndrome
Kasten
Weitere segmental progeroide Syndrome
1.Martin GM: Genetic modulation of senescent phenotypes in homo sapiens. Cell 2005; 120: 523–32 CrossRef MEDLINE
2.Lessel D, Wu D, Trujillo C, et al.: Dysfunction of the MDM2/p53 axis is linked to premature aging. J Clin Invest 2017; 127: 3598–608 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.Lessel D, Vaz B, Halder S, et al.: Mutations in SPRTN cause early onset hepatocellular carcinoma, genomic instability and progeroid features. Nat Genet 2014; 46: 1239–44 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.Schrauwen I, Szelinger S, Siniard AL, et al.: A frame-shift mutation in CAV1 is associated with a severe neonatal progeroid and lipodystrophy syndrome. PLoS One 2015; 10: e0131797 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.Puente XS, Quesada V, Osorio FG, et al.: Exome sequencing and functional analysis identifies BANF1 mutation as the cause of a hereditary progeroid syndrome. Am J Hum Genet 2011; 88: 650–6 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.Paolacci S, Bertola D, Franco J, et al.: Wiedemann-Rautenstrauch syndrome: a phenotype analysis. Am J Med Genet A 2017; 173: 1763–72 CrossRef MEDLINE
7.Jay AM, Conway RL, Thiffault I, et al.: Neonatal progeriod syndrome associated with biallelic truncating variants in POLR3A. Am J Med Genet A 2016; 170: 3343–6 CrossRef MEDLINE
8.Paolacci S, Li Y, Agolini E, et al.: Specific combinations of biallelic POLR3A variants cause Wiedemann-Rautenstrauch syndrome. J Med Genet 2018; 55: 837–46 CrossRef MEDLINE
9.Wambach JA, Wegner DJ, Patni N, et al.: Bi-allelic POLR3A loss-of-function variants cause autosomal-recessive Wiedemann-Rautenstrauch syndrome. Am J Hum Genet 2018; 103: 968–75 CrossRefMEDLINE PubMed Central
10.Lessel D, Ozel AB, Campbell SE, et al.: Analyses of LMNA-negative juvenile progeroid cases confirms biallelic POLR3A mutations in Wiedemann-Rautenstrauch-like syndrome and expands the phenotypic spectrum of PYCR1 mutations. Hum Genet 2018; 137: 921–39 CrossRef MEDLINE
11.Dimopoulou A, Fischer B, Gardeitchik T, et al.: Genotype-phenotype spectrum of PYCR1-related autosomal recessive cutis laxa. Mol Genet Metab 2013; 110: 352–61 CrossRef MEDLINE
12.Gordon LB, Brown WT, Collins FS: Hutchinson-Gilford progeria syndrome. 2003 Dec 12 [updated 2019 Jan 17]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (eds.): GeneReviews [Internet]. Seattle, University of Washington 1993–2019.
13.Eriksson M, Brown WT, Gordon LB, et al.: Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nature 2003; 423: 293–8 CrossRefMEDLINE
14.Lessel D, Hisama FM, Szakszon K, et al.: POLD1 germline mutations in patients initially diagnosed with Werner Syndrome. Hum Mutat 2015; 36: 1070–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
15.Weedon MN, Ellard S, Prindle MJ, et al.: An in-frame deletion at the polymerase active site of POLD1 causes a multisystem disorder with lipodystrophy. Nat Genet 2013; 45: 947–50 CrossRef MEDLINE PubMed Central
16.Palles C, Cazier JB, Howarth KM, et al.: Germline mutations affecting the proofreading domains of POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas. Nat Genet 2013; 45: 136–44 CrossRef CrossRef MEDLINE
17.Lessel D, Oshima J, Kubisch C: [Werner syndrome. A prototypical form of segmental progeria.]. Med Genet 2012; 24: 262–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
18.Oshima J, Martin GM, Hisama FM: Werner syndrome. 2002 Dec 2 [updated 2016 Sep 29] In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (eds.): GeneReviews. Seattle, University of Washington 1993–2019.
19.Bird TD: Myotonic dystrophy type 1. 1999 Sep 17 [updated 2018 Dec 6]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (eds.): GeneReviews. Seattle, University of Washington 1993–2019.
20.Hisama FM, Lessel D, Leistritz D, et al.: Coronary artery disease in a Werner syndrome-like form of progeria characterized by low levels of progerin, a splice variant of lamin A. Am J Med Genet A 2011; 155A: 3002–6 CrossRef MEDLINE PubMed Central
21.Gordon LB, Rothman FG, Lopez-Otin C, Misteli T: Progeria: a paradigm for translational medicine. Cell 2014; 156: 400–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
22.Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, et al.: Clinical trial of a farnesyltransferase inhibitor in children with Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109: 16666–71 CrossRef MEDLINE PubMed Central
23.Gordon LB, Massaro J, D‘Agostino RB Sr, et al.: Impact of farnesylation inhibitors on survival in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Circulation 2014; 130: 27–34 CrossRef MEDLINE PubMed Central
24.Gordon LB, Shappell H, Massaro J, et al.: Association of lonafarnib treatment vs no treatment with mortality rate in patients with Hutchinson-Gilford progeria syndrome. JAMA 2018; 319: 1687–95 CrossRef MEDLINE PubMed Central
25.Carrero D, Soria-Valles C, Lopez-Otin C: Hallmarks of progeroid syndromes: lessons from mice and reprogrammed cells. Dis Model Mech 2016; 9: 719–35 CrossRef MEDLINE PubMed Central
26.Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G: The hallmarks of aging. Cell 2013; 153: 1194–217 CrossRef MEDLINE PubMed Central
27.McClintock D, Ratner D, Lokuge M, et al.: The mutant form of lamin A that causes Hutchinson-Gilford progeria is a biomarker of cellular aging in human skin. PLoS One 2007; 2: e1269 CrossRef MEDLINE PubMed Central
28.Scaffidi P, Misteli T: Lamin A-dependent nuclear defects in human aging. Science 2006; 312: 1059–63 CrossRef MEDLINE PubMed Central
29.Liu GH, Barkho BZ, Ruiz S, et al.: Recapitulation of premature ageing with iPSCs from Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nature 2011; 472: 221–5 CrossRef MEDLINE PubMed Central
30.Maierhofer A, Flunkert J, Oshima J, Martin GM, Haaf T, Horvath S: Accelerated epigenetic aging in Werner syndrome. Aging (Albany NY) 2017; 9: 1143–52 CrossRef MEDLINE PubMed Central
31.Kirkland JL, Tchkonia T, Zhu Y, Niedernhofer LJ, Robbins PD: The clinical potential of senolytic drugs. J Am Geriatr Soc 2017; 65: 2297–301 CrossRef MEDLINE PubMed Central
32.Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al.: The Achilles‘ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell 2015; 14: 644–58 CrossRef MEDLINE PubMed Central
33.Justice JN, Nambiar AM, Tchkonia T, et al.: Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine 2019; 40: 554–63 CrossRef MEDLINE PubMed Central
34.Lessel D, Saha B, Hisama F, et al.: Atypical Aicardi-Goutieres syndrome: is the WRN locus a modifier? Am J Med Genet A 2014; 164A: 2510–3 CrossRef MEDLINE PubMed Central
35.Mahler EA, Johannsen J, Tsiakas K, et al.: Exome sequencing in children. Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 197–204 CrossRef MEDLINE PubMed Central
36.Passarge E, Robinson PN, Graul-Neumann LM: Marfanoid-progeroid-lipodystrophy syndrome: a newly recognized fibrillinopathy. Eur J Hum Genet 2016; 24: 1244–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
37.Kipling D, Davis T, Ostler EL, Faragher RG: What can progeroid syndromes tell us about human aging? Science 2004; 305: 1426–31 CrossRef MEDLINE
38.Marbach F, Rustad CF, Riess A, et al.: The discovery of a LEMD2-associated nuclear envelopathy with early progeroid appearance suggests advanced applications for aI-driven facial phenotyping. Am J Hum Genet 2019; 104: 749–57 CrossRef MEDLINE

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema